Cada COMPRIMIDO contiene:

20 mg y 12.5 mg; 40 mg y 12.5 mg; y 40 mg y 25 mg de olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida, respectivamente.

Ingredientes activos:

Cada COMPRIMIDO de ALMETEC-CO^® para administración por vía oral contiene olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida.

Ingredientes inactivos:

Cada COMPRIMIDO contiene:

Excipiente, c.b.p. 1 comprimido.

ALMETEC-CO^® está indicado para el tratamiento de la hipertensión. Esta combinación de dosis fija no está indicada para el tratamiento inicial.

Farmacocinética:

Olmesartán medoxomilo: Olmesartán medoxomilo se bioactiva rápida y completamente mediante hidrólisis del éster a olmesartán durante la absorción en el tracto gastrointestinal. Olmesartán parece ser eliminado de forma bifásica con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 13 horas. Olmesartán muestra farmacocinética lineal después de dosis orales únicas hasta de 320 mg y dosis orales múltiples hasta de 80 mg. Los niveles en estado estable de olmesartán se alcanzan en un lapso de 3 a 5 días y no se reporta acumulación en plasma con la administración una vez al día.

Después de la administración, la biodisponibilidad absoluta de olmesartán es aproximadamente del 26%. La concentración plasmática máxima (Cmáx) de olmesartán después de la administración oral se alcanza después de 1 a 2 horas. El alimento no afecta la biodisponibilidad de olmesartán.

Después de la conversión rápida y completa de olmesartán medoxomilo a olmesartán durante la absorción, virtualmente ya no hay ningún metabolismo adicional de olmesartán. La depuración plasmática total de olmesartán es 1.3 l/h, con una depuración renal de 0.6 l/h. Aproximadamente 35 a 50% de la dosis absorbida se recupera en orina, mientras que el resto se elimina en heces a través de la bilis.

El volumen de distribución de olmesartán es aproximadamente 17 l. Olmesartán se fija de manera importante a proteínas plasmáticas (99%) y no penetra a los eritrocitos. La fijación a proteínas es constante a concentraciones plasmáticas de olmesartán muy por arriba del rango alcanzado con las dosis recomendadas.

En ratas, olmesartán atravesó la barrera hematoencefálica escasamente, si es que la atraviesa. Olmesartán atravesó la barrera placentaria en ratas y se distribuyó al feto. Olmesartán se distribuyó en la leche materna a niveles bajos en ratas.

Pacientes pediátricos: La farmacocinética de olmesartán no se ha investigado en pacientes < 18 años.

Geriatría: La farmacocinética de olmesartán se estudió en ancianos (³ 65 años). En general, las concentraciones plasmáticas máximas de olmesartán fueron similares en adultos jóvenes y ancianos. Se observó una modesta acumulación de olmesartán en ancianos con la administración repetida (el ABCss-t fue 33% más alta en pacientes ancianos, lo que corresponde a una disminución de aproximadamente 30% en la depuración renal).

Género: Se observaron diferencias menores en la farmacocinética de olmesartan en mujeres en comparación con hombres. El ABC y la Cmáx fueron 10-15% mayores en mujeres que en hombres.

Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal, las concentraciones séricas de olmesartán se elevaron en comparación con sujetos con función renal normal. En pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina < 20 ml/min), el ABC se triplicó aproximadamente después de la administración repetida. Aún no se ha estudiado la farmacocinética de olmesartán en pacientes sometidos a hemodiálisis.

Insuficiencia hepática: Se observaron aumentos en el ABC_0-¥ y la Cmáx en pacientes con insuficiencia hepática moderada en comparación con los valores en controles equivalentes, con un aumento de alrededor del 60%.

Hidroclorotiazida: Cuando los niveles plasmáticos de hidroclorotiazida se siguieron durante por lo menos 24 horas, la vida media varió entre 5.6 y 14.8 horas. No se metaboliza, pero se elimina rápidamente por el riñón. Por lo menos 61% de la dosis oral se elimina inalterada en las siguientes 24 horas. Ésta atraviesa la barrera placentaria, pero no la hematoencefálica y se excreta en la leche materna.

Farmacodinamia:

Olmesartán medoxomilo: Dosis de 2.5 a 40 mg de olmesartán medoxomilo inhiben los efectos presores de la infusión de angiotensina I. La duración del efecto inhibitorio se relacionó con la dosis, con dosis de olmesartán medoxomilo > 40 mg generando una inhibición > 90% a las 24 horas.

Las concentraciones plasmáticas de angiotensina I, angiotensina II, y la actividad de renina plasmática (PRA) aumentan después de la administración única y repetida de olmesartán medoxomilo a sujetos sanos y pacientes hipertensos. La administración repetida hasta de 80 mg de olmesartán medoxomilo tuvo una influencia mínima en los niveles de aldosterona y ningún efecto en el potasio sérico.

Hidroclorotiazida: Después de la administración oral de hidroclorotiazida, la diuresis inicia en las siguientes 2 horas, llega a un máximo aproximadamente a las 4 horas y dura alrededor de 6 a 12 horas.

ALMETEC-CO^® está contraindicado en pacientes hipersensibles a cualquier componente de este producto u otros medicamentos derivados de sulfonamidas; durante el embarazo; o pacientes con anuria.

Morbilidad y mortalidad fetal/neonatal: Los medicamentos que actúan directamente en el sistema renina-angiotensina, al igual que los diuréticos tiazídicos, pueden ocasionar morbilidad fetal y neonatal y muerte, cuando se administran a mujeres embarazadas. Cuando se detecte embarazo, debe suspenderse ALMETEC-CO^® tan pronto como sea posible. Ya que no hay experiencia clínica con su uso en mujeres embarazadas, está contraindicado durante el embarazo.

No se observaron efectos teratogénicos cuando ALMETEC-CO^® se administró a ratones preñados a dosis orales hasta de 1,625 mg/kg/día (122 veces la dosis máxima recomendada de olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida en humanos en una base de mg/m²) o a ratas preñadas a una dosis oral de 1,625 mg/kg/día (280 veces en una base de mg/m²).

Hipotensión en pacientes con deficiencia de volumen o sal: En pacientes cuyo sistema renina-angiotensina está activado, como en aquellos con deficiencia de volumen o sal (por ejemplo, pacientes en tratamiento con dosis elevadas de diuréticos), puede presentarse hipotensión sintomática después del inicio del tratamiento con ALMETEC-CO^®, al igual que con cualquier otro bloqueador de los receptores de angiotensina. El tratamiento se debe iniciar bajo supervisión médica estrecha. Si ocurre hipotensión, el paciente debe colocarse en posición supina y, de ser necesario, recibir una infusión intravenosa de solución salina normal. Cuando se hayan corregido los desequilibrios electrolíticos y de fluido, generalmente puede continuarse el tratamiento sin dificultad. Una respuesta hipotensiva transitoria no es una contraindicación para continuar el tratamiento con ALMETEC-CO^®.

Insuficiencia hepática: Los diuréticos tiazídicos deben utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que pequeñas alteraciones en el balance de líquidos y electrólitos pueden precipitar coma hepático.

Reacciones de hipersensibilidad: Pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida en pacientes con o sin antecedentes de alergia o asma bronquial, pero son más probables en pacientes asmáticos.

Lupus eritematoso sistémico: Los diuréticos tiazídicos promueven la exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico.

Olmesartán medoxomilo-hidroclorotiazida: En un estudio clínico doble ciego de diferentes dosis de olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida, la incidencia de hipocaliemia (potasio sérico < 3.4 mEq/l) en pacientes hipertensos fue del 2.1%; la incidencia de hipercaliemia (potasio sérico > 5.7 mEq/l) fue del 0.4%. Ningún paciente suspendió el tratamiento debido a aumentos o disminuciones en el potasio sérico.

Hidroclorotiazida: Todos los pacientes que reciben tratamiento con diuréticos tiazídicos deben ser observados en busca de signos clínicos de desequilibrio de líquidos o electrólitos: hiponatremia, alcalosis con hipocloremia e hipocaliemia. Deben realizarse determinaciones de electrólitos séricos a intervalos adecuados para detectar cualquier posible desequilibrio. Estas determinaciones séricas (y también determinaciones en orina) pueden ser necesarias cuando el paciente vomita o recibe líquidos parenterales. Signos o síntomas de advertencia de desequilibrio de líquidos y electrólitos, independientemente de la causa, incluyen resequedad de boca, sed, debilidad, letargo, somnolencia, inquietud, confusión, convulsiones, dolor muscular o calambres, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y alteraciones gastrointestinales como náusea y vómito.

Puede desarrollarse hipocaliemia, especialmente con diuresis abundante, cuando haya cirrosis severa o después del tratamiento prolongado.

La interferencia, cuando haya un consumo de electrólitos adecuado, también contribuirá a que exista hipocaliemia. La hipocaliemia puede ocasionar arritmia cardiaca y también puede sensibilizar o exagerar la respuesta del corazón a los efectos tóxicos de los digitálicos (por ejemplo, irritabilidad ventricular aumentada).

Aunque cualquier déficit de cloro es generalmente leve y usualmente no requiere tratamiento específico, excepto bajo circunstancias extraordinarias (como en enfermedad hepática o renal), puede requerirse el reemplazo de cloro en el tratamiento de la alcalosis metabólica.

Puede ocurrir hiponatremia por dilución en pacientes edematosos en climas calientes; el tratamiento adecuado es restricción de agua, más que la administración de sal, excepto en raras ocasiones en las que la hiponatremia amenace la vida. En una verdadera depleción de sal, debe realizarse la restitución adecuada.

En ciertos pacientes con tratamiento tiazídico puede presentarse hiperuricemia o crisis gotosa.

En pacientes diabéticos, pueden requerirse ajustes de dosis de insulina o de agentes hipoglucemiantes orales. Con diuréticos tiazídicos puede ocurrir hiperglucemia. Por lo tanto, la diabetes mellitus latente puede manifestarse durante el tratamiento con tiazidas.

Los efectos antihipertensivos del medicamento pueden favorecerse en el paciente post-simpatectomía.

Si es evidente insuficiencia renal progresiva, se debe considerar la suspensión del tratamiento con diurético tiazídico.

Los diuréticos tiazídicos han demostrado aumentar la excreción urinaria de magnesio; esto puede resultar en hipomagnesemia.

Las tiazidas pueden disminuir la excreción urinaria de calcio y pueden ocasionar una elevación intermitente y leve del calcio sérico en ausencia de trastornos conocidos del metabolismo del calcio. La hipercalcemia notoria puede ser evidencia de hiperparatiroidismo. Las tiazidas deben suspenderse antes de realizar pruebas de función paratiroidea.

El tratamiento con diuréticos tiazídicos puede asociase con aumentos en los niveles de colesterol y triglicéridos.

Las tiazidas atraviesan la barrera placentaria y aparecen en sangre umbilical. Existe el riesgo de ictericia fetal o neonatal, trombocitopenia y otras reacciones adversas que han ocurrido en adultos.

Insuficiencia renal: Como una consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, pueden anticiparse cambios en la función renal en individuos susceptibles tratados con olmesartán medoxomilo. En pacientes cuya función renal puede depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva), el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y con antagonistas del receptor de angiotensina se ha asociado con oliguria y/o azoemia progresiva y (raramente) con insuficiencia renal aguda o muerte. Se pueden esperar resultados similares en pacientes tratados con olmesartán medoxomilo.

En estudios con inhibidores de la ECA en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal, se reportaron aumentos en la creatinina sérica o del nitrógeno ureico en sangre (BUN). No hay experiencia con el uso a largo plazo de olmesartán medoxomilo en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal, pero pueden esperarse resultados similares.

Los diuréticos tiazídicos deben utilizarse con precaución en enfermedad renal severa. En pacientes con enfermedad renal, las tiazidas pueden precipitar azoemia. Pueden desarrollarse efectos por la acumulación del medicamento en pacientes con insuficiencia renal.

Hipotensión sintomática: Se debe advertir a un paciente que recibe ALMETEC-CO^® que puede presentar aturdimiento, especialmente durante los primeros días del tratamiento y que debe reportarlo a su médico. Se le debe informar al paciente que en caso de síncope, ALMETEC-CO^® debe suspenderse hasta que consulte a su médico.

Se debe advertir a todos los pacientes que el consumo inadecuado de líquidos, sudación excesiva, diarrea o vómito pueden provocar una disminución excesiva de la presión arterial, con las mismas consecuencias de aturdimiento y posible síncope.

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad ni la eficacia en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico: Los estudios clínicos de ALMETEC-CO^® no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años y mayores para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Otra experiencia clínica reportada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y jóvenes. En general, la selección de la dosis para un paciente anciano debe ser cuidadosa, usualmente iniciando en el extremo inferior del rango de dosis, reflejando la mayor frecuencia de insuficiencia hepática, renal o cardiaca y de enfermedades concomitantes u otro tratamiento médico.

Olmesartán e hidroclorotiazida se excretan sustancialmente por el riñón, y el riesgo de reacciones tóxicas a este medicamento puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal.

Embarazo: En virtud de que no se cuenta con experiencia clínica con su uso en mujeres embarazadas, está contraindicado durante el embarazo. Las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas deben ser informadas sobre las consecuencias de la exposición a medicamentos que actúan en el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, y también se les debe informar que estas consecuencias no parecen haber resultado de la exposición intrauterina al medicamento limitada al primer trimestre. Se les debe pedir a estas pacientes que reporten su embarazo a su médico lo antes posible.

Lactancia: No se sabe si olmesartán se excreta en la leche materna, pero olmesartán se secreta a una baja concentración en la leche de ratas amamantando. Hidroclorotiazida se excreta en la leche materna. Debido al potencial de efectos adversos en el lactante, se debe tomar una decisión sobre suspender la lactancia o suspender el medicamento tomando en consideración la importancia del medicamento para la madre.

Olmesartán medoxomilo-hidroclorotiazida: Se ha evaluado la seguridad en 1,243 pacientes hipertensos; el tratamiento fue bien tolerado, con una incidencia de eventos adversos similar a la de placebo. Los eventos fueron generalmente leves, transitorios y no tuvieron una relación con la dosis, como frecuencia. El análisis de los grupos de género, edad y raza no demostró diferencias entre pacientes tratados con olmesartán medoxomilo-hidroclorotiazida y placebo. La tasa de suspensiones del tratamiento por eventos adversos en pacientes hipertensos con la combinación en todos los estudios fue del 2.0% (25/1,243) en comparación con el 2.0% (7/342) de los pacientes tratados con placebo.

En un estudio clínico controlado con placebo, se presentaron los siguientes eventos adversos reportados con olmesartán medoxomilo-hidroclorotiazida en más del 2% de los pacientes y más a menudo en la combinación de olmesartán medoxomilo-hidroclorotiazida que en placebo, independientemente de la relación con el medicamento:

Mareo                  9            2            1            8

Infección de

vías respirato-

rias superiores       7            0            6            7

Hiperuricemia       4            2            0            2

Náusea                3            0            2            1

También se reportaron cefalea e infección de vías urinarias con una frecuencia mayor al 2%, pero fueron tan, o más, comunes en el grupo de placebo.

Otros eventos adversos que se han reportado con una incidencia mayor a 1.0%, atribuidos o no al tratamiento fueron:

Sistema nervioso/psiquiátrico: Vértigo.

Digestivo: Dolor abdominal, dispepsia, gastroenteritis, diarrea.

Hígado y sistema biliar: Niveles elevados de ASAT, ALAT y GGT.

Musculosquelético: Artritis, artralgia, mialgia.

Sistema respiratorio: Tos.

Sistema urinario: Hematuria.

Metabólico y nutricional: Hiperlipemia, CPK elevada, hiperglucemia.

Piel: Exantema.

No específico: Dolor precordial, fatiga, lumbalgia, edema periférico.

Se reportó edema facial en 2 de 1,243 pacientes que recibieron el producto farmacológico.

Olmesartán medoxomilo: Los eventos adversos reportados con una incidencia mayor a 0.5%, atribuidos o no al tratamiento, en más de 3,100 pacientes hipertensos tratados con monoterapia con olmesartán medoxomilo son taquicardia e hipercolesterolemia.

Se han reportado pocos casos después de la comercialización de angioedema y rabdomiólisis en pacientes que recibieron olmesartán medoxomilo.

Hidroclorotiazida: A continuación se mencionan otros eventos adversos que se han reportado con hidroclorotiazida, independientemente de la causalidad:

Sistema nervioso/psiquiátrico: Inquietud.

Sentidos: Visión borrosa (transitoria), xantopsia.

Digestivo: Pancreatitis, ictericia (ictericia colestásica intrahepática), sialadenitis, calambres, irritación gástrica.

Musculosquelético: Espasmo muscular.

Hematológico: Anemia aplásica, agranulocitosis, leucopenia, anemia hemolítica, trombocitopenia.

Sistema urinario: Insuficiencia renal, disfunción renal, nefritis intersticial.

Hipersensibilidad: Púrpura, fotosensibilidad, urticaria, angitis necrosante (vasculitis y vasculitis cutánea), fiebre, dificultad respiratoria, incluyendo neumonitis y edema pulmonar, reacciones anafilácticas. Se pueden presentar reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida en pacientes con o sin antecedentes de alergia o asma bronquial, pero son más probables en pacientes asmáticos. Los diuréticos tiazídicos promueven la exacerbación o activación de lupus eritematoso sistémico.

Metabólico y nutricional: Hiperglucemia, glucosuria, hiperuricemia.

Piel: Eritema multiforme (incluyendo síndrome de Stevens-Johnson), dermatitis exfoliante (incluyendo necrólisis epidérmica tóxica).

No especificados: Debilidad.

Olmesartán medoxomilo: No se reportaron interacciones medicamentosas significativas en estudios en los que olmesartán medoxomilo se coadministró con hidroclorotiazida, digoxina o warfarina en voluntarios sanos. La biodisponibilidad de olmesartán no se alteró significativamente con la coadministración de antiácidos (hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio). Olmesartán medoxomilo no se metaboliza mediante el sistema del citocromo P-450 y no tiene efectos en las enzimas P-450; por lo tanto, no se esperan interacciones con medicamentos que inhiban, induzcan o sean metabolizados por esas enzimas.

Hidroclorotiazida: Cuando se administran concurrentemente, los siguientes medicamentos pueden interactuar con los diuréticos tiazídicos:

Alcohol, barbitúricos o narcóticos: Puede presentarse potenciación de una hipotensión ortostática.

Medicamentos antidiabéticos (agentes orales e insulina): Puede requerirse un ajuste de la dosis del medicamento antidiabético.

Otros medicamentos antihipertensivos: Efecto aditivo o potenciación.

Resinas (colestiramina y colestipol): La absorción de hidroclorotiazida se altera en presencia de resinas de intercambio aniónico. Dosis únicas de colestiramina o colestipol se fijan a hidroclorotiazida y disminuyen su absorción en el tracto gastrointestinal hasta 85 y 43%, respectivarnente.

Corticosteroides, ACTH: Depleción de electrólitos intensificada, particularmente hipocaliemia.

Aminas presoras (por ejemplo, norepinefrina): Posible respuesta disminuida a aminas presoras pero no suficiente para excluir su uso.

Relajantes del músculo esquelético, no despolarizantes (por ejemplo, tubocurarina): Posible elevación de la respuesta al relajante muscular.

Litio: Generalmente no debe administrarse junto con diuréticos ya que los agentes diuréticos disminuyen la depuración renal del litio y promueven un alto riesgo de toxicidad por litio.

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos: En algunos pacientes, la administración de un agente antiinflamatorio no esteroideo puede disminuir los efectos diuréticos, natriuréticos y antihipertensivos de los diuréticos de asa, ahorradores de potasio y tiazídicos. Por lo tanto, cuando se utilizan concomitantemente con ALMETEC-CO^® , los pacientes deben ser monitoreados estrechamente para determinar si se obtiene el efecto deseado del diurético.

Hallazgos en las pruebas de laboratorio: En estudios clínicos controlados, rara vez se asociaron cambios clínicamente importantes en parámetros de laboratorio con la administración de la combinación.

Hemoglobina y hematócrito: Se observó una disminución mayor al 20% en el hematócrito en 0.4% (sólo un paciente) de los pacientes tratados con olmesartán medoxomilo-hidroclorotiazida, en comparación con ninguno de los pacientes tratados con placebo. Ningún paciente suspendió el estudio por anemia.

Creatinina sérica y nitrógeno ureico en sangre: Se observaron incrementos en el nitrógeno ureico en sangre (BUN) y creatinina sérica > 50% en el 1.3% de los pacientes. Ningún paciente suspendió el tratamiento por cambios en la urea y en la creatinina.

Olmesartán medoxomilo-hidroclorotiazida: No se han realizado estudios de carcinogenicidad con olmesartán medoxomilo combinado con hidroclorotiazida.

Olmesartán medoxomilo-hidroclorotiazida, en un relación de 20:12.5 fue negativo en la prueba de mutación reversa en microsomas de mamíferos/Salmonella-Escherichia coli hasta la concentración máxima recomendada en placa para los ensayos estándares. Olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida se evaluaron individualmente y en combinación de 40:12.5, 20:12.5 y 10:12.5 en cuanto a actividad clastogénica en la prueba de aberración cromosómica in vitro en pulmón de hámster chino (PHC). Se observó una respuesta positiva para cada componente y la combinación. Sin embargo, no se detectó sinergismo en la actividad clastogénica entre olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida con ninguna combinación. Olmesartán medoxomilo-hidroclorotiazida, en una relación de 20:12.5 administrado oralmente, resultó negativo en el ensayo in vivo de micronúcleos eritrocitarios de médula ósea de ratón a las dosis administradas hasta de 3,144 mg/kg.

No se han realizado estudios de alteración de la fertilidad con olmesartán medoxomilo-hidroclorotiazida.

Olmesartán medoxomilo: Olmesartán medoxomilo no fue carcinogénico cuando se administró a ratas hasta durante 2 años. La dosis más alta evaluada (2,000 mg/kg/día) fue, en una base de mg/m², aproximadamente 480 veces la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH) de 40 mg/día. Dos estudios de carcinogenicidad realizados en ratones, uno de 6 meses con cebadura del ratón “knockout” p53 y otro de administración dietética de 6 meses en el ratón transgénico Hras2, a dosis hasta de 1,000 mg/kg/día, aproximadamente 120 veces la DMRH, no revelaron evidencia de un efecto carcinogénico. Tanto olmesartán medoxomilo como olmesartán resultaron negativos en el ensayo in vivo de transformación de células embrionarias de hámster Sirio y no mostraron evidencia de toxicidad genética en la prueba Ames (mutagenicidad bacteriana). Sin embargo, se demostró que ambos inducen aberraciones cromosómicas en células cultivadas in vitro (pulmón de hámster Chino) y ambos resultaron positivos para mutaciones de timidincinasa en el ensayo in vitro en linfoma de ratón. Olmesartán medoxomilo resultó negativo en mutaciones in vivo en intestino y riñón MutaMouse y para clastogenicidad en médula ósea de ratón (prueba de micronúcleos) a dosis orales hasta de 2,000 mg/kg (no se evaluó olmesartán).

La fertilidad de ratas no se alteró con la administración de olmesartán medoxomilo a niveles de dosis tan elevadas como 1,000 mg/kg/día (240 veces la DMRH) en un estudio en el que la administración inició 2 (hembras) o 9 (machos) semanas antes del apareamiento.

Hidroclorotiazida: No hubo evidencia de un potencial carcinogénico de la hidroclorotiazida en ratones hembra (a dosis hasta de aproximadamente 600 mg/kg/día) o en ratas macho o hembras (a dosis hasta de alrededor de 100 mg/kg/día).

Sin embargo, el NTP encontró evidencia equívoca de hepatocarcinogenicidad en ratones macho. Hidroclorotiazida no fue genotóxica in vitro en el ensayo Ames de mutagenicidad de cepas TA 98, TA 100, TA 1,536, TA 1,537 y TA 1,538 de Salmonella typhimurium o en la prueba de aberraciones cromosómicas en ovario de hámster Chino (OHC). Tampoco fue genotóxico in vivo en ensayos que utilizaron cromosomas de células germinales de ratón, cromosomas de médula ósea de hámster Chino, o el gen de rasgo letal recesivo ligado al sexo de Drosophila. Se obtuvieron resultados positivos en el ensayo in vitro de Intercambio de Cromátidas Hermanas en OHC (clastogenicidad), el ensayo de Célula de Linfoma de Ratón (mutagenicidad), y el ensayo de no disyunción en Aspergillus nidulans.

Hidroclorotiazida no tuvo efectos adversos en la fertilidad de ratones ni ratas de ningún sexo en estudios en los que se expusieron esas especies, ya sea mediante dosis en la dieta hasta de 100 y 4 mg/kg respectivamente, antes del apareamiento y durante la gestación.

En pacientes cuya presión arterial no está controlada de manera adecuada con olmesartán medoxomilo o hidroclorotiazida solos, se puede cambiar a ALMETEC-CO^® de acuerdo a un ajuste individual de la dosis. El efecto antihipertensivo de ALMETEC-CO^® aumenta en el siguiente orden de las concentraciones de las sustancias activas, olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida, respectivamente: 20 y 12.5 mg; 40 y 12.5 mg; 40 y 25 mg. Dependiendo de la respuesta de la presión arterial, la dosis puede ajustarse en periodos de 2 a 4 semanas.

ALMETEC-CO^® debe administrarse una vez al día, con o sin alimentos y puede combinarse con otros medicamentos antihipertensivos, conforme sea necesario. No se recomienda más de un comprimido al día.

Sustitución: ALMETEC-CO^® puede sustituirse por sus sustancias activas por separado. La dosis diaria máxima recomendada de olmesartán medoxomilo es 40 mg y de hidroclorotiazida es de 50 mg.

Pacientes con insuficiencia renal: Se puede administrar la dosis recomendada siempre y cuando la depuración de creatinina sea mayor a 30 ml/min. En pacientes con insuficiencia renal más severa, se prefieren los diuréticos de asa a las tiazidas, por lo que no se recomienda ALMETEC-CO^®.

Pacientes con insuficiencia hepática: No se requiere un ajuste de dosis.

Olmesartán medoxomilo: Se tienen datos limitados en relación con la sobredosis en humanos. Las manifestaciones más probables de sobredosis serían hipotensión y taquicardia; podría observarse bradicardia si se presenta estimulación parasimpática (vagal). Si ocurre hipotensión sintomática, debe iniciarse tratamiento de apoyo. Se desconoce la dializabilidad de olmesartán.

Hidroclorotiazida: Los signos y síntomas más comunes de sobredosis observados en humanos son aquellos ocasionados por la depleción de electrólitos (hipocaliemia, hipocloremia, hiponatremia) y la deshidratación resultante de diuresis excesiva. Si también se han administrado digitálicos, la hipocaliemia puede aumentar el riesgo de arritmias cardiacas. Se desconoce la dializabilidad de la hidroclorotiazida.

Caja con 7, 14 y 28 comprimidos:

ALMETEC-CO^® (20/12.5): (Olmesartán medoxomilo 20 mg e hidroclorotiazida 12.5 mg).

ALMETEC-CO^® (40/12.5): (Olmesartán medoxomilo 40 mg e hidroclorotiazida 12.5 mg).

ALMETEC-CO^® (40/25.0): (Olmesartán medoxomilo 40 mg e hidroclorotiazida 25.0 mg).

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. D.R.^ã Prohibida su reproducción parcial o total.

Si requiere mayor información, solicítela a la Dirección Médica al 5728-4422.

Reg. Núm. 131M2007, SSA IV

EEAR-07350121830001/R2007

Acciones:

Olmesartán medoxomilo: Olmesartán medoxomilo es un pro-fármaco el cual es hidrolizado de su éster precursor a olmesartán, el compuesto biológico activo, durante la absorción en el tracto gastrointestinal. Es un bloqueador selectivo del receptor de angiotensina II subtipo AT₁.

La angiotensina II se forma a partir de la angiotensina I en una reacción catalizada mediante la enzima convertidora de la angiotensina (ECA, cininasa II). La angiotensina II es el principal agente presor del sistema renina-angiotensina, con efectos que incluyen vasoconstricción, estimulación de síntesis y liberación de aldosterona, estimulación cardiaca y reabsorción renal de sodio. Olmesartán bloquea los efectos vasoconstrictores de la angiotensina II a través del bloqueo selectivo de la fijación de angiotensina II al receptor AT₁ en el músculo liso vascular. Por lo tanto, su acción es independiente de las vías de síntesis de la angiotensina II.

El receptor AT₂ también se encuentra en muchos tejidos, pero no se sabe si este receptor se asocia con la homeostasis cardiovascular. Olmesartán tiene una afinidad 12,500 veces mayor por el receptor AT₁ que por el receptor AT₂.

El bloqueo del receptor de la angiotensina II inhibe la retroalimentación negativa reguladora de la angiotensina II sobre la secreción de la renina, pero la mayor actividad de renina plasmática y de los niveles circulantes de angiotensina II resultantes no superan el efecto de olmesartán sobre la presión arterial.

Ya que olmesartán medoxomilo no inhibe la ECA (cininasa II), éste no afecta la respuesta a bradicinina.

Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida es un diurético tipo tiazida que afecta los mecanismos tubulares renales de reabsorción de electrólitos, aumentando directamente la excreción de sodio y cloro en cantidades aproximadamente equivalentes. Indirectamente, la acción diurética de la hidroclorotiazida disminuye el volumen plasmático, con aumentos consecuentes en la actividad de la renina plasmática, aumentos en la secreción de aldosterona, aumentos en la pérdida urinaria de potasio y disminuciones en el potasio sérico. El enlace renina-aldosterona está mediado por la angiotensina II, de forma que la coadministración de un antagonista del receptor de angiotensina II tiende a revertir la pérdida de potasio asociada con estos diuréticos. El mecanismo del efecto antihipertensivo de las tiazidas no se conoce completamente.

Eficacia clínica:

Olmesartán medoxomilo-hidroclorotiazida: En estudios clínicos, 1,230 pacientes fueron tratados con olmesartán medoxomilo (2.5 a 40 mg) e hidroclorotiazida (12.5 a 25 mg). Estos estudios incluyeron un estudio factorial controlado con placebo (n = 502) en hipertensos leve a moderados con combinaciones de olmesartán medoxomilo (10 20 y 40 mg o placebo) e hidroclorotiazida (12.5, 25 mg o placebo). El efecto valle antihipertensivo de la combinación en la presión arterial se relacionó con la dosis de cada componente (véase la tabla).

Cambios ajustados para placebo en presión arterial sistólica/diastólica en posición sentado (mmHg)

0 mg                      –          7/5        12/5      13/7

12.5 mg                5/1       17/8       17/8      16/10

25 mg                  14/5      19/11      22/11     24/14

Veinticuatro horas después de la administración de dosis diarias únicas de combinaciones de dosis fijas de olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida de 20 mg con 12.5 mg; 40 mg con 12.5 mg, o 40 mg con 25 mg, respectivamente, ocasionaron disminuciones en la presión arterial promedio (ajustada a placebo) de: PA diastólica de 17 a 8 mmHg y PA sistólica de 24 a 14 mmHg.

El efecto hipertensivo apareció en 1 semana y tuvo un máximo después de 4 semanas. El efecto antihipertensivo fue independiente del género, pero hubo muy pocos sujetos para identificar diferencias en la respuesta con base en la raza o edad mayor o menor de 65 años. No se observaron cambios significativos en la frecuencia cardiaca con el tratamiento combinado en un estudio controlado con placebo.

Olmesartán medoxomilo: Los efectos antihipertensivos de olmesartán medoxomilo se han demostrado en siete estudios controlados con placebo a dosis en un rango de 2.5 a 80 mg durante 6 a 12 semanas, cada una mostrando disminuciones estadísticamente significativas en la presión arterial. Se estudiaron en total 2,693 pacientes (2,145 olmesartán medoxomilo; 548 placebo) con hipertensión esencial. Olmesartán medoxomilo una vez al día disminuyó la presión arterial diastólica y sistólica. La respuesta estuvo relacionada con la dosis. Una dosis de olmesartán medoxomilo de 20 mg al día produce una disminución de la presión arterial en el efecto valle en posición sentado sobre placebo de aproximadamente 10/6 mmHg y una dosis de 40 mg diarios produce una disminución de la presión arterial en el efecto valle en posición sentado sobre placebo de alrededor de 12/7 mmHg. Dosis mayores de 40 mg de olmesartán medoxomilo tuvieron poco efecto adicional. El inicio del efecto antihipertensivo se presentó en el lapso de una semana y se manifestó totalmente después de 2 semanas.

El efecto reductor de la presión arterial se mantuvo durante el periodo de 24 horas con olmesartán medoxomilo una vez al día, con cocientes valle-pico para la respuesta sistólica y diastólica entre 60 y 80%.

El efecto reductor de la presión arterial de olmesartán medoxomilo, con y sin hidroclorotiazida, se mantuvo en pacientes tratados hasta por 1 año. No hubo evidencia de taquifilaxia durante el tratamiento a largo plazo con olmesartán medoxomilo o efecto de rebote después del retiro abrupto de olmesartán medoxomilo después de 1 año de tratamiento.

El efecto antihipertensivo de olmesartán medoxomilo fue similar en hombres y mujeres y en pacientes mayores y menores de 65 años. El efecto fue menor en pacientes negros (generalmente una población con renina baja), como se ha observado con otros inhibidores de la ECA, bloqueadores del receptor de la angiotensina y bloqueadores beta. Olmesartán medoxomilo tuvo un efector reductor de la presión arterial adicional cuando se le agregó hidroclorotiazida.