Parches (sistema de liberación transdérmica matricial).

Cada parche contiene:

                                                    (50/140) µg /día             (50/250) µg /día

Estradiol hemihidratado equivalente a 0.620 mg                       0.512 mg
de estradiol

Acetato de noretisterona                     2.70 mg                         4.80 mg

Excipiente, c.b.p.                               1 parche                         1 parche

Estalis^®                            50/140                         0.620                    2.70                   9             Redondo

Estalis^®                            50/250                         0.512                    4.80                  16            Redondo

*  1 mg de hemihidrato de estradiol Farm.Eur. es equivalente a 0.968 mg de estradiol.

** NETA = noretisterona acetato.

El régimen de Estalis^® está indicado para lo siguiente:

•  Tratamiento de los síntomas de deficiencia de estrógenos en mujeres menopáusicas con el útero intacto.

•  Prevención de la osteoporosis en mujeres post-menopáusicas con el útero intacto.

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción:

Estradiol: Después de la aplicación de un sistema de liberación transdérmica matricial Estalis^®, los niveles de estradiol sérico y las relaciones estrona-estradiol caen en el mismo rango que el encontrado en mujeres premenopáusicas en la fase temprana (estradiol > 40 pg/ml) a media folicular. Estos niveles se mantienen durante un periodo completo de aplicación de 84 a 96 horas. La aplicación repetida de los sistemas Estalis^® (50/250 microgramos/día, 50/140 microgramos/día) resultó en concentraciones séricas promedio de estradiol de 51 y 46 pg/ml. Al final de los periodos de aplicación, las concentraciones medias de estradiol sérico fueron de 46 y 30 pg/ml, respectivamente.

Acetato de noretisterona: La aplicación repetida de los sistemas Estalis^® (50/250 microgramos/día, 50/140 microgramos/día) resultó en concentraciones séricas promedio en el estado estable de noretisterona de 832 y 492 pg/ml, respectivamente. Al final de los periodos de aplicación, las concentraciones séricas medias de noretisterona fueron 681 y 393 pg/ml, respectivamente. Las concentraciones de noretisterona sérica se incrementaron linealmente con el aumento de las dosis de NETA.

Distribución: Las fluctuaciones mínimas en las concentraciones séricas de estradiol y noretisterona demuestran liberaciones consistentes durante el intervalo de aplicación. No hay acumulación de estradiol o noretisterona en la circulación después de la aplicación múltiple.

Metabolismo y excreción:

Estradiol: El estradiol liberado transdérmicamente es metabolizado sólo en pequeña medida por la piel y elimina el efecto de primer paso observado con los productos estrogénicos administrados oralmente. Los niveles terapéuticos de estradiol sérico con niveles circulantes bajos de estrona y conjugados de estrona son alcanzados con dosis transdérmicas más pequeñas (diaria y total) en comparación con la terapia oral y más cerca de las concentraciones premenopáusicas aproximadas.

El estradiol tiene una vida media de eliminación corta de aproximadamente 2 a 3 horas, y por lo tanto se observa una rápida reducción en los niveles séricos después de retirar el sistema. Después del retiro, las concentraciones séricas del estradiol vuelven a los niveles post-menopáusicos no tratados (< 20 pg/ml) dentro de 4-8 horas.

Acetato de noretisterona: La vida media de eliminación de la noretisterona está reportada de 6 a 8 horas. Después del retiro del sistema Estalis^®, las concentraciones séricas de noretisterona disminuyen rápidamente y son menos de 50 pg/ml dentro de 48 horas.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Terapia de reemplazo de hormonas (ATC código G03CA53).

Estradiol: Como todas las hormonas esteroidales, los estrógenos ejercen sus efectos metabólicos intracelularmente. En las células de los órganos objetivo, los estrógenos interactúan con un receptor específico para formar un complejo que modula la transcripción genética y la subsecuente síntesis de proteínas. Dichos receptores han sido identificados en varios órganos, por ejemplo, hipotálamo, pituitaria, vagina, uretra, útero, seno, hígado y osteoblastos.

El estradiol, que se produce desde la menarca a la menopausia, principalmente por los folículos ováricos, es el estrógeno más activo. Es ampliamente responsable del desarrollo y mantenimiento del sistema urogenital femenino y de características sexuales secundarias. Después de la menopausia, cuando los ovarios han suspendido su función, se produce sólo pequeñas cantidades de estradiol, desde la aromatización de la androstenediona y en menor medida, de la testosterona por la enzima aromatasa, dando estrona y estradiol, respectivamente. La estrona es transformada posteriormente a estradiol mediante la enzima 176-hidroxiesteroidea-deshidrogenasa. Ambas enzimas se encuentran en la grasa, hígado y tejido muscular.

En muchas mujeres, la suspensión de la producción ovárica del estradiol resulta en síntomas vasomotores (rubores), trastornos del sueño y atrofia progresiva del sistema urogenital. Estos trastornos pueden ser ampliamente eliminados por medio de la terapia de reemplazo de estrógenos. Se ha demostrado también que la TRH o de estrógenos es efectiva en la prevención de la reducción en el grosor de la piel observada después de la menopausia.

Está bien establecido que la terapia de reemplazo de estrógenos evita la pérdida ósea post-menopáusica.

Acetato de noretisterona: El NETA es un potente progestógeno que esencialmente imita los efectos biológicos de la progesterona endógena. Se hidroliza en la piel a noretisterona (NET), la cual es la hormona activa en la circulación.

La progesterona reduce el número de receptores de estradiol en los órganos blanco e induce a la enzima 17ß-hidroxiesteroidea-deshidrogenasa, la cual oxida localmente el estradiol a su metabolito estrogénico más débil, la estrona.

Uno de los principales órganos blanco de los progestógenos es el útero. En mujeres premenopáusicas y postmenopáusicas que reciben TRH cíclico, los progestógenos inducen la transformación secretoria del endometrio productor de estrógenos, el cual se desprende después.

En la mayoría de las pacientes, el NETA administrado por la ruta transdérmica es efectivo en dosis menores que las usadas oralmente debido a la ausencia del metabolismo de primer paso.

Combinación de estradiol y NETA: Los estrógenos no contrarios incrementan la incidencia de hiperplasia del endometrio y el riesgo de carcinoma endometrial. Los estudios han reportado que la adición de un progestógeno durante 10 o más días de un ciclo de administración de estrógenos, reduce en gran medida la incidencia de hiperplasia endometrial, y por lo tanto, del sangrado irregular y carcinoma endometrial, en comparación con el tratamiento con estrógenos solamente. Mientras que el uso de estos regímenes cíclicos da como resultado el desprendimiento regular del endometrio estimulado por estrógenos (sangrado mensual), la administración de Estalis^®, un estradiol/progestógeno continuo/combinado, resulta en un endometrio atrófico y amenorrea.

Los efectos desfavorables de la menopausia sobre los factores de riesgo cardiovasculares por lípidos y no lípidos pueden contribuir a la incidencia aumentada de enfermedad cardiovascular observada en mujeres post-menopáusicas.

Un perfil de lípidos mejorado pude ser un factor que contribuya al efecto benéfico de la terapia de reemplazo de estrógenos sobre el riesgo de enfermedad coronaria en mujeres postmenopáusicas. Los estudios han indicado efectos benéficos de los estrógenos con el progestóge-
no en los niveles de colesterol total en suero, lipoproteínas de baja densidad (LDL), triglicéridos y lipoproteínas de alta densidad (HDL). Recientemente, los resultados de un estudio de seguimiento concluyeron que la adición
de progestógeno no parece atenuar los efectos cardioprotectores de la terapia con estrógenos post-menopáusicos. La terapia con estradiol/progestógeno no ha mostrado efectos negativos sobre la coagulación o el metabolismo de la glucosa.

Información adicional en los estudios clínicos con Estalis^®: En estudios clínicos en mujeres menopáusicas que duraron entre tres meses y un año, Estalis^® redujo rápidamente el número e intensidad de rubores y sudación. También tuvo un efecto positivo sobre otros indicadores de la calidad de vida, como trastornos del sueño y función sexual. No se observó ningún efecto adverso sobre la presión sanguínea o las pruebas de coagulación.

Se observaron reducciones en el colesterol total, el LDL-colesterol, apoproteína B, Lp (a) y triglicéridos en comparación con la línea base con Estalis 50/140 y 50/250 microgramos/día. Hubo también una reducción en el HDL-colesterol. Todas las lipoproteínas plasmáticas permanecieron dentro del rango clínicamente deseable. Adicionalmente, las relaciones de colesterol total/HDL-colesterol y de LDL-colesterol/HDL-colesterol permanecieron sin cambio desde la linea base hasta por un año.

Se observó una reducción clínicamente significativa en el porciento de cambio desde la línea base de los marcadores bioquímicos de resorción ósea (C-telopéptido y N-telopéptido) y formación ósea (fosfatasa alcalina ósea y osteocalcina) en pacientes tratadas con Estalis^® 50/140 y 50/250 microgramos/día. Dentro de un año de tratamiento, todos los marcadores se redujeron al rango normal premenopáusico.

Estalis^® no debe usarse en mujeres con alguna de las siguientes condiciones:

•  Cáncer o sospecha de cáncer de seno.

•  Neoplasia conocida o sospecha de neoplasia dependiente de estrógenos, incluyendo cáncer de endometrio.

•  Sangrado vaginal anormal no diagnosticado.

•  Enfermedad hepática severa.

•  Trastornos tromboembólicos activos o trombofílicos conocidos o tromboflebitis o una historia personal documentada de estas condiciones.

•  Porfiria.

•  Hipersensibilidad a los estrógenos, progestágenos o cualquier otro componente del producto,

•  Embarazo conocido o sospecha de embarazo,

•  Lactancia.

Advertencias: Se sabe que ocurre sensibilización al contacto con todas las aplicaciones tópicas. Aunque es extremadamente raro, debe advertirse a los pacientes que desarrollan sensibilización al contacto a cualquiera de los componentes del sistema que puede presentarse una severa reacción de hipersensibilidad con la exposición continua al agente causal.

Los estudios epidemiológicos han sugerido que la terapia de reemplazo de hormonas (TRH) está asociada con un aumento en el riesgo relativo de desarrollo de tromboembolismo venoso (TEV), es decir, trombosis de venas profundas o embolismo pulmonar. Este aumento en el riesgo se encontró solamente en las usuarias corrientes del TRH y no persistió en las primeras usuarias. Para mujeres sanas, esto implica un riesgo de un caso extra de TEV cada año por cada 5,000 pacientes que reciben TRH. El riesgo pareció ser mayor en el primer año de terapia y se redujo posteriormente.

Debe ponderarse el riesgo/beneficio cuidadosamente en la consulta con la paciente cuando se prescriba TRH a mujeres con un factor de riesgo para el TEV.

Los factores de riesgo generalmente reconocidos para el TEV incluyen una historia personal, una historia familiar (la ocurrencia de TEV en un pariente directo en una edad relativamente temprana puede indicar una predisposición genética) de enfermedad tromboembólica, obesidad severa (índice de masa corporal > 30 kg/m²) y lupus eritematoso sistémico (LES). El riesgo de TEV también se incrementa con la edad. No hay consenso acerca del posible papel de venas varicosas en el TEV.

Deben investigarse los antecedentes de abortos espontáneos recurrentes para excluir la predisposición trombofílica. En pacientes en quienes se confirma el diagnóstico, el uso de TRH se considera contraindicado.

El riesgo de TEV puede incrementarse temporalmente con la inmovilización prolongada, cirugia facultativa o post-traumática mayor, o trauma mayor. En mujeres con TRH, debe darse una atención escrupulosa a las medidas profilácticas para evitar el TEV después de la cirugia. Dependiendo de la naturaleza del evento y la duración de la inmovilización, debe considerarse la suspensión temporal del TRH.

Debe decirse a las pacientes que se comuniquen inmediatamente con su médico si sospechan un síntoma tromboembólico potencial (por ejemplo, hinchazón dolorosa de una pierna, dolor súbito en el pecho, disnea).

Si se desarrolla tromboembolismo venoso después del inicio de la terapia, debe suspenderse el fármaco.

El riesgo de cáncer de endometrio en usuarias de estrógenos que tienen el útero intacto es mayor que en las no usuarias y parece depender de la duración del tratamiento y de la dosis de estrógenos. El mayor riesgo parece estar asociado con el uso prolongado. Se ha demostrado que la terapia concomitante adecuada con progestógeno reduce la incidencia de hiperpiasia endometrial así co-
mo del riesgo de carcinoma endometrial asociado con el uso prolongado de terapia de estrógenos.

Debe informarse a las pacientes que Estalis^® no es un contraceptivo y no se restaurará la fertilidad.

Precauciones: Estalis^®, como cualquier otra terapia con hormonas sexuales, sólo debe prescribirse después de un exámen médico general ginecológico para excluir anormalidades endometriales y cáncer de seno. Al igual que con otros regímenes de TRH, las pacientes que reciben un tratamiento prolongado deben tener seguimientos regulares, incluyendo el monitoreo del endometrio si se piensa que es necesario.

En todos los casos de sangrado vaginal persistente no diagnosticado o manchado, deben llevarse a cabo medidas diagnósticas adecuadas, incluyendo muestreo del endometrio cuando se indique, para excluir anormalidad y debe reevaluarse el tratamiento.

Los hallazgos reportados de los datos disponibles en un meta-análisis de 51 estudios epidemiológicos, que se refieren predominantemente al uso de estrógenos sin progesterona, sugieren que hay un pequeño incremento en el riesgo de desarrollar cáncer de seno en mujeres de 50-70 años que han utilizado TRH durante más de cinco años. Se han reportado hallazgos similares por otros diversos meta-análisis publicados.

Los hallazgos pueden deberse a un diagnóstico temprano, a los efectos del TRH, o a una combinación de ambos. El riesgo se incrementa con la duración del tratamiento y es comparable al riesgo aumentado de cáncer de seno observado en mujeres, con cada año de retraso de la menopausia natural. El riesgo aumentado desaparece durante los primeros cinco años después de suspender la TRH.

Los datos disponibles para los productos de combinación de estrógeno/progesterona son dispersos y, por lo tanto, no es posible evaluar completamente los efectos de estos productos sobre el cáncer de seno. El meta-análisis anterior de 51 estudios epidemiológicos no mostró evidencia de diferencias marcadas entre los resultados obtenidos a la fecha.

Es más probable encontrar cáncer de seno en mujeres que utilizan TRH que los encontrados en no usuarias. Es importante que el aumento del riesgo de ser diagnosticada con cáncer de seno se discuta con la paciente y se pondere contra los beneficios conocidos del TRH.

Las mujeres con factores de riesgo conocidos, asociados con el desarrollo de cáncer de seno, como antecedentes familiares de la enfermedad en parientes en primer grado o una condición de cáncer asociada con un riesgo incrementado, deben instruirse para el autoexamen de los senos. Se recomienda que las mujeres consideradas en alto riesgo se sometan a mamografía antes del inicio del THR y a intervalos regulares durante el tratamiento, según lo considere el médico tratante y de acuerdo con los riesgos percibidos para cada paciente.

Los leiomiomas uterinos o fibroides preexistentes pueden aumentar durante la terapia con estrógenos. Las mujeres con endometriosis deben ser cuidadosamente monitoreadas.

Las siguientes condiciones pueden deteriorarse con el TRH: hipertensión, asma, falla cardiaca, trastornos de la función renal o hepática, migraña, epilepsia. Es esencial que los pacientes afectados se mantengan bajo vigilancia y se suspenda el TRH si hay un aumento en los ataques epilépticos. Si se diagnostica o sospecha que empeora alguna de las condiciones anteriores durante el TRH, deben revaluarse los beneficios y riesgos del TRH con base en el caso individual.

Se recomienda precaución en pacientes con una historia de ictericia y prurito relacionada con estrógenos. Si se desarrolla ictericia colestásica, el tratamiento debe detenerse y realizarse las investigaciones apropiadas.

Los pacientes con cálculos en la vesícula biliar requieren de una observación cuidadosa.

Las mujeres con hipertrigliceridemia familiar necesitan vigilancia especial. Se recomiendan medidas reductoras de lípidos adicionalmente, antes de iniciar el TRH.

Aunque las observaciones a la fecha sugieren que los estrógenos, incluyendo el estradiol transdérmico tomados en combinación con dosis bajas de progestógeno transdérmico, no dañan el metabolismo de carbohidratos, las pacientes diabéticas deben monitorearse durante el inicio de la terapia hasta que se disponga de información adicional.

Embarazo: Tanto los estrógenos como progestógenos pueden causar daño fetal cuando se administran a una mujer embarazada. Los estrógenos o progestógenos no deben usarse durante el embarazo.

Lactancia: Los estrógenos o progestógenos se excretan en la leche materna y pueden reducir la producción de la misma. Los estrógenos o progestógenos no deben usarse mientras se amamanta.

Frecuencia estimada: Muy común ³ 10%, común ³  1% a < 10%, no común ³ 0.1% a < 1%, raro ³ 0.01% a < 0.1%, muy raro < 0.01%.

Sistema nervioso:

Muy común: dolor de cabeza.

Común: mareo, depresión, nerviosismo, insomnio, fragilidad emocional.

No común: migraña.

Raro: cambios en la libido, parestesia.

Sistema cardiovascular:

No común: aumento en la presión sanguínea.

Raro: tromboembolismo venoso.

Tracto gastrointestinal:

Común: náusea, flatulencia, diarrea, dispepsia, dolor abdominal.

No común: vómito, transaminasas elevadas.

Raro: cálculos biliares, enfermedad de la vesícula.

Muy raro: ictericia colestásica.

Piel y extremidades:

Muy común: reacciones en el sitio de aplicación.

Común: acné, rash, prurito, piel seca.

No común: decoloración de la piel.

Sistema endocrino:

Muy común: dolor de seno, ablandamiento del seno. Común: agrandamiento del seno.

Tracto urogenital:

Muy común: dismenorrea, trastorno menstrual.

Común: menorragia, leucorrea, hemorragia vaginal, espasmos uterinos, vaginitis, hiperplasia endometrial.

Raro: leiomioma uterina, quistes paratubulares, pólipos endocervicales.

Misceláneo:

Común: dolor, dolor de espalda, astenia, aumento de peso, edema periférico.

Raro: reacciones alérgicas.

Las preparaciones que inducen enzimas hepáticas microsomales, por ejemplo, barbituratos, anticonvulsivos (incluyendo hidantoínas y carbamazepina), meprobamato, fenilbutazona y antibióticos (incluyendo rifampicina), pueden dañar la actividad de los estrógenos y progestógenos (puede presentarse sangrado irregular y recurrencia de los síntomas). El alcance de la interferencia con estradiol y acetato de noretisterona administrados transdérmicamente no, se conoce, pero se piensa que está limitada por esta via, la cual evita algún metabolismo hepático de primer paso.

No se han reportado a la fecha.

Los estudios en animales con estradiol y acetato de noretisterona sólo han mostrado los efectos que pueden esperarse de una sustancia estrogénica y progestogénica, respectivamente.

Cutánea.

Inicio de la terapia: Las mujeres post-menopáusicas que aún no están recibiendo terapia de estrógenos/progestágenos pueden iniciar utilizando Estalis^® en cualquier momento conveniente.

Las mujeres que ya están recibiendo terapia secuencial de estrógenos/progestágenos deben terminar el ciclo actual de la terapia antes de empezar con Estalis^®. Generalmente ocurre sangrado al final de un ciclo de terapia secuencial y el primer día de este sangrado sería el momento apropiado para iniciar la terapia con Estalis^®.

Régimen de Estalis^®: Un sistema de Estalis^® (50 microgramos/día de estradiol y 250 microgramos/día de acetato de noretisterona) se aplica a la piel cada 3 a 4 días durante un ciclo de 28 días. La dosis puede reducirse a 50/140 microgramos/día si se presentan efectos secundarios relacionados a la progestina.

Estalis^® o 50/140 microgramos/día puede usarse como la dosis de inicio, si se considera más apropiado.

Debe informarse a las pacientes que puede presentarse un sangrado irregular en los primeros meses del tratamiento, generalmente antes de que se establezca la amenorrea.

Método de aplicación: Debe tenerse cuidado cuando se aplique Estalis^®. El sistema debe colocarse sobre un área de la piel limpia y seca, que esté libre de irritaciones y abrasiones, y que no esté grasosa (no utilizar crema humectante, loción o aceite).

El sistema debe aplicarse en un área lisa (sin pliegues) de la piel, sobre el abdomen siempre que sea posible. Debe evitarse la línea de la cintura, ya que la ropa apretada puede desprender el sistema. Nunca debe aplicarse Estalis^® en o cerca de los pechos. El sistema debe sustituirse cada 3 a 4 días. Los sitios de aplicación deben rotarse, dejando al menos un intervalo de una semana entre aplicaciones en un sitio particular.

Después de abrir el sobre, saque una mitad del forro protector, cuidando de no tocar la parte adhesiva del sistema.

Aplicar el sistema a la piel inmediatamente. Quitar la segunda mitad del forro protector.

Oprimir firmemente el sistema sobre la piel con la palma de la mano durante al menos 10 segundos, alisando cuidadosamente los bordes.

Debe tenerse cuidado durante el baño y otras actividades para asegurarse que el sistema no se desprenda.

Si el sistema se desprende (por ejemplo, como resultado de una actividad física extenuante, sudación excesiva o fricción de la ropa apretada), puede volverse a aplicar en otra área. Si es necesario, puede aplicarse un nuevo sistema, en cuyo caso debe seguirse el esquema de tratamiento original. Una vez colocado en su lugar, el sistema no debe exponerse al sol durante periodos prolongados.

El sistema debe retirarse lenta y cuidadosamente para evitar irritación de la piel. Si permanece algún adhesivo sobre la piel después de quitar el sistema, deje secar el área durante 15 minutos. El residuo puede quitarse después frotando suavemente el área con una crema grasosa o una loción.

Dado el modo de administración, es poco probable que ocurra sobredosis de estradiol o acetato de noretisterona, pero si es necesario, puede invertirse rápidamente quitando el sistema.

8 sistemas de liberación transdérmica matricial Estalis^® de 50/140 mcg.

24 sistemas de liberación transdérmica matricial Estalis^® de 50/140 mcg.

8 sistemas de liberación transdérmica matricial Estalis^® de 50/250 mcg.

24 sistemas de liberación transdérmica matricial Estalis^® de 50/250 mcg.

Estalis^® debe conservarse en refrigeración de 2 a 8ºC hasta la venta (no se congele), después de la cual, los sistemas pueden conservarse sin refrigeración a temperaturas menores de 25°C, en cuyo caso deben usarse dentro de 6 meses o antes de la fecha de caducidad, lo que suceda primero.

Si el paciente almacena Estalis^® en refrigeración, se debe permitir que alcancen la temperatura ambiente antes de la aplicación para asegurarse que se peguen satisfactoriamente.

Durante el almacenamiento Estalis^® debe permanecer dentro de su sobre.

No se use en el embarazo ni en la lactancia. No se deje al alcance de los niños. Deséchese después de su uso. Su venta requiere receta médica.

Para mayor información comuníquese al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica, S. A. de C. V., Calzada de Tlalpan Núm. 1779, Col. San Diego Churubusco, Coyoacán, C.P. 04120, Tel.: 5420-8685, en el interior de la República 01 800 718-5459.

Hecho en EUA por:

Noven Pharmaceuticals, Inc.

Para:

NOVARTIS Pharma AG

Importado y acondicionado por:

NOVARTIS FARMACÉUTICA, S. A. de C. V.

Distribuido por:

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Reg. Núm. 047M2003, SSA

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BPI: 23.05.00-14 Feb. 02 PDI: 03.02