Cada tableta contiene:

Glimepirida            2.0 mg             4.0 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta         1 tableta

Tratamiento de la diabetes mellitus tipo II, cuando la dieta, el ejercicio físico y la reducción de peso por sí solos no son adecuados.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Hipoglucemiantes orales: sulfonamidas, derivados de urea. Código ATC: A10B B12.

La glimepirida es una sustancia con actividad hipoglucemiante por vía oral, que pertenece al grupo de las sulfonilureas. Puede utilizarse en la diabetes mellitus no dependiente de la insulina.

La glimepirida actúa principalmente estimulando la liberación de insulina por las células beta pancreáticas.

Este efecto se basa, al igual que en otras sulfonilureas, en el incremento de la respuesta de las células beta pancreáticas al estímulo fisiológico de la glucosa. Además, la glimepirida parece poseer también pronunciados efectos extrapancreáticos, postulados también para otras sulfonilureas.

Liberación de insulina: Las sulfonilureas regulan la secreción de insulina cerrando los canales de potasio sensibles a ATP en la membrana de la célula beta. El cierre de los canales de potasio induce la despolarización de la célula beta y origina un incremento en la entrada de calcio en la célula, por apertura de los canales de calcio.

Esto trae como consecuencia la liberación de insulina por exocitosis.

La glimepirida se une, con una alta tasa de intercambio, a una proteína de la membrana de la célula beta, que está asociada al canal de potasio sensible a ATP, pero que es distinta del lugar de unión habitual de la sulfonilurea.

Actividad extrapancreática: Los efectos extrapancreáticos son, por ejemplo, el aumento de la sensibilidad del tejido periférico frente a insulina y el descenso de la recaptación hepática de insulina. La recaptación de glucosa sanguínea hacia el músculo y tejidos adiposos a nivel periférico sucede a través de proteínas especiales de transporte, situadas en la membrana celular. El transporte de glucosa en estos tejidos constituye el paso limitante de su utilización. La glimepirida incrementa muy rápidamente el número de moléculas transportadoras de glucosa activas en las membranas plasmáticas de células musculares y adiposas, produciendo un estímulo de la recaptación de glucosa.

La glimepirida incrementa la actividad de la fosfolipasa C específica para glucosil-fosfatidilinositol, la cual puede estar en correlación con la lipogénesis y la glucogénesis inducidas por fármacos en adipocitos y células musculares aisladas.

La glimepirida inhibe la producción de glucosa en el hígado incrementando la concentración intracelular de fructosa-2,6-bifosfato, que a su vez inhibe la gluconeo­génesis.

Generalidades: En personas sanas, la mínima dosis oral eficaz es aproximadamente de 0.6 mg. El efecto de glimepirida es dosis-dependiente y reproducible. La reducción en la secreción de insulina como respuesta fisiológica al ejercicio físico intenso, se mantiene durante el tratamiento con glimepirida.

Independientemente de que el medicamento se administre 30 minutos o inmediatamente antes de una comida, no hay diferencias significativas en el efecto producido. En pacientes diabéticos puede conseguirse un buen control durante 24 horas con una dosis única diaria.

Aunque el metabolito hidroxilo de glimepirida produce un descenso pequeño pero significativo en la glucosa sérica en personas sanas, sólo representa una pequeña parte del efecto total del fármaco.

Tratamiento combinado con metformina: En un estudio con pacientes no adecuadamente controlados con la dosis máxima de metformina, se ha demostrado un mejor control metabólico con la terapia concomitante con glimepirida, frente al tratamiento con metformina solo.

Tratamiento combinado con insulina: Los datos para el tratamiento combinado con insulina son limitados. En pacientes no adecuadamente controlados con dosis máximas de glimepirida puede iniciarse un tratamiento concomitante con insulina. En dos estudios, la combinación alcanzó la misma mejora en el control metabólico que la insulina sola; sin embargo, en el tratamiento combinado fue requerida una dosis media de insulina más baja.

Propiedades farmacocinéticas: La biodisponibilidad de glimepirida tras su administración oral es completa. La ingesta alimenticia no tiene influencia relevante so­-bre la absorción, únicamente la velocidad de absorción está reducida ligeramente. Las concentraciones máximas en suero (Cmáx) se alcanzan alrededor de las 2.5 horas después de la toma oral (media de 0.3 mg/ml durante dosis múltiples de 4 mg diarios), y hay una relación lineal entre la dosis y la Cmáx y la AUC (área bajo la curva tiempo/concentración). La glimepirida tiene un volumen de distribución muy reducido (aproximadamente 8.8 litros), semejante al espacio de distribución de la albúmina, una alta capacidad de unión a proteínas (> 99%) y una baja tasa de aclaramiento (aproximadamente 48 ml/min).

La semivida media sérica dominante, que es relevante para las concentraciones séricas en condiciones de dosis múltiple, es de 5 a 8 horas aproximadamente. Después de dosis más altas, se han encontrado valores de semivida ligeramente superiores.

Tras una dosis única de glimepirida marcada radiactivamente, 58% de la radiactividad se recuperó en la orina y 35% en las heces. No se detectó sustancia sin metabolizar en la orina. Se detectaron dos metabolitos en orina y heces, procedentes muy probablemente del metabolismo hepático (la enzima principal es CYP2C9): el derivado hidroxilado y el carboxilado. Después de la administración oral de glimepirida, las semividas finales de estos metabolitos fueron de 3 a 6 y de 5 a 6 horas respectivamente.

La comparación de dosis únicas y múltiples una vez al día, reveló diferencias no significativas en la farmacocinética y la variabilidad intraindividual fue muy baja. No se detectó acumulación relevante del fármaco.

La farmacocinética fue similar en hombres y en mujeres, así como en pacientes jóvenes y ancianos (mayores de
65 años). En pacientes con baja depuración de creatinina, se detectó una tendencia al incremento de la depuración de glimepirida y una tendencia al descenso de sus concentraciones séricas promedio, probablemente como consecuencia de una eliminación más rápida causada por una menor unión a proteínas. La eliminación renal de ambos metabolitos estaba también afectada. En general, no se asume un riesgo adicional de acumulación en dichos pacientes.

La farmacocinética en cinco pacientes no diabéticos tras cirugía del conducto biliar fue similar a la de personas sanas.

En los animales glimepirida es excretado en la leche.

Se supone que glimepirida atraviesa la barrera placentaria. El paso a través de la barrera hematoencefálica es bajo.

Diabetes dependiente de insulina, coma diabético, cetoacidosis, alteraciones graves de la función renal o hepática, hipersensibilidad a DIAGLIM^®, otras sulfonilureas o sulfonamidas o cualquiera de los excipientes.

En caso de desórdenes graves de las funciones renal o hepática se requiere el cambio a insulina.

DIAGLIM^® contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deberán tomar este medicamento.

DIAGLIM^® debe ser tomado poco antes o durante una comida.

Cuando las comidas se realicen a horas irregulares o se omitan, el tratamiento con DIAGLIM^® puede llevar a una hipoglucemia. Los posibles síntomas de hipoglucemia incluyen: dolor de cabeza, apetito intenso, náusea, vómi-
to, lasitud, somnolencia, desórdenes del sueño, cansancio, agresividad, falta de concentración, de alerta y de reacción, depresión, confusión, desórdenes del habla y visuales, afasia, temblores, paresias, alteraciones sensoriales, vértigo, indefensión, pérdida del autocontrol, delirios, convulsiones cerebrales, somnolencia y pérdida de conciencia que
puede progresar a coma, respiración rápida y bradicardia.

Además pueden presentarse signos de contrarregulación adrenérgica como sudoración, humedad cutánea, ansiedad, taquicardia, hipertensión, palpitaciones, angina de pecho y arritmias cardiacas.

El cuadro clínico de un ataque hipoglucémico severo puede parecerse al de un ictus o evento vascular cerebral.

Los síntomas casi siempre pueden ser rápidamente controlados con la ingesta inmediata de carbohidratos (azúcar). Los edulcorantes artificiales no tienen efecto.

Se sabe por otras sulfonilureas, que la hipoglucemia puede ser recurrente a pesar de que las medidas para con-
trarrestarla sean satisfactorias inicialmente.

En caso de hipoglucemia grave o prolongada, controlada sólo de forma transitoria con el uso de las cantidades habituales de azúcar, se requiere tratamiento médico inmediato y, ocasionalmente, hospitalización.

Los factores que favorecen la hipoglucemia incluyen:

•  Pérdida del deseo o (más común en pacientes ancianos) incapacidad del paciente para cooperar.

•  Desnutrición, comidas y horarios de comida irregulares u omisión de las mismas, o periodos de ayuno, alteraciones de la dieta.

•  Desequilibrio entre el ejercicio físico y la ingesta de carbohidratos.

•  Consumo de alcohol, especialmente en combinación con omisión de comidas.

•  Función renal alterada.

•  Disfunción hepática grave.

•  Sobredosis de DIAGLIM^®.

•  Ciertas descompensaciones del sistema endocrino que afecten al metabolismo de carbohidratos o a la regulación contra la hipoglucemia (como por ejemplo, ciertos desórdenes de la función tiroidea, así como insuficiencias adrenocorticales o de la pituritaria anterior).

•  Administración simultánea de otros medicamentos.

El tratamiento con DIAGLIM^® requiere determinación periódica de los niveles de glucosa en sangre y orina. En los ancianos, los primeros signos de niveles altos o bajos de glucosa no se detectan con facilidad o no ocurren en absoluto. Se recomienda además la determinación de la proporción de hemoglobina glucosilada regularmente.

Durante el tratamiento con DIAGLIM^® se requiere realizar periódicamente un control hematológico (especialmente leucocitos y trombocitos) y de la función hepática.

En situaciones de estrés (por ejemplo, accidentes, cirugías, infecciones con fiebre, etc.) puede estar indicado el cambio temporal a insulina.

No se tiene experiencia sobre el uso de DIAGLIM^® en pacientes con trastornos hepáticos graves o en diálisis.
En tales pacientes está indicado el cambio a insulina.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinarias: Debe advertirse a los pacientes que adopten precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen.

Esto es especialmente importante en aquellos pacientes con ausencia o reducción de la capacidad para percibir los síntomas de aviso de hipoglucemia, o que padecen episodios frecuentes de hipoglucemia. Deberá considerarse la conveniencia de conducir o manejar maquinaria en estas circunstancias.

Embarazo: DIAGLIM^® está contraindicado durante el embarazo. Se requiere el uso de insulina en tales circunstancias. Las pacientes que estén considerando quedar embarazadas deben informar a su médico.

En estudios de toxicidad reproductiva ocurrieron embriotoxicidad, teratogenicidad y el desarrollo de toxicidad. Todos los efectos de reproducción se deben probablemente a efectos farmacodinámicos de dosis extremadamente altas y éstos no son específicos de la sustancia.

Lactancia: Debido a que los derivados de las sulfonilureas como DIAGLIM^® pasan a la leche materna, DIAGLIM^® no debe ser administrado durante la lactancia.

Basados en la experiencia con DIAGLIM^® y otras sulfonilureas, se han descrito los siguientes efectos indeseables:

La administracion simultánea de DIAGLIM^® junto con otros medicamentos puede originar incrementos y descensos no deseados de la actividad hipoglucemiante de DIAGLIM^®. Por esta razón, únicamente deben tomarse otros medicamentos con el conocimiento (o bajo prescripción) del médico.

DIAGLIM^® se metaboliza por el citocromo P450 2C9 (CYP2C9). Su metabolismo está influenciado por la administración concomitante de inductores del CYP2C9 (por ejemplo, rifampicina) o inhibidores (por ejemplo, fluconazol).

Los resultados descritos en la literatura de un estudio de interacción in vivo mostraron que el AUC se incrementaba aproximadamente 2 veces por el fluconazol, uno de los más potentes inhibidores del CYP2C9.

Las siguientes interacciones han sido descritas con base en la experiencia con DIAGLIM^® y otras sulfonilureas.

Potenciación de la acción hipoglucemiante y por tanto, en ciertos casos, pueden aparecer reacciones hipoglu­cémicas con la administración de alguno de los siguientes medicamentos:

•  Fenilbutazona, azapropazon y oxifenbutazona.

•  Sulfinpirazona.

•  Productos antidiabéticos orales e insulina.

•  Determinadas sulfonamidas de acción prolongada.

•  Metformina.

•  Tetraciclinas.

•  Salicilatos y ácido p-amino-salicílico.

•  Inhibidores de la MAO.

•  Esteroides anabolizantes y hormonas sexuales mascu­linas.

•  Antibióticos quinolónicos.

•  Cloranfenicol.

•  Probenecid.

•  Anticoagulantes cumarínicos.

•  Miconazol.

•  Fenfluramina.

•  Pentoxifilina (parenteral a dosis elevadas).

•  Fibratos.

•  Tritoqualina.

•  Inhibidores de la ECA.

•  Fluoxetina.

•  Alopurinol.

•  Simpaticolíticos.

•  Ciclofosfamida, trofosfamida e ifosfamidas.

•  Fluconazol.

Reducción del efecto hipoglucemiante y, por tanto, una elevación de la glucosa en sangre pueden aparecer cuando se administra alguno de los siguientes medicamentos:

•  Estrógenos y progestágenos.

•  Saluréticos, diuréticos tiazídicos.

•  Tiromiméticos, glucocorticoides.

•  Derivados de la fenotiazina, clorpromazina.

•  Adrenalina y simpaticomiméticos.

•  Ácido nicotínico (dosis altas) y sus derivados.

•  Laxantes (uso prolongado).

•  Fenitoína, diazóxido.

•  Glucagón, barbitúricos y rifampicina.

•  Acetazolamida.

Los antagonistas H₂, bloqueadores beta, clonidina y reserpina pueden llevar a una potenciación o disminución del efecto reductor de la glucosa en sangre.

Bajo la influencia de medicamentos simpaticolíticos, como por ejemplo, bloqueadores beta, clonidina, guanetidina y reserpina, los signos de contrarregulación adrenérgica de la hipoglucemia pueden reducirse o desaparecer.

La ingesta de alcohol puede potenciar o reducir la acción hipoglucemiante de DIAGLIM^® de manera impredecible.

DIAGLIM^® puede potenciar o reducir los efectos de los derivados de la cumarina.

En general, no se han reportado alteraciones de pruebas de laboratorio con las dosis recomendadas de glimepirida.

La glimepirida no mostró ningún efecto mutagénico ni genotóxico.

La glimepirida causó una incidencia ligeramente elevada de adenocarcinoma uterino en ratas que recibieron la dosis más elevada (345 mg/kg de peso corporal). Los factores de seguridad basados en la comparación de la exposición sistémica (valores de ABC) de las ratas hembra y el humano son lo suficientemente elevadas (alrededor de 20 veces) para excluir un riesgo a los pacientes en las dosis clínicas propuestas.

En los ratones hubo un incremento en la incidencia de hiperplasia de las células de los islotes, así como
de adenomas de las células de los islotes; éstas fueron consideradas como resultado de la estimulación crónica de las células beta.

La administración en ratas reveló que no hubo efectos sobre la fertilidad en el curso del embarazo o el parto. Malformaciones (por ejemplo, malformaciones oculares, fisuras y anomalías óseas) ocurrieron en las ratas y conejos y –únicamente en los conejos– el número de abortos y muertes intrauterinas estuvo incrementado.

Oral.

La base para un tratamiento satisfactorio de la diabetes está en una buena dieta, en la actividad física regular y en los controles rutinarios de sangre y orina. Si el paciente no mantiene la dieta recomendada, los comprimidos o la insulina no son capaces de compensarlo.

La dosificación se establece según los resultados de determinaciones de glucosa en sangre y orina.

La dosis inicial es de 1 mg de DIAGLIM^® al día. En caso de alcanzar un control satisfactorio, esta misma dosis debe emplearse como tratamiento de mantenimiento.

En caso de control no satisfactorio, la dosis debería incrementarse de forma gradual, teniendo en cuenta el control glucémico, con intervalos de 1-2 semanas entre cada aumento hasta 2, 3 ó 4 mg de DIAGLIM^® por día.

Dosis mayores de 4 mg de DIAGLIM^® diarios sólo dan mejores resultados en casos extraordinarios.

La dosis máxima recomendada es de 6 mg de DIAGLIM^® al día.

En pacientes no adecuadamente controlados con la dosis máxima diaria de metformina, puede iniciarse un tratamiento concomitante con DIAGLIM^®. Mientras se mantiene la dosis de metformina, el tratamiento de glimepirida comenzará a dosis bajas y se irá incrementando, dependiendo del nivel de control metabólico deseado, hasta la dosis máxima diaria. El tratamiento combinado deberá iniciarse bajo estricta supervisión médica.

En pacientes no adecuadamente controlados con la dosis máxima diaria de DIAGLIM^®, si es necesario, puede iniciarse tratamiento concomitante con insulina. Mientras la dosis de DIAGLIM^® se mantiene, el tratamiento con insulina será iniciado a dosis bajas y se irá incrementando dependiendo del nivel de control metabólico deseado. El tratamiento combinado deberá iniciarse bajo estricta supervisión médica.

Métodos de administración: Normalmente una dosis diaria de DIAGLIM^® es suficiente. Se recomienda que esta dosis se tome poco tiempo antes o durante un desayuno abundante, o, en el caso que no se tome éste, poco tiempo antes o durante la primera comida. Las tabletas deberán ser ingeridas sin masticar, acompañados con un poco de líquido.

El olvido de una dosis no debe ser corregido con el aumento de la siguiente dosis.

Si un paciente tiene una reacción hipoglucémica con la administración de una dosis diaria de 1 mg de DIAGLIM^®, significa que puede ser controlado sólo con dieta.

En el curso del tratamiento, los requerimientos de DIAGLIM^® pueden descender, debido a que la mejora en el control de la diabetes se asocia con una mayor sensibilidad a la insulina. Para evitar la hipoglucemia debe considerarse la reducción de la dosis diaria o la interrupción del tratamiento. Puede ser necesaria una corrección de dosis si hay cambios en el peso del paciente, en su estilo de vida o en otros factores que incrementen el riesgo de hipo o de hiperglucemia.

Cambio de otros antidiabéticos orales a DIAGLIM^®: Generalmente, es posible el cambio de otro antidiabético oral a DIAGLIM^®. Para el cambio a DIAGLIM^® debe tenerse en cuenta la potencia y la vida media del medicamento anterior. En algunos casos, especialmente con antidiabéticos de vida media prolongada (por ejemplo, clorpropamida), es aconsejable un periodo de lavado de unos pocos días a fin de minimizar el riesgo de reacciones hipoglucémicas debidas al efecto aditivo.

La dosis recomendada para comenzar es de 1 mg de DIAGLIM^® al día. Como ya se ha indicado, la dosificación de DIAGLIM^® se puede aumentar de forma gra­dual, en función del control obtenido.

Cambio de insulina a DIAGLIM^®: En casos excepcionales, puede estar indicado el cambio a DIAGLIM^® en pacientes diabéticos de tipo II regulados con insulina. Este cambio deberá realizarse bajo estricta supervisión médica.

Tras la ingestión de una sobredosis puede producirse hipoglucemia, que puede durar de 12 a 72 horas y ser recurrente, tras una recuperación inicial. Los síntomas pueden no aparecer hasta transcurridas 24 horas de la ingestión. En general, se recomienda observación hospitalaria.

Síntomas: Pueden aparecer náuseas, vómitos y dolor epigástrico. La hipoglucemia puede acompañarse de síntomas neurológicos como inquietud, temblores, alteraciones visuales, problemas de coordinación, adormecimiento, coma y convulsiones.

Tratamiento: El tratamiento consiste en primer lugar en prevenir la absorción induciendo el vómito, posteriormente bebiendo agua o limonada con carbón activado (adsorbente) y sulfato sódico (laxante). Si se ha ingerido una gran cantidad, hay que proceder al lavado gástrico, seguido de carbón activado y sulfato sódico. En caso de sobredosis (grave) está indicada la hospitalización en la unidad de cuidados intensivos. Se procederá a la administración de glucosa lo más pronto posible, si es preciso mediante inyección intravenosa en bolo de 50 ml de una solución al 50%, seguida de la infusión de una solución al 10%, controlando estrictamente la glucemia. Posteriormente el tratamiento deberá ser sintomático.

En particular, cuando se tratan las hipoglucemias debidas a la ingestión accidental de DIAGLIM^® en lactantes y niños, la dosis de glucosa debe ser cuidadosamente ajustada para evitar la posibilidad de producir una hiperglucemia peligrosa. Los niveles de glucosa en sangre deben estar muy controlados.

Caja con 30 tabletas de 2 y 4 mg.

Frasco con 30 tabletas de 2 y 4 mg.

Consérvese a temperatura ambiente, a no más de 30°C y en lugar seco.

Su venta requiere receta médica. No se deje
al alcance de los niños. No se use en el embarazo
ni en la lactancia. Literatura exclusiva para médicos.

SANDOZ, S. A. de C. V.
a Novartis Company

Reg. Núm. 589M2004, SSA IV

AEAR-06330022040088/RM2007