Fenofibrato:
Absorción: El fenofibrato no se encuentra en forma intacta en el plasma. El principal metabolito en el plasma es el ácido fenofíbrico, el cual se fija fuertemente a la albúmina plasmática, pudiendo desplazar a los anticoagulantes orales de los sitios de fijación de las proteínas y potenciar su efecto anticoagulante.
Vida media plasmática: La vida media de eliminación del plasma del ácido fenofíbrico es aproximadamente de 20 horas.
Metabolismo y excreción: El producto es eliminado esencialmente por la orina alrededor del 70% en 24 horas. El fenofibrato es excretado principalmente como ácido fenofíbrico y su derivado glucurónido. Los estudios cinéticos consecutivos a la administración de dosis únicas y después de tratamiento continuo han demostrado que no hay acumulación del producto. El ácido fenofíbrico no se elimina durante la hemodiálisis.
Metformina: La metformina se absorbe de manera incompleta por el tubo digestivo, de manera que se recupera en heces alrededor de 30% de una dosis oral.
Absorción: Es más lenta que la eliminación, las concentraciones plasmáticas máximas son alrededor de 2 mg y se alcanzan después de 2 horas. La absorción se lleva a cabo durante las 6 horas que siguen a la ingestión en la porción proximal del intestino delgado.
La biodisponibilidad es de 50 a 60%. La ingestión concomitante de alimentos puede disminuir levemente la absorción de la metformina.
Distribución: de la metformina es rápida, pero se torna lenta cuando se transfiere a los compartimentos profundos. Los valores promedio para el volumen aparente de distribución varían de 63 a 267. La metformina se acumula en las paredes del esófago, estómago, duodeno, glándulas salivales y riñones.
La metformina no se liga a proteínas plasmáticas. La vida media de eliminación plasmática varía de 1.5 a 4.5 horas y la excreción urinaria es de 8.9 a 19 horas.
La vida media se alarga en pacientes con insuficiencia renal en relación a la depuración de creatinina, por lo que puede existir prolongación de ésta en el anciano.
La eliminación se lleva a cabo en los riñones por secreción tubular activa. Después de la administración oral de 500 mg de metformina, 50% se recupera en la orina y 27% en las heces. No hay datos acerca de la excreción en la leche materna o de la transferencia placentaria. Aunque el hígado no parece ejercer acción sobre la cinética de la droga, está contraindicada en la insuficiencia hepática por otras razones.
La metformina reduce la concentración de glucosa sanguínea sin incrementar la secreción de insulina, por lo que se considera como un agente antihiperglucemiante y no un fármaco hipoglucemiante. Algunos, pero no todos los procesos que explican esta acción son el aumento de la captación de glucosa por el músculo, reducción de la gluconeogénesis e inhibición de la absorción intestinal de glucosa.
El mecanismo de acción de la unión del medicamento a los fosfolípidos de la membrana ocasiona un cambio en el potencial electrostático de la superficie produciendo los efectos metabólicos y su regulación. En sujetos sanos los mecanismos contrarreguladores enmascaran a los efectos de la droga sin cambio en la glucosa sanguínea; en paciente diabéticos, por otro lado, hay reducción de la hiperglucemia.
La metformina puede potenciar la acción de la insulina ya sea incrementando la unión a los receptores y/o por actividad post-receptor. Además de disminuir la glucosa sanguínea, la metformina mejora el perfil de lipoproteínas tanto en diabéticos como en no diabéticos.
Inicialmente se han empleado dosis de 0.5 a 1.0 g y no se ha observado incremento de su efecto con dosis mayores de 3.0 g diarios. En pacientes diabéticos, la metformina reduce la glucosa sanguínea en ayuno y mejora la tolerancia a la glucosa.
La metformina incrementa la unión de la insulina a sus receptores, disminuye la gluconeogénesis. Normalmente las concentraciones séricas de lactato no se elevan durante la terapia con metformina, disminuye la eliminación de lactato en menor grado que la fenformina. Se ha demostrado reducción de lípidos incluyendo reducción de los triglicéridos plasmáticos, LDL y en menor grado del colesterol total, no afecta las HDL.
La metformina puede inducir mala absorción de algunas sustancias como vitamina B12 y ácido fólico.
Ácido fólico: El ácido fólico se absorbe rápidamente del tracto gastrointestinal en la parte proximal del intestino delgado. Hay una pequeña absorción en la parte distal del yeyuno y prácticamente ninguna en el íleon distal. La absorción requiere el transporte y la acción de una pteroil-gamma-glutamil carboxipeptidasa asociada a la membrana de las células mucosas. La mucosa del duodeno y de la parte superior del yeyuno son ricas en dihidrofolato reductasa y capaces de mutilar casi todo el folato reducido absorbido. La bidisponibilidad vía oral o inyectable varía de 49.3 a 96.7%.
La Cmáx y la Tmáx varían con relación a la dosis administrada. La administración de 5 mg vía oral durante 9 días, produjo Cmáx promedio de 243 ± 33 ng/ml a Tmáx de 2.24 horas. Otros reportes sitúan el tiempo para alcanzar la máxima concentración (Tmáx) entre 60 y 90 minutos.
Absorción: Una vez absorbido el folato es rápidamente distribuido a los tejidos como metiltetrahidrofolato, unido a las proteínas plasmáticas. Se distribuye a todos los tejidos del cuerpo y principalmente a hígado (50%) y se almacenan en las células como poliglutamatos. El principal sitio de almacenamiento es el hígado y se concentra también activamente en sistema nervioso central. El folato tiene circulación enterohepática. El folato se distribuye en leche materna.
El ácido fólico administrado terapéuticamente ingresa en gran cantidad y sin cambio a la circulación porta, debido a que es un sustrato pobre para la reducción por la dihidrofolato reductasa. Es convertido a su forma metabólicamente activa a 5-metiltetrahidrofolato en el plasma y sobre todo en el hígado.
El folato (forma natural) tiene un metabolismo de primer paso desde la barrera intestinal, mientras que la forma sintética (ácido fólico) lo tiene principalmente en el hígado.
Los metabolitos del folato son eliminados a través de la orina y el exceso de folato que se encuentra en el organismo es excretado sin cambio en la orina.
El folato se elimina a través de la leche materna en cantidad suficiente para cubrir los requerimientos del lactante.
Durante el embarazo y la lactancia alrededor de 50 mg/día de ácido fólico se excreta en leche materna.
La administración de 0.8 a 1 mg/día de ácido fólico produjo excreción total de folatos en la leche en el rango de 16 a 210 mg/ml (promedio 78.9 mg/ml).
El ácido fólico libre medido se encontró entre 6 y 146 mg/ml (promedio 45.6 mg/ml). La excreción por vía biliar después de administrar ácido fólico por vía oral se encuentra en el rango de 15 a 400 mg/ml con la más alta concentración a los 120 minutos de ser administrado (hay circulación enterohepática). El ácido fólico es removido por diálisis y hemodiálisis, sin embargo se considera que no es necesaria la administración suplementaria si está garantizada una buena nutrición.
El ácido fólico es un miembro de la vitamina B, cuyo mecanismo de acción consiste en su intervención en varios procesos metabólicos incluyendo la síntesis de purinas y pirimidinas, favorece la síntesis de ADN e interviene en algunos procesos de conversión de aminoácidos.
Después de ser absorbido, el ácido fólico es reducido a ácido tetrahidrofólico, el cual actúa como aceptor de unidades de un carbón.
Cada una de ellas es destinada a una posición diferente para constituir coenzimas que juegan un papel específico en el metabolismo intracelular, por ejemplo de conversión de homocisteína a metionina; conversión de serina a glicina; síntesis de timidilato, metabolismo de la histidina y síntesis de purinas.
El metiltetrahidrofolato es un donador de metilo en la conversión de homocisteína a metionina. Esta reacción requiere vitamina B12 como cofactor. Existen personas con una sustitución de alanina a valina en el gene, originada por la 5,10-metilenotetrahidrofolato reductasa que producen elevadas cantidades de homocisteína y condiciona a un alto riesgo de enfermedad coronaria y alteraciones del cierre del tubo neural.
Se desconoce el mecanismo exacto por el cual el ácido fólico previene el cierre neural defectuoso, pero se considera que el ácido fólico corrige el metabolismo anormal de la homocisteína, ya que se ha observado en estos pacientes un código genético defectuosos por la enzima 5,10-metilenotetrahidrofolato reductasa que incrementa la homocisteína.
Sus altas concentraciones se han relacionado con efecto teratógeno (alteraciones del septum ventricular, cierre defectuoso del tubo neural), así como enfermedad cardiovascular por afectación de los sistemas de coagulación y de integridad del endotelio vascular.
La deficiencia del ácido fólico puede producir anemia megaloblástica desarrollada cuando la ingestión dietética es inadecuada (malnutrición), cuando hay mala absorción (esprue), mayor utilización (embarazo, anemia hemolítica), incremento en la pérdida (hemodiálisis) o como resultado de la administración de antagonistas de folato (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).
La combinación de fenofibrato, metformina y ácido fólico en FELOCOR® puede proporcionar los siguientes efectos favorables:
La metformina de la combinación, ayuda a estabilizar el peso de los pacientes e incluso a disminuirlo discretamente lo que concede beneficios cardiovasculares. También mejora la función endotelial lo que previene en gran medida la ateroesclerosis. Aunado a lo anterior reduce los niveles de LDL y colesterol total.
El ácido fólico disminuye los niveles de homocisteína derivado de la administración de fenofibrato o de metformina; además de disminuir los niveles de homocisteína que se dan de manera natural en el proceso deteriorativo de la enfermedad.
La combinación con ácido fólico brinda además un efecto protector a la lesión endotelial, factor común en la aterogénesis de pacientes con factores de riesgo cardiovasculares y dislipidemia.
