Cada TABLETA contiene:

Clorhidrato de terbinafina
equivalente a             250 mg
de terbinafina

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

La terbinafina está indicada para el tratamiento de: infecciones micóticas de la piel, cabello y uñas, causada por dermatófitos como el Trichophyton (por ejemplo, T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis y Epidermophyton floccosum.

La terbinafina oral sólo deberá ser utilizada para tratar infecciones severas y extensas causadas por hongos como Tiña corporis, Tiña cruris, Tiña pedis.

Onicomicosis, Tiña unguium, debido a infecciones con dermatófitos (hifomicetos).

La terbinafina se absorbe adecuadamente por vía oral (70%). El efecto metabólico de primer paso es aproximadamente del 40%. Después de una dosis única de 250 mg se alcanzan concentraciones plasmáticas de 1 mcg/ml en aproximadamente 2 horas, con un valor de ABC (área bajo la curva) de alrededor de 4.56 µg/ml.

Cuando la terbinafina se administra con alimentos, se observan incrementos en los valores de ABC menores del 20%.

En pacientes con falla renal (depuración de creatinina igual o menor de 50 ml/min) o cirrosis hepática, el aclaramiento de terbinafina se disminuye en aproximadamente un 50%. Su unión a proteínas plasmáticas es mayor al 99%, sin tener sitios específicos de unión. En su estado estacionario, en comparación con la administración de dosis única, la concentración  pico de terbinafina es 25% superior y el valor de ABC se incrementa por un factor de 2.5. El incremento en el valor de ABC es consistente con una vida media de aproximadamente 36 horas. La terbinafina se distribuye en tejido adiposo y en la piel.
La vida media terminal de 200 a 400 horas puede re­presentar la lenta eliminación de la terbinafina de los tejidos como piel y tejido adiposo. Previo a su excreción, la terbinafina es extensamente metabolizada. No se han identificado metabolitos con actividad antifúngica similar a la terbinafina. Aproximadamente el 70% de la dosis administrada es eliminada en la orina.

La terbinafina es una alilamina sintética. La terbinafina tiene un amplio espectro de actividad antifúngica. A bajas concentraciones, la terbinafina es fungicida en contra de dermatófitos y ciertos hongos dimórficos. La actividad contra levaduras es fungicida o fungistática, dependiendo de la especie.

La terbinafina ejerce sus efectos antifúngicos al inhibir la escualeno epoxidasa, una enzima clave en la biosíntesis del esterol en los hongos. Esta acción resulta en la formación deficiente del ergosterol, con una acumulación secundaria de escualeno en la célula fúngica causando la muerte de la célula fúngica.

La terbinafina es activa in vitro en contra de varios hongos (incluyendo dermatofitos [por ejemplo, Trichophyton Microsporum, Epidemophyton] filamentosos [por ejemplo, Aspergillus] dimórficos [por ejemplo, Blastomyces], y los tipos dematiaceos) así como levaduras con un espectro de actividad similar al observado con natifina, aunque las diferencias existentes con respecto a su actividad in vitro e in vivo se basan en las diferencias farmacodinámicas.

La terbinafina es activa en contra de la mayoría de las cepas de T. rubrum y T. mentagrophytes tanto in vivo como in vitro en infecciones clínicas de las uñas. La terbinafina tiene una acción fungicida en contra de cepas susceptibles de dermatófitos; Aspergillus, Blastomyces, Histoplasma, así como otros hongos como C. parapsilosis. En el caso de C. albicans, sólo se observa una actividad fungistática, sin embargo, con el uso de dosis altas, se puede observar una actividad fungicida.

La terbinafina es más activa que los antifúngicos del grupo de los azoles, incluyendo los derivados del imidazol (por ejemplo, ketoconazol) o derivados del triazol (por ejemplo, fluconazol, itraconazol) en contra de dermatófitos (por ejemplo, Epidermophyton floccosum, Microsporum spp, Trichophyton spp), pero es menos activo que estos medi-
camentos en contra de Candida spp. En los sujetos que recibieron 250 mg al día de terbinafina por vía oral, las concentraciones plasmáticas y en tejidos del producto exceden las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) in vitro en el caso de Epidermophyton floccosum, Microsporum gypseum, M. nanum, Trichophyton verrucosum, C. albicans y Scopulariopsis brevicaulis.

La eficacia de la terbinafina en el tratamiento de infecciones en las uñas causadas por estos organismos no ha sido adecuadamente establecida y continúa pendiente de ser establecida.

Hipersensibilidad a la terbinafina o a cualquiera de los ingredientes de la fórmula, embarazo, lactancia, menores de 12 años, enfermedad hepática crónica o activa.

Se han reportado cambios en el cristalino y en retina subsecuentes al uso de terbinafina por vía oral en estudios clínicos controlados. La significancia clínica de estos cambios se desconoce.

Se recomienda la realización de pruebas de función hepática en aquellos pacientes que reciban terbinafina por más de 6 semanas o en aquellos que desarrollen náusea persistente, anorexia, fatiga, ictericia, coluria y acolia.

En pacientes con enfermedad hepatica pre-existente o con falla renal (depuración de creatinina igual o menor de 50 ml/min), el uso de terbinafina no ha sido ade­cuadamente estudiado por lo tanto, no se recomienda
su uso.

Se han observado decrementos transitorios en los valores de la cuenta absoluta de linfocitos (CAL) en los estudios clínicos.

La significancia clínica de este hallazgo es desconocida. Sin embargo, los pacientes con inmunodeficiencia conocida o sospechada, el médico deberá monitorizar de manera estrecha los valores de biometría hemática completa en aquellos pacientes que reciban terbinafi-
na por más de 6 semanas.

Se han reportado casos aislados de neutropenia severa durante el uso de terbinafina. Dichos casos han sido re-
versibles al descontinuar la terbinafina con y sin la administración de terapia de soporte. Si se presentan signos o síntomas sugestivos de una infección secundaria se de-
berá realizar una biometría hemática completa. Si el conteo de neutrófilos es igual o menor de 1,000 células/mm³, se deberá interrumpir la administración de terbinafina e iniciar el manejo de soporte del paciente.

No existen estudios adecuadamente controlados del uso de terbinafina en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no son siempre predictivos de la respuesta
en humanos y debido a que el tratamiento de la onicomicosis puede ser pospuesto hasta que la gestación se complete, no se recomienda iniciar la terapia con terbinafina durante el embarazo.

Después de la administración oral la terbinafina se encuentra presente en la leche materna. La relación de terbinafina en la leche y plasma es de 7.1. Por lo tanto, la terbinafi­na no deberá ser utilizada en mujeres en periodo de
lactancia.

En términos generales, la terbinafina es bien tolerada. Los eventos adversos son leves a moderados en severidad, así como transitorios. Los síntomas más comunes son de tipo
gastrointestinal (sensación de plenitud, perdida del apetito, dispepsia, náusea, dolor abdominal, leve, diarrea) o formas no serias de reacciones dermatológicas (rash, ur-
ticaria).

Se han realizado reportes aislados de reacciones dermatológicas severas (por ejemplo, síndrome de Stevens-John­son, necrólisis tóxica epidérmica y eritema multiforme). En caso de rash cutáneo progresivo, se deberá interrumpir el tratamiento con terbinafina.

Se han reportado casos aislados de fotosensibilidad asociados con el uso de terbinafina. Se han reportado algunos casos de caída de cabello, aunque no se ha establecido una relación causal.

La terbinafina puede causar alteraciones en el sentido del gusto, incluyendo pérdida del mismo, el cual usualmente se recupera algunas semanas después de interrumpir el tratamiento con el medicamento.

La terbinafina por administración oral ha sido asociada raramente con reacciones alérgicas sistémicas incluyendo urticaria, angioedema, artralgia, artritis, enfermedad del suero y reacciones anafilactoides.

Raramente se han reportado la presencia de disfunción hepatobiliar asociada con el uso de terbinafina. Se deberán
realizar pruebas de función hepática en aquellos pacientes que desarrollen de manera inexplicable náusea, anorexia, asistencia o adinamia. Si se encuentran valores anormales en las pruebas de función hepática asociados a sintomatología representativa de disfunción hepática deberá in-
terrumpirse el tratamiento con terbinafina.

La incidencia de reportes de desarrollo de signos y síntomas clínicamente significativos de disfunsión hepatobiliar en los cuales no se encuentra alguna otra causa aparente y en los cuales la terbinafina fue considerada como el agente causal es de aproximadamente 1:45,000. Se han reportado casos extremadamente raros de falla hepática fatal durante el tratamiento con terbinafina, sin embargo, no se ha establecido la relación causal.

A nivel global, de un estimado de 4.7 millones de pacientes tratados con terbinafina, se han reportado 8 casos de agranulocitosis, 1 caso de pancitopenia y 10 casos de
trombocitopenia los cuales estaban posiblemente relacionados con la terbinafina.

Se ha reportado sólo un caso de púrpura trombocitopénica trombótica (PTT). El mecanismo de la PTT y su inducción no es completamente conocida. El papel de la terbinafina en el desarrollo de PTT en el caso reportado no pudo ser establecido.

En los estudios clínicos los eventos adversos ocurrieron en 10.4% de los pacientes que recibieron la dosis recomendada. De éstos el 5% fueron eventos gastrointestinales leves a moderados, 3% fueron reacciones dermatológicas (rash o urticaria) y los restantes fueron eventos no específicos como malestar general, astenia o adinamia.

La siguiente tabla enlista los eventos adversos observados durante los estudios clínicos con el uso de terbinafina por vía oral, por órgano o sistema:

Los estudios in vitro han mostrado que la terbinafina no inhibe el metabolismo de la tolbutamida, etinilestradiol, etoxicumarina y ciclosporina. Los estudios de interacción in vivo realizados en voluntarios sanos han mostrado que la terbinafina no afecta la eliminación de la antipirina, digoxina y terbinafina. La terbinafina disminuye la eliminación de la cafeína administrada por vía intravenosa en 19%. La terbinafina incrementa la eliminación de ciclosporina en 15%.

La eliminación de terbinafina se incrementa 100% por la rifampicina, un inductor del citocromo P-450. La eliminación de terbinafina se disminuye 33% por la cimetidina, un inhibidor del citocromo P-450. El valor de ABC se in-
crementa 16% por la terfenadina. La eliminación de terbinafina no se ve afectada por la ciclosporina.

No existe información disponible sobre las infecciones medicamentosas con medicamentos del grupo de anticonceptivos orales, terapias de reemplazo hormonal, hipoglucémicos, teofilinas, fenitoínas, diuréticos tiazidicos, beta-bloqueadores y bloqueadores de los canales de calcio.

Se ha reportado la presencia de alteraciones en los valores de la biometría hemática completa, hipoglucemia y elevación de enzimas hepáticas durante el uso de terbinafina.

En un estudio realizado con administración oral de terbinafina durante 28 meses en ratas, se observó un incremento marginal en la incidencia de tumores hepáticos en las ratas macho con la administración de la dosis más alta (69 mg/kg/día, 3.6 veces la dosis máxima recomendada en humanos) basándose en un esquema de dosificación de superficie corporal total. No se observó una tendencia relacionada con la dosis y la dosis promedio en ratas macho (20 mg/kg/día) no mostró evidencia de tumoraciones. No se observó elevación en la incidencia de tumores hepáticos en las ratas hembra a dosis de hasta 97 mg/kg/día (4.5 veces la dosis máxima recomendada en humanos, basándose en un esquema de dosificación de superficie corporal total) o en los ratones, tanto machos como hembras tratados durante 23 meses con dosis de hasta 166 mg/kg/día (3.9 veces la dosis máxima recomendada en humanos basándose en un esquema de dosificación de superficie corporal total).

Una gran variedad de estudios realizados in vivo en ratas, ratones, perros y monos; así como los estudios in vitro utilizando hepatocitos de rata, mono y humano, sugieren que el desarrollo de tumores hepáticos durante el uso de altas dosis de terbinafina en ratas macho se encuentra asociado con la proliferación de peroxisomas y soportan la conclusión de que dicho hallazgo es exclusivo de dicha especie. Las investigaciones realizadas in vitro incluyen evaluaciones de los efectos de la terbinafina en el peso del hígado, morfología y ultraestructura.

Los efectos de la terbinafina y 2 de sus conocidos metabolitos en la morfología hepática, en peroxisomas y en el sistema enzimático del citocromo P-450 fueron evaluados in vivo en ratas machos, así como in vitro en cultivos primarios de hepatocitos de ratas macho, hepatocitos humanos y de monos.

Los resultados de las investigaciones in vivo indican que la administración oral de terbinafina (500 mg/kg/día) resulta en la proliferación de peroxisomas en ratas, efecto que no se observa en ratones, perros y monos.

Además los estudios in vitro indican que la proliferación de las peroxisomas ocurren en los hepatocitos en ratas, no siendo así en los hepatocitos de monos y de humanos.

La exposición sistémica a la terbinafina, evaluada por la fracción liberal del ABC de terbinafina y sus metabolitos fue de 7.7 y 9.7 microgramos h/ml, para ratas macho y ratas hembra respectivamente, y 11.2 y 13.1 microgramos h/ml para ratones macho y ratones hembra respectivamente, a dosis comparables a la dosis más alta utilizada en los estudios de carcinogenicidad. En sujetos humanos, administrando una dosis diaria de 250 mg de terbinafina, los valores de fracción libre de ABC fue de 0.466 microgramos h/ml. Los márgenes de seguridad resultantes en humanos basados en una exposición sistémica relativa fueron de 17 a 21 en ratas y de 24 28 en ratones.

Los resultados de una variedad de estudios in vitro (mutaciones en E. coli y Salmonella, reparación de DNA en hepatocitos de rata, mutagenicidad en fibroblastos de hámster chino, aberración cromosómica y cambios de cromátidas hermanas en células de pulmón de hámster chino) e in vivo (aberración cromosómica en hámster chino prueba de micronúcleo en ratones) no mostraron evidencia de potencial mutagénico o clastogénico de la terbinafina, demostrando la ausencia de capacidad de iniciación tumoral y actividad proliferativa celular.

Los estudios de reproducción realizados en conejos y ratas de hasta 300 mg/kg/día (9 a 12 veces la dosis máxima recomendada en humanos, respectivamente), no revelaron evidencia de alteración en la fertilidad y daño al feto debido a la terbinafina.

Los estudios de reproducción realizados en ratas a dosis de 300 mg/kg/día no revelaron ningún efecto específico en la fertilidad o algún otro parámetro reproductivo. La aplicación intravaginal de clorhidrato de terbinafina (150 mg/día) en conejos hembra gestantes no incrementó la incidencia de abortos o partos prematuros.

Adultos: La dosis recomendada es de 125 mg dos veces al día o 250 mg una vez al día. La biodisponibilidad de la terbinafina no se ve afectada por los alimentos. La duración del tratamiento varía dependiendo de la indicación y la severidad de la infección.

Infecciones en piel: Tiña pedis (2 a 6 semanas), tiña corporal y crural (2 a 4 semanas). La mejoría en los signos y síntomas de la infección sucederá algunas semanas después de la cura micológica.

Onicomicosis en dedos de manos y pies: La duración del tratamiento puede ser de 6 semanas hasta
4 meses.

Algunos pacientes, particularmente aquellos con infección en pies, pueden requerir un tratamiento más prolongado (hasta 12 meses).

El efecto clínico óptimo se observa algunos meses después de la cura micológica y cese del tratamiento. Esto está relacionado con el periodo requerido para la generación del nuevo tejido ungueal sano.

La experiencia clínica con respecto a sobredosificación es limitada. Se ha reportado la ingesta de dosis de hasta 5 gramos (20 veces la dosis terapéutica), sin presentarse reacciones adversas severas.

Los síntomas de sobredosis incluyen náusea, vómito, dolor abdominal, mareo, rash, poliuria y cefalea.

Caja con 7, 14 ó 28 tabletas de 250 mg.

Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
No se use en el embarazo y la lactancia.
No se administre en niños menores de 12 años.
Literatura exclusiva para médicos.

Hecho en Israel por:

Teva Pharmaceutical Industries Limited

Acondicionado y distribuido por:

LEMERY, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 671M2004, SSA IV

LEAR-04330060100016/R2004