Cada CÁPSULA contiene:
Clorhidrato de tropisetrón
equivalente a......................... 5 mg
de tropisetrón
Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.

Prevención de la náusea y vómito inducidos por la quimioterapia contra el cáncer.

Tratamiento de la náusea y vómito postoperatorio.

Prevención de la náusea y vómito postoperatorio en pacientes sometidos a cirugía ginecológica. Para poder optimizar la tasa beneficio-riesgo, su uso deberá ser limi­tado en pacientes con antecedentes de náusea y vómito postoperatorio.

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: La absorción de NAVOBAN^® a partir del tracto gastrointestinal es rápida y mayor a 95%, con una vida media alrededor de 20 minutos.

Distribución: El tropisetrón se une de manera no específica a las proteínas plasmáticas en 71% (particularmente a las a-1-glucoproteínas).

El volumen de distri­bución en adultos es de 400 a 600 l; en niños entre los 3 y 6 años es cerca de 145 l y en niños entre 7 y 15 años es cerca de 265 l.

Biotransformación: La concentración plasmática máxima se alcanza en 3 horas. La biodisponibilidad absoluta depende de la dosis; una dosis de 5 mg, corresponde aproximadamente a 60% y a la dosis de 45 mg hasta 100%. La biodisponibilidad absoluta y la vida media terminal en niños fue similar a la observa­da en voluntarios sanos.

El metabolismo del tropisetrón tiene lugar por hidroxilación en las posiciones 5, 6 ó 7 de su anillo indol, seguido por una reacción de conjugación con glucurónido o sulfato y excreción en la orina o la bilis (relación orina/heces 5:1). Los metabolitos poseen una potencia considerablemente reducida para el receptor 5-HT₃ y no contribuyen a la acción farmacológica del fármaco. El metabolismo del tropi­setrón está vinculado al polimor­fismo genéticamente determinado de la esparteína y la debrisoquina. Se sabe que alrededor de 8% de la población de raza blanca son meta­bolizadores lentos de la vía esparteína y la debrisoquina.

Durante la administración repetida de NAVOBAN^® a dosis superiores a 10 mg dos veces al día, puede presentarse una saturación del sistema de las enzimas hepáticas implicado en el metabolismo del tropisetrón y provocar aumentos dosis-dependientes de los niveles plasmáticos.

Sin embargo, aun en los metabolizadores lentos, la exposición a estas dosis permanece dentro de los niveles tolerados. Por consiguiente, a la dosis recomendada de 5 mg una vez al día durante 6 días para la prevención de la náusea y vómito inducidos por la quimioterapia contra el cáncer, no se cree que la acumulación del fármaco tenga importancia clínica.

Eliminación: La vida media de eliminación (fase ß) es de 8 horas aproximadamente en caso de metabolismo acelerado y en metabolizadores lentos esto puede extenderse a 45 horas (véase Precauciones generales).

El aclaramiento total de tropisetrón es de 1 l/min aproximadamente, contribuyendo el aclaramiento renal en 10% aproximadamente. En los pacientes que son metabo­lizadores lentos, el aclaramiento total se reduce de 0.1 a 0.2 l/min, aun cuando el aclaramiento renal permanece inalterado.

Esta reducción de aclaramiento no renal provoca una vida media de elimi­nación de 4 a 5 veces más elevados. El Cmáx y el volumen de distribución no son diferentes en comparación con los metabolizadores rápidos. En los metabolizadores lentos, la proporción de tropisetrón inalterado excretado en la orina es mayor que en los metabolizadores rápidos.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacotera­péutico: Antagonista de los receptores 5-HT₃.

Mecanismo de acción: NAVOBAN^® es un antagonista competitivo potente y selectivo de los receptores 5-HT₃, una subclase de receptores serotoninérgicos situados en las neuronas periféricas y en el SNC. La cirugía y el tratamiento con ciertas sustancias, incluyendo algunos agentes quimioterápicos, estimulan la liberación de serotonina (5-HT) a partir de las células de tipo entero­cromafínico de la mucosa gastrointestinal e inician el reflejo de emesis y de la sensación de náuseas.

Tropisetrón bloquea selectivamente la estimulación de los receptores 5-HT₃ presinápticos a nivel de las neuronas periféricas implicadas en este reflejo y puede ejercer además acciones directas a nivel del SNC sobre los receptores 5-HT₃ que transmiten los estímulos parasimpáticos al área postrema.

Estos efectos son considerados como los responsables del mecanismo de acción y del efecto antiemético del tropi­se­trón. NAVOBAN^® posee una duración de acción de 24 horas que le permite administrarse una vez al día.

En estudios en donde se ha administrado NAVOBAN^® durante varios ciclos quimioterápicos, el tratamiento ha conservado toda su eficacia.

NAVOBAN^® previene la náusea y el vómito inducidos por la quimioterapia contra el cáncer o la cirugía sin causar efectos secundarios extrapiramidales.

NAVOBAN^® no debe ser administrado en mujeres embarazadas (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Uso en caso de metabolismo limitado de la espar­teí­­na y de la debrisoquina: En estos pacientes (alrededor de 8% de la población blanca) la vida media de eliminación del tropisetrón es más prolongada (4-5 veces más larga que en caso de metabolizadores ex­tensos).

Sin em­bargo, cuando se administró NAVOBAN^® intravenosamente en dosis hasta de 40 mg dos veces al día en un periodo de 7 días en voluntarios sanos conocidos de tener metabolismo limitado, no ocurrieron efectos adversos. Estas observaciones indican que no es necesario redu­cir la dosis diaria usual de 5 mg durante un periodo de 6 días en pacientes con metabolismo limi­tado.

Uso en pacientes con alteración de la función hepá­tica o renal: No se produce ningún cambio en la farmaco­cinética del tropisetrón en pacientes con hepatitis aguda o esteatosis hepática. En cambio, en los pacientes con cirrosis o insuficiencia renal pueden tener concentraciones plasmáticas hasta 50% superiores a las registradas en voluntarios sanos con un metabolismo acelerado de la es­parteína y de la debrisoquina.

Sin embargo, no es necesario reducir la posología en estos pacientes cuando se admi­nistran los ciclos recomendados de 6 días a razón de 5 mg de NAVOBAN^® al día.

Uso en pacientes con hipertensión: En pacientes con hipertensión no controlada, las dosis diarias de NAVO­BAN^® mayores a 10 mg deberán ser evitadas, ya que pueden causar un aumento adicional de la presión arterial.

Uso en pacientes cardiacos: Se debe ejercer cuidado en pacientes con alteraciones del ritmo cardiaco o de conducción o en pacientes tratados con agentes antiarrít­micos o bloqueadores ß-adrenérgicos, ya que en estos grupos de pacientes existe poca experiencia del uso concomitante de NAVO­BAN^® y anestésicos.

Uso en niños: En niños mayores de 2 años, se ha visto que NAVOBAN^® es bien tolerado.

Uso en ancianos: No existe evidencia que en los pacientes ancianos se requiera de dosis diferentes o tienen efectos colaterales diferentes de pacientes más jóvenes.

En la rata, tras la administración de tropisetrón radiomarcado, la radiactividad se excretó en la leche. No se sabe si el tropisetrón se excreta en la le­che materna, por lo que las pacientes que utilizan NA­VOBAN^® no deberán amamantar a sus hijos.

Al igual que con otros antagonistas de los receptores 5-HT₃ se han observado en raras ocasiones reac­ciones de hipersensibilidad (reacciones tipo 1) con uno o más de los siguientes síntomas: rubor facial y/o urticaria generalizada, sensación de opresión torácica, disnea, broncos­pasmo agudo e hipotensión.

En muy raros casos se han registrado colapso, síncope o paro cardiovascular, pero al igual que con otros antagonistas de los receptores de 5-HT₃, no se ha establecido su relación con NAVOBAN^®. Algunos pueden haber sido causados por la quimioterapia concomitante o la enfermedad subyacente.

La administración concomitante de NAVO­BAN^® con rifampicina o con otros fármacos induc­tores de enzimas hepáticas (por ejemplo, fenobarbital) provoca una caída de las concentraciones plasmáticas de tropi­setrón, lo cual exige un aumento de la posología, en los casos de metabolismo acelerado (pero no en caso de metabolismo limitado). Los efectos del tropisetrón sobre los niveles plasmáticos de los inhibidores del sistema cito­cromo P-450, como la cimetidi­na, son mínimos y no necesitan ningún ajuste posológico.

No se realizaron estudios de interacción con tropisetrón y fármacos utilizados en la anestesia.

Se ha observado la prolongación del intervalo QTc en algunos pacientes donde NAVOBAN^® ha sido utilizado en conjunto con fármacos conocidos de causar dicho efecto. La prolongación del intervalo QTc no ha sido reportado en estudios donde NAVO­BAN^® fue utilizado sólo a dosis terapéuticas. Sin em­bargo, deberán tomarse ciertas precauciones cuando NAVO­BAN^® es utilizado en conjunto con otros fármacos que probablemente alargan el intervalo QTc.

Carcinogenicidad: En estudios de carcinogenicidad de dos años, realizados en ratones y ratas, la incidencia de ade­nomas hepáticos aumentó solamente en ratones mascu­linos que recibieron 30 y 90 mg/kg por día. Estudios in vitro e in vivo adicionales de investigación apoyan la idea que los efectos observados en el hígado de los ratones macho fueron especie y sexo específicos.

Toxicidad reproductiva: La toxicidad reproductiva fue estudiada con la administración oral en ratas y conejos.

Los parámetros reproductivos de las ratas masculinas no fueron influenciados por tropisetrón a dosis de hasta 45 mg/kg por día. En ratas femeninas la toxicidad repro­duc­tiva a dosis de 15 mg/kg por día (alrededor de 400 veces de la dosis humana recomendada para la prevención y tratamiento de la náusea y vómito postoperatorio) impidió el desempeño reproductivo. No se observaron efectos embriónicos con dosis de hasta 20 mg/kg por día en ratas y 60 mg/kg por día en conejos. A dosis extremadamente altas de 60 mg/kg por día en ratas –tam­bién fueron tóxicos para las hembras– se ha observado muerte de embrio­nes. Resultados comparables fueron obtenidos con co­nejos que recibieron 120 mg/kg por día.

El peso corporal fetal disminuyó y la mortalidad peri y posnatal aumentó como consecuencia del embarazo prolongado en ratas.

Mutagenicidad: No se obtuvieron resultados in vitro ni in vivo de las investigaciones mutagénicas realizadas en ratones con evidencia alguna de efecto mutagénico de tro­pisetrón.

Prevención de la náusea y el vómito inducido por la quimioterapia contra el cáncer:

Niños: La dosis recomendada de NAVOBAN^® Solución inyectable, para este grupo es de 0.2 mg/kg de peso, hasta un máximo de 5 mg al día. Se recomienda que NAVOBAN^® se administre por vía intravenosa el primer día de la quimioterapia, ya sea con infusión (diluida en solución salina isotónica al 0.9%, solución de Ringer, glucosada al 5% o levulosa al 5%), o como inyección lenta (no menos de 1 minuto), seguida de la administración oral de los días 2o. al 6o.

NAVOBAN^® puede administrarse como una bebida, después de diluir una ampolleta en la cantidad apropiada de jugo de naranja o bebida de cola, para ser ingerida en la mañana, una hora antes de la ingesta de alimentos.

Adultos: NAVOBAN^® se recomienda en adultos por periodos de 6 días, a razón de 5 mg al día, administrados por vía intravenosa el primer día, poco antes de la quimioterapia, ya sea en forma de infusión (una ampolleta diluida en 100 ml de una solución fisiológica, de Ringer, glucosada al 5% o levulosa al 5%) o en inyección I.V. lenta (no menos de 1 minuto), seguida de administración oral del 2o. al 6o. día.

Si bien el tropisetrón por sí solo produce un control antiemético insuficiente, su eficacia terapéutica puede verse potenciada por la dexametasona.

Las cápsulas deben tomase con agua por las mañanas inmediatamente después de levantarse y un mínimo de una hora antes de la ingestión de alimentos.

Tratamiento y prevención de la náusea y vómito postoperatorio:

Adultos: NAVOBAN^® se recomienda a dosis de 2 mg por vía intravenosa, ya sea como infusión (diluida en solución salina isotónica al 0.9%, solución de Ringer, glucosada al 5% o levulosa al 5%) o como inyección lenta (no menos de 30 segundos). En los casos de prevención de la náusea y vómito postoperatorio NAVOBAN^® debe ser administrado poco antes de la inducción y de la anestesia.

Las cápsulas deben tomarse con agua por las mañanas inmediatamente después de levantarse y un mínimo de una hora antes de la ingestión de alimentos.

Síntomas: A dosis repetidas y muy elevadas, se han observado alucinaciones visuales y en pacientes con hipertensión arterial preexistente, un aumento de la presión sanguínea.

Tratamiento: El tratamiento es sintomático, con monito­reo de los signos vitales y vigilancia estrecha del pa­ciente.

Caja con 1, 5 y 10 cápsulas de 5 mg.

Su venta requiere receta médica.
No se deje al  alcance de los niños.
No se use en el embarazo ni en la lactancia.
Literatura exclusiva para médicos.

Para mayor información comuníquese al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica, S.A. de C.V., Calzada de Tlalpan Núm. 1779, Col. San Diego Churubusco, Coyoacán, C.P. 04120, teléfono 5420-8685, en el interior de la República 01 800 718 5459.

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Reg. Núm. 074M93, SSA IV

Núm. de entrada: 06330022070072
BDI: 19/09/2000       NPI: 23/02/06