Cada TABLETA contiene:

Dipivoxilo de adefovir        10 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

HEPSERA^® está indicado en el tratamiento de la hepatitis B crónica (HBC) en adultos con evidencia de replicación del virus de la hepatitis B (VHB). También se ha demostrado reducción en la replicación viral y mejoría en la función hepática en estudios de apoyo en un limitado número de pacientes con HBC, infectados por virus resistentes a la lamivudina por evidencia genotípica, incluyendo pacientes con enfermedad hepática compensada y descompensada y también en pacientes co-infectados por el VIH. (Véase Precauciones generales).

Farmacocinética:

Absorción: El dipivoxilo de adefovir es un profármaco formado por el dipivaloiloximetil éster activo del adefo­vir. La biodisponibilidad oral del adefovir, a partir de 10 mg de HEPSERA^® es del 59%. Después de la administración oral de una dosis simple de 10 mg a pacientes con HBC, el rango de la mediana del tiempo para la concentración plasmática máxima (Cmáx) fue de 1.75 h (rango 0.58-4.0 h).

La mediana de la Cmáx y del área bajo la curva (ABC) concentración-tiempo fue de 16.70 (9.66-30.56) ng/ml y de 204.40 (109.75-356.05) ng•h/ml respectivamente. La coadministración de 10 mg de HEPSERA^® con alimentos
no afectó la exposición sistémica al adefovir.

Distribución: Los estudios preclínicos muestran que después de la administración oral de dipivoxilo de adefovir, éste se distribuye en la mayoría de los tejidos, con las concentraciones más altas en riñones, hígado e intestino. La unión in vitro del adefovir a las proteínas del suero o del plasma humano es £ 4%, respectivamen­te, con el intervalo de concentración de adefovir de 0.1 a 25 µg/ml. El volumen de distribución en el estado de equilibrio después de la administración intravenosa de 1.0 ó 3.0 mg/kg/día es de 392 ± 75 y 352 ± 9 ml/kg, respectivamente.

Metabolismo: Después de la administración oral, el dipivoxilo de adefovir se convierte rápidamente en  adefovir. A concentraciones sustancialmente más altas (> 4,000 veces) que las observadas in vivo, el adefovir no inhibió ninguna de las isoformas de CYP450 humano: CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4. Con base en los resultados de estos experimentos realizados in vitro y por la vía de eliminación conocida del adefovir, el potencial para interacciones mediadas por el CYP450 con adefovir es bajo.

Eliminación: El adefovir se excreta renalmente por una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa. Después de la administración repetida de 10 mg de HEPSERA^®, 45% de la dosis se recupera en la orina como adefovir, durante 24 horas. Las concentraciones plasmáticas de adefovir declinaron en forma biexponencial, con una vida media de eliminación terminal de 7.22 h (4.72-10.70 h).

Linealidad/no-linealidad: La farmacocinética del adefovir es proporcional a la dosis, en un rango de dosis de dipivoxilo de adefovir de 10 a 60 mg y no es influenciada por la dosificación repetida.

Poblaciones especiales de pacientes:

Género: La farmacocinética del adefovir fue similar en pacientes de ambos géneros.

Ancianos: No se han realizado estudios farmacocinéticos en ancianos.

Niños: No se han realizado estudios de farmacocinética en niños.

Etnicidad: Los datos disponibles no parecen indicar diferencia alguna en la farmacocinética con respecto a la raza.

Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal, ya sea moderada con una depuración de creatinina < 50 ml/min o severa, o en etapa terminal o que requieren diálisis, la Cmáx, el ABC_0-8 y el t½ del adefovir estuvieron aumentados. Se recomienda modificar el intervalo de dosificación de Hepsera^® (véase Dosis y vía de administración).

En la siguiente tabla se presentan los parámetros farmacocinéticos medios (± DE) del adefovir, después de administrar una dosis única de 10 mg de HEPSERA^® a pacientes con diversos grados de insuficiencia renal:

Grupo de
función	Sin
renal	deterioro	Leve	Moderado	Severo
Depuración
basal de
creatinina	> 80	50 – 80	30 – 49	10 – 29
(ml/min)	(n = 7)	(n = 8)	(n = 7)	(n = 10)
Cmáx
(ng/ml)	17.8 ± 3.22	22.4 ± 4.04	28.5 ± 8.57	51.6 ± 10.3
ABC0-8
(ng•h/ml)	201 ± 40.8	266 ± 55.7	455 ± 176	1,240 ± 629
CL/F
(ml/min)	469 ± 99.0	356 ± 85.6	237 ± 118	91.7 ± 51.3
CLrenal
(ml/min)	231 ± 48.9	148 ± 39.3	83.9 ± 27.5	37.0 ± 18.4

HEPSERA^® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al adefovir, al dipivoxilo de adefovir o a cualquiera de los excipientes contenidos en las tabletas de HEPSERA^®.

No deben administrarse dosis más altas que las recomendadas.

Función renal: El tratamiento con 10 mg de HEP­SERA^® puede resultar en insuficiencia renal. Aunque el riesgo global de insuficiencia renal en los pacientes con función renal adecuada es bajo, éste es de importancia especial en los pacientes en riesgo o con insuficiencia renal subyacente y también en los pacientes que reciben medicamentos que pueden afectar la función renal. Es importante monitorizar la función renal de todos los pacientes en tratamiento con HEPSERA^®. En los pacientes en riesgo o con antecedentes de insuficiencia renal, son recomendables el monitoreo constante de la creatinina y fosfato séricos.

Como el adefovir se elimina por excreción renal, la dosis debe ajustarse en los pacientes con una depuración de creatinina < 50 ml/minuto (véase Dosis y vía de administración). No se han estudiado pacientes con enfermedad renal en etapa terminal manejados con otras formas de diálisis además de la hemodiálisis, como la diálisis peritoneal ambulatoria.

En estudios clínicos se han observado elevación en los niveles séricos de creatinina o disminución en los niveles séricos de fosfato o ambos fenómenos, cuando el dipivo­xilo de adefovir se administró en dosis de tres a doce veces más altas que la dosis recomendada de 10 mg para el tratamiento de la HBC. En los pacientes postrasplante de hígado se observaron cambios en la creatinina sérica.

Estos cambios generalmente fueron leves y se observaron en pacientes con múltiples factores de riesgo en la fun-
ción renal (véase Reacciones secundarias y adversas).

HEPSERA^® no ha sido evaluado en pacientes que reciben medicamentos nefrotóxicos o medicamentos que son secretados por el mismo transportador renal, el transpor­tador aniónico orgánico humano 1 (hOAT1, del inglés Human Organic Anion Transporter 1).

Debe tenerse cuidado cuando se administren simultáneamente 10 mg de HEPSERA^® y medicamentos que se eliminan por secreción tubular activa, ya que se puede ocasionar un aumento en las concentraciones séricas
de adefovir o del medicamento coadministrado, debido a la competencia por esta vía de eliminación (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Función hepática: Los pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis deben ser monitorizados estrechamente durante el inicio del tratamiento.

Además, deben ser vigilados por varios meses al suspender el tratamiento con HEPSERA^®, ya que pueden ocurrir exacerbaciones de la hepatitis.

Estas exacerbaciones ocurrieron en ausencia de la seroconversión por HBeAg y se presentaron como elevaciones séricas de ALT y del ADN del virus de la hepatitis B (VHB). Las elevaciones séricas de ALT (por sus siglas en inglés) que ocurrieron en pacientes con función hepática compensadas, tratados con 10 mg de HEPSERA^® no se asociaron a cambios clínicos o de laboratorio relacionados con descompensación hepática. La mayoría de los eventos suelen ser autolimitados.

Los pacientes con hepatopatía avanzada o cirrosis pueden estar en mayor riesgo de descompensación hepática y exa-
cerbaciones graves de la hepatitis, incluso se han reportado casos fatales.

Se han reportado casos de acidosis láctica (en ausencia de hipoxemia), en ocasiones fatal y usualmente asociados con hepatomegalia severa y esteatosis hepática, cuando se emplean simultáneamente adefovir y análogos nucleósidos. Se deberá suspender el tratamiento con análogos de nucleósidos cuando se produzca un aumento muy rápido en las concentraciones de aminotransferasas, hepatomegalia progresiva, o acidosis láctica metabólica de etiología desconocida. Se deberá tener precaución al prescribir análogos de nucleósidos a cualquier paciente (en particular, a mujeres obesas) que padezca hepatomegalia, o algún otro factor de riesgo conocido de enfermedad hepática. Se deberá dar seguimiento a estos pacientes.

Coinfección con virus de inmuno deficiencia humana (VIH): No se ha demostrado que el tratamiento con 10 mg de HEPSERA^® sea eficaz contra la replicación del VIH. Antes de iniciar el tratamiento de la infección por VHB con 10 mg de HEPSERA^®, los pacientes coinfectados con VIH deben tener controlado el ARN del VIH/SIDA (< 400 copias/ml) con la terapia antirretroviral efectiva. Para los pacientes coinfectados con VIH que no requieren terapia antirretroviral, existe el riesgo de mutación del VIH cuando se usa adefovir sólo para el tratamiento de la HBC.

Otras precauciones: No se ha establecido la seguridad y la eficacia en pacientes niños y adolescentes (menores de 18 años), ni en ancianos mayores de 65 años. Debe advertirse a los pacientes que no se ha demostrado que la terapia con HEPSERA^® reduzca el riesgo de transmisión del virus de hepatitis B a otras personas y por tanto aún deben tomarse las precauciones apropiadas.

El ácido piválico, un producto del metabolismo in vivo del dipivoxilo de adefovir a adefovir, se conjuga con la carni-
tina libre, con excreción renal subsecuente. Por tanto, HEPSERA^® debe administrarse con precaución en los pacientes con deficiencia congénita de carnitina conocida.

Se desconoce el significado clínico de la unión a la carnitina. No hay datos acerca de la administración simultánea de HEPSERA^® y de agentes que pueden reducir los niveles de carnitina, como el ácido valproico u otros com­puestos que liberan ácido piválico. En estudios clínicos de 10 mg al día de HEPSERA^® para el tratamiento de pacientes con HBC, los cambios en los niveles séricos de carnitina fueron similares a los de los pacientes tratados con HEPSERA^® y los pacientes tratados con placebo.

Por tanto, cuando se tratan con 10 mg al día de HEPSERA^®, los pacientes no requieren complementación regular de L-carnitina, ni la vigilancia de los niveles de carnitina en suero.

Embarazo: No hay datos adecuados referentes al uso de HEPSERA^® en mujeres embarazadas.

Los estudios realizados en animales con adefovir administrado intravenosamente, han mostrado toxicidad reproductiva (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

HEPSERA^® sólo debe usarse durante el embarazo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial para el feto.

No hay datos del efecto de HEPSERA^® en la transmisión de VHB de la madre al lactante.

Por tanto, deben seguirse los procedimientos estándares recomendados para la inmunización de los lactantes para prevenir la adquisición neonatal del VHB.

Dado que se desconocen los riesgos potenciales para los fetos humanos en desarrollo, las mujeres en edad reproductora tratadas con HEPSERA^® deben usar medidas anticonceptivas eficaces.

Lactancia: No se sabe si el adefovir se excreta en la leche humana.

Debe advertirse a las madres que no amamanten si están tomando HEPSERA^® Tabletas.

Las frecuencias se definen como muy comunes (> 1/10), comunes (> 1/100 y < 1/10) y no comunes (> 1/1,000 y < 1/100).

Datos de estudios clínicos:

Adultos con enfermedad hepática compensada: La evaluación de las reacciones adversas se basa en dos estudios, en los cuales 522 pacientes con hepatitis B crónica y enfermedad hepática compensada, recibieron tratamiento doble ciego con 10 mg de HEPSERA^® (n = 294) o su placebo (n = 228) durante 48 semanas.

Las reacciones adversas consideradas como posiblemente relacionadas con el tratamiento en las primeras 48 semanas de tratamiento se enlistan a continuación, por clase o tipo de órgano afectado y por la frecuencia absoluta. Las reacciones adversas en los grupos tratados con 10 mg HEPSERA^® y con placebo ocurrieron con una frecuencia similar.

Las alteraciones de laboratorio observadas en estos estudios ocurrieron con una frecuencia muy similar en los pacientes tratados con 10 mg de HEPSERA^® o su placebo, con la excepción del grupo tratado con elevación de la transaminasa hepática, que se presentaron más frecuentemente en el grupo tratado con placebo (alteraciones hepatobiliares).

Trastornos gastrointestinales:

Comunes: dolor abdominal, náusea, flatulencia, diarrea y dispepsia.

Trastornos generales y relacionados con el sitio de administración:

Comunes: astenia.

Trastornos en el sistema nervioso:

Comunes: cefalea.

Trastornos renales y urinarios:

No común: aumento en los niveles séricos de creatinina.

Al extender el tratamiento en 125 pacientes HBeAg negativos (durante un periodo de hasta 240 semanas de duración), 4 pacientes confirmaron incrementos en sus concentraciones séricas de creatinina de cuando menos 0.5 mg/dl, con respecto a la línea basal, y uno de ellos suspendió el estudio debido a que presentó una elevada concentración sérica de creatinina. Ningún paciente había confirmado concentraciones séricas de fósforo < 2.0 mg/dl.

Al extender el tratamiento en 65 pacientes HBeAg positivos (durante un periodo de hasta 234 semanas de duración), 6 pacientes confirmaron incrementos en sus concentraciones séricas de creatinina de cuando menos 0.5 mg/dl, con respecto a la línea basal, y 2 de ellos suspendieron el estudio debido a que presentaron elevadas concentraciones séricas de creatinina. En dos pacientes, se confirmó la presencia de concentraciones séricas de fósforo < 2.0 mg/dl, pero ninguno suspendió el estudio.

Trastornos hepatobiliares:

Comunes: elevaciones post-tratamiento con ALAT.

Se han reportado exacerbaciones de hepatitis evidenciadas por clínica y laboratorio al suspender el tratamiento con HEPSERA^®. En pacientes seguidos hasta por 6 meses después del retiro del medicamento, se observó mayor incidencia en la elevación de la ALAT que quienes habían recibido placebo.

Estos aumentos súbitos y cortos de ALAT posteriores al tratamiento se resolvieron espontáneamente, y no se asociaron con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática descompensada.

Enfermedad hepática pre y postrasplante resistente a la lamivudina: En un estudio abierto, pacientes con pre (n = 226) y post (n = 241) trasplante de hígado, con
hepatitis B y VHB resistente a la lamivudina, fueron tratados con 10 mg de HEPSERA^® una vez al día hasta por 203 semanas, con una mediana de tiempo mediano de tratamiento de 51 y 99 semanas, respectivamente. Las
reacciones adversas consideradas como posiblemen-
te relacionadas con el tratamiento fueron:

Trastornos gastrointestinales:

Comunes: dolor abdominal, náusea, y diarrea.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo:

Comunes: eritema y prurito.

Alteraciones del metabolismo y la nutrición:

Comunes: hipofosfatemia.

Alteraciones generales y condiciones en el sitio de administración:

Comunes: astenia.

Alteraciones en el sistema nervioso:

Comunes: cefalea.

Alteraciones renales y urinarios:

Muy comunes: aumentos en los niveles de creatinina.

Comunes: función renal anormal e insuficiencia renal.

Durante la fase de lista de espera y después del trasplante del hígado, los pacientes con factores de riesgo para la función renal, incluyendo el uso concomitante de ciclosporinas y tacrolimus, insuficiencia renal desde la línea basal, hipertensión, diabetes y sometidos a transplante durante el estudio, aún sufrieron más cambios en la función renal. El 4% (19/467) de los pacientes suspendieron el tratamiento con dipivoxilo de adefovir debido a efectos adversos renales.

El adefovir se excreta por vía renal, mediante una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa (véase Farmacocinética y farmacodinamia). Excluyendo ibuprofeno, lamivudina, paracetamol, trime­toprim con sulfametoxazol y tenofovir, aún no se evalúa el efecto que produce la coadministración de 10 mg de HEPSERA^® con medicamentos que son excretados por la vía renal, ni con otros medicamentos que afectan la función renal.

La coadministración de 10 mg de HEPSERA^® junto con otros medicamentos que se eliminan por secreción tubu­lar o alteran la secreción tubular, puede aumentar las concentraciones séricas de adefovir o del medicamento coadministrado (véase Precauciones generales).

El adefovir no alteró el perfil farmacocinético de trimetoprim/sulfametoxazol, paracetamol, ibuprofeno y lamivudina.

La administración concomitante de 10 mg de HEPSERA^® y 800 mg de ibuprofeno, 3 veces al día, produjo aumentos en el ABC y la Cmáx de adefovir, correspondientes a 23% y 33% respectivamente. Se considera que estos incrementos se deben a una mayor biodisponibilidad, más que a una reducción en la depuración renal de adefovir.

Con base en los resultados de experimentos in vitro y en la vía de eliminación conocida del adefovir, el potencial de interacciones mediadas por el CYP450 que impliquen al adefovir con otros medicamentos es bajo.

La administración concomitante de 10 mg de HEPSERA^® y 100 mg de lamivudina no alteró el perfil farmacocinético de ninguno de estos medicamentos.

En general, son similares las alteraciones en los resultados de los pacientes tratados con adefovir o su placebo, con excepción de la transaminasa hepática, las cuales ocurrieron más frecuentemente en los pacientes tratados con placebo (véase Trastornos hepatobiliares en Reacciones secundarias y adversas).

El efecto tóxico primario limitante de la dosis, asociado con la administración de Hepsera^® en animales (ratones, ratas y monos) fue la nefropatía tubular, caracterizada por alteraciones histológicas y/o aumentos en el nitrógeno de urea en la sangre y de creatinina en el suero. Se observó nefrotoxicidad en animales, con exposiciones sistémicas por lo menos 3-10 veces más altas que las alcanzadas en humanos a la dosis terapéutica recomendada de 10 mg al día.

No se produjo efecto alguno en el desempeño reproductivo o la fertilidad masculina o femenina en ratas, ni embriotoxicidad o teratogenicidad en ratas o conejos que recibieron dosis orales de Hepsera^®.

Cuando Hepsera^® se administró intravenosamente a ratas preñadas, en dosis asociadas con toxicidad mater-
na notable (20 mg/kg/día-exposición sistémica aproximadamente 38 veces la que se alcanza en los humanos a la dosis terapéutica), se observó embriotoxicidad y una incidencia aumentada de malformaciones fetales (anasarca, depresión de la prominencia del globo ocular, hernia umbilical y cola retorcida). No se vieron efectos adversos en el desarrollo a una dosis de 2.5 mg/kg/día administrada intravenosamente (exposición sistémica aproximadamente 12 veces la que se alcanza en los humanos a la dosis terapéutica).

HEPSERA^® fue mutagénico en el ensayo in vitro en células de linfoma de ratón (con o sin activación metabólica), pero no fue clastogénico en la prueba in vivo en micronúcleos de ratón, con dosis de hasta 2,000 mg/kg.

HEPSERA^® no fue mutágeno en las pruebas de mutagenicidad microbiana que incluyen Salmonella typhimurium (Ames) y Escherichia coli, en presencia o ausencia de activación metabólica. HEPSERA^® indujo aberraciones cromosómicas en la prueba in vitro en linfocitos de la sangre periférica humana sin activación metabólica.

En los estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratas y ratones con Hepsera^®, no se encontró aumento en la incidencia de tumores relacionados con el tratamiento, en ratones tratados con dosis de 10 mg/kg/día, o en ratas tratadas con 5 mg/kg/día (exposiciones sistémicas aproximadamente 10 y 4 veces respectivamente las que se alcanzan en los humanos a la dosis terapéutica de 10 mg/día).

Oral.

Adultos (< 18-65 años): La dosis recomendada de HEPSERA^® es de 10 mg (una tableta), vía oral una vez al día, tomada con o sin alimentos.

La indicación ha sido establecida principalmente con base en estudios clínicos de 48 semanas de duración. Se desconoce la duración óptima del tratamiento.

Se desconoce la relación existente entre la respuesta terapéutica y los resultados observados a largo plazo, como carcinoma hepatocelular, o cirrosis descompensada.

Niños y adolescentes (< 18 años): No se ha estable­cido la seguridad y eficacia de HEPSERA^® en pacientes menores de 18 años (véase Precauciones generales).

Ancianos (> 65 años): No se ha establecido la segu­ridad y eficacia de HEPSERA^® en pacientes mayores de 65 años (véase Precauciones generales).

Se deberá tener precaución cuando se prescriba HEPSERA^® a pacientes de edad avanzada, teniendo presente que en esta población es mayor la frecuencia de incidencia de insuficiencia renal o cardiaca, así como de enfermedades concomitantes, o uso concomitante de otros medicamentos.

Insuficiencia renal: El adefovir se elimina por excreción renal, por lo cual se requieren ajustes en el intervalo de la dosis en los pacientes con insuficiencia renal. No se requieren ajustes en el intervalo de la dosis en los pacientes con una depuración de creatinina ³ 50 ml/min. Se requieren ajustes en los intervalos de las dosis en pacientes con una depuración de creatinina < 50 ml/min, como se detalla en la Tabla 1. No debe excederse la dosis recomendada de acuerdo con la función renal (véase Precauciones generales y Poblaciones especiales de pacientes en Farmacocinética y farmacodinamia).

Aunque en un estudio de farmacocinética se incluyeron pacientes con insuficiencia renal, no se ha evaluado clínicamente la seguridad y eficacia de estas guías de dosificación. Por tanto, la respuesta clínica al tratamiento en estos pacientes debe monitorizarse cuidadosamente. No se han estudiado pacientes con una depuración de creatinina menor de 10 ml/min.

Tabla 1
Recomendaciones de dosis en pacientes
con insuficiencia renal
	Depuración de	Pacientes
	creatinina	sometidos a
	ml/min	hemodiálisis*
	20-49	Oct-19
Dosis e	10 mg cada	10 mg cada	10 mg cada
intervalos de	48 horas	72 horas	7 días después
dosis reco-			de la diálisis
mendados

*           La recomendación de la dosis se derivó de un estudio en el cual se realizó diálisis de alto flujo tres veces a la semana.

Insuficiencia hepática: No se requieren ajustes en la dosis en pacientes con insuficiencia hepática (véase Poblaciones especiales de pacientes [Insuficiencia renal] en Farmacocinética y farmacodinamia).

Síntomas y signos: Se han asociado las dosis diarias de adefovir 25-50 veces mayores (250 y 500 mg al día) que las recomendadas para el tratamiento de la infección crónica con VHB, administradas durante 14 días a sujetos VIH positivos, con efectos gastrointestinales de leves a moderados.

Tratamiento: Si ocurre sobredosificación, el paciente debe ser vigilado para detectar una posible evidencia de toxicidad y debe proporcionarse el tratamiento de soporte necesario.

El adefovir puede eliminarse por hemodiálisis: La depuración mediana del adefovir por hemodiálisis, corregida considerando el peso, es de 104 ml/min. No se ha estudiado la eliminación del adefovir por diálisis peritoneal.

Caja con frasco con 30 tabletas de 10 mg.

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Consérvese el frasco bien tapado. Contiene un
desecante no ingerible, consérvese dentro del envase.
Su venta requiere receta médica. No se use durante
el embarazo y la lactancia. No se deje al alcance
de los niños. Literatura exclusiva para médicos.

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Patheon Inc.

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Distribuido en México por:

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Reg. Núm. 053M2005, SSA IV

FEAR-07330022070084/RM2007