El clorhidrato de palonosetrón es un agente antiemético y antináusea, antagonista selectivo del subtipo 3 del receptor de la serotonina (5-HT3) con una fuerte afinidad para dicho receptor.

Cada frasco ámpula contiene:

Clorhidrato de palonosetrón
equivalente a.................... 0.25 mg
de palonosetrón

Vehículo, c.b.p. 5.0 ml.

Solución amortiguadora de edetato disódico y citrato en agua para administración intravenosa (I.V.).

ONICIT® está indicado para:

– la prevención de la náusea y el vómito agudos asociados con el curso inicial y los cursos repetidos de quimioterapia de cáncer moderada y altamente emetogénica, y

– la prevención de la náusea y el vómito tardíos asociados con el curso inicial y los cursos repetidos de quimioterapia del cáncer moderada y altamente emetogénica.

Estudios clínicos: En tres estudios clínicos de fase 3 y uno de fase 2, se estudió la eficacia de la dosis única de palonosetrón en inyección para prevenir tanto la náusea y el vómito agudo como tardío inducidos por la quimioterapia moderada o altamente emetogénica.

En estos estudios doble ciego, se evaluaron las tasas de respuesta completa (ausencia de episodios eméticos y la no utilización de medicación de rescate) y otros parámetros de eficacia, por lo menos durante 120 horas después de la administración de la quimioterapia. También se evaluaron la seguridad y la eficacia del palonosetrón en cursos repetidos de quimioterapia.

Quimioterapia moderadamente emetogénica: En dos estudios doble ciego de fase 3, en los que se incluyeron 1,132 pacientes, se comparó el efecto de una dosis única I.V. de ONICIT® con una dosis única I.V. de ondansetron (estudio 1) o dolasetrón (estudio 2) administrada 30 minutos antes de la quimioterapia moderadamente emetogénica, incluyendo carboplatino, cisplatino £ 50 mg/m2, ciclofosfamida < 1,500 mg/m2, doxorubicina > 25 mg/m2, epirubicina, irinotecan, y metotrexato > 250 mg/m2.

En el estudio 1 no hubo administración profiláctica de corticosteroides concomitantes y éstos se adminis­traron únicamente en 4-6% de los pacientes del estudio 2.

La mayoría de los pacientes en estos estudios fueron mujeres (77%), de raza blanca (65%) que no habían recibido quimioterapia previa (54%).

La edad promedio fue de 55 años. Véase tabla 1.

Quimioterapia altamente emetogénica: En un estudio doble ciego, de dosis escalada de fase 2, se evaluó la eficacia de la administración de una dosis única I.V. de palonosetrón de 0.3 a 90 µg/kg (equivalente a una dosis fija de < 0.1 mg a 6 mg) en 161 pacientes adultos con cáncer, que no habían recibido quimioterapia previa y que recibieron quimioterapia altamente emetogénica (cisplatino ³ 70 mg/m2 o ciclofosfamida > 1,100 mg/m2).

No hubo administración profiláctica de corticosteroides concomitantes.

El análisis de los datos de este estudio indica que la dosis de 0.25 mg es la dosis mínima efectiva para prevenir la náusea y el vómito agudos inducidos por la quimioterapia altamente emetogénica.

En un estudio doble ciego de fase 3, en el que participaron 667 pacientes, se comparó la dosis única I.V. de ONICIT® con una dosis única I.V. de ondansetron (estudio 3) administrada 30 minutos antes de quimioterapia altamente emetogénica, incluyendo cisplatino ³ 60 mg/m2, ciclofosfamida > 1,500 mg/m2, y dacarbazina. 67% de los pacientes recibieron coadministración profiláctica de corticosteroides antes de la quimioterapia.

De los 667 pacientes, 51% fueron mujeres, 60% de raza blanca, y 59% no habían recibido quimioterapia previa. La edad promedio fue de 52 años. Véase tabla 1.

Resultados de eficacia: En estudios de fase 3 se evaluó la actividad antiemética de ONICIT® durante la fase aguda (0-24 horas) [tabla 1], la fase tardía (24-120 horas) [tabla 2], y fase global (0-120 horas) [tabla 3] posterior a la quimioterapia.





Estos estudios muestran que la ONICIT® es eficaz para la prevención de la náusea y el vómito agudos asociados con el curso inicial y los cursos repetidos de quimioterapia del cáncer, moderada y altamente emetogénica.

En el estudio 3, la eficacia fue mayor cuando se adminis­tró terapia profiláctica concomitante de corticos­teroides. No se ha demostrado adecuadamente la superioridad clínica de este compuesto sobre otros antagonistas del receptor 5-HT3 en la fase aguda.






Estos estudios muestran que ONICIT® es eficaz para la prevención de la náusea y el vómito a lo largo de las 120 horas (5 días) después de la administración del curso inicial y cursos repetidos de quimioterapia del cán­cer moderadamente emetogénica.

Propiedades físicas y químicas: El clorhidrato de palonosetrón es un polvo cristalino de color blanco a blanco pergamino. Es soluble en agua, propilenglicol, y parcialmente soluble en etanol y 2-propanol.

Químicamente el clorhidrato de palonosetrón es: clorhidrato de (3aS)-2-[(S)-1-Asabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1-oxo-1Hbence[de]isoquinolina. Su fórmula empírica es C19H24N2O•HCI, y su peso molecular es 332.87. El clorhidrato de palonosetrón existe como un isómero único. El pH de la solución es 4.5 a 5.5.

Farmacodinamia: El palonosetrón es un antagonista selectivo del receptor 5-HT3 con una fuerte afinidad por este receptor y poca o nula afinidad para otros recepto­res. La quimioterapia del cáncer puede estar asociada con una alta incidencia de náusea y vómito, particularmente cuando se utilizan ciertos agentes como el cis­platino. Los receptores 5-HT3 periféricos se localizan en las terminaciones del nervio vago y a nivel central en la zona quimiorreceptora desencadenante del área postrema. Se piensa que los agentes quimioterapéuticos producen náusea y vómito al liberar serotonina de las células enterocromafines del intestino delgado y que la serotonina liberada activa los receptores 5-HT3 localizados en las terminales aferentes vagales para iniciar el reflejo del vómito.

En estudios clínicosse observó que el efecto del palonosetrón sobre la presión arterial, la frecuencia car­diaca y los parámetros de ECG (electrocardiografía) incluyendo el intervalo QTc, fueron comparables al ondansetrón y el dolasetron. En estudios in vitro se observó que el palonosetrón tiene la capacidad de bloquear los canales iónicos involucrados en la despolarización y repo-larización ventricular y prolongar la duración del poten­cial de acción. En los estudios clínicos, no se ha evaluado completamente la relación dosis respuesta con el intervalo QTc.

Farmacocinética: Después de la administración de una dosis intravenosa de palonosetrón en sujetos sanos y pacientes con cáncer, se observa una disminución ­inicial de la concentración plasmática, seguida de una eliminación lenta del fármaco del organismo. La concentración plasmática máxima promedio (Cmáx) y el área bajo la curva-concentración-tiempo (ABC0-µ) son por lo general proporcionales a la dosis en el rango de dosis de 0.3-90 µg/kg en sujetos sanos y en pacientes con cáncer. Después de la administración de una dosis I.V. única de 3 µg/kg (ó 0.21 mg/70 kg) de palonosetrón en seis pacientes con cáncer, la concentración plasmática máxima promedio (± DE, desviación estándar) se es­timó en 5.6 ± 5.5 ng/ml y el ABC promedio fue de 35.8 ± 20.9 ng•h/ml.

Distribución: El palonosetrón tiene un volumen de distribución de aproximadamente 8.3 ± 2.5 l/kg. Aproximadamente, 62% del palonosetrón está unido a las proteínas plasmáticas.

Metabolismo: El palonosetrón se elimina por varias rutas, y aproximadamente 50% se metaboliza para formar dos metabolitos principales: N-óido-palonosetrón y 6-S-hidroxi-palonosetrón. Cada uno de estos metabolitos tiene menos del 1% de la actividad antagonista del receptor 5-HT3 del palonosetrón. Los estudios de metabolismo in vitro sugieren que el citocromo CYP2D6 y en menor grado los citocromos CYP3A y CYP1A2 están involucrados en el metabolismo del palonosetrón. Sin embargo, los parámetros clínicos farmacocinéticos no varían significativamente entre los metabolizadores pobres y extensivos de los sustratos del CYP2D6.

Eliminación: Después de la administración de una dosis intravenosa única de 10 µg/kg de [14C]-palonosetrón, aproximadamente 80% de la dosis se recuperó en un lapso de 144 horas en la orina, donde el palonosetrón representó aproximadamente 40% de la dosis admi­nistrada. En sujetos sanos, la depuración corporal total del palonosetrón fue de 160 ± 35 ml/h/kg y la depuración renal fue de 66.5 ± 18.2 ml/h/kg. La vida media de eliminación promedio fue de aproximadamente 40 horas.

ONICIT® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco o cualquiera de sus componentes.

Pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad en pacientes que han mostrado hipersensibilidad a otros antagonistas se­lectivos del receptor 5-HT3. Aunque el palonosetrón ha sido administrado de manera segura a 192 pacientes con insuficiencia cardiaca preexistente en estudios de fase 3, ONICIT® debe administrarse con precaución en pacientes que presenten prolongación de los intervalos de conducción cardiaca (bloqueos), particularmente del intervalo QTc.

Esto incluye a pacientes con hipocalemia o hipomagnesemia, pacientes que estén tomando diuréticos que puedan inducir anormalidades en los electrólitos, pacientes con síndrome QT congénito, pacientes que estén tomando fármacos antiarrítmicos o cualquier otro fármaco que pueda producir prolongación del intervalo QT, y terapia de antraciclina con altas dosis acumuladas. En 3 estudios pivote se obtuvieron los electrocardiogramas (Ecos) al nivel basal y 24 horas después de la administración del palonosetrón o un fármaco comparativo.

En un subgrupo de pacientes también se obtuvieron los ECGs 15 minutos después de la administración del fármaco.

El porcentaje de pacientes tratados con palonosetrón con cambios en los intervalos QT y QTc (< 1 %) (valores absolutos de > 500 msec o cambios > 60 mseg a partir del valor basal) fue similar al observado con los fármacos comparativos.

Efectos sobre la capacidad de manejar y usar máquinas: No se observaron efectos sobre la capacidad de manejar o usar máquinas.

Embarazo:

Efectos teratogénicos: Se han realizado estudios teratológicos en ratas con dosis orales de palonosetrón de hasta 60 mg/kg/día (1,894 veces la dosis intravenosa recomendada en humanos con base en la superficie corporal) y conejos con dosis orales de hasta 60 mg/kg/día (3,789 veces la dosis intravenosa recomendada en humanos con base en la superficie corporal) y no han revelado alteraciones en la fertilidad o daño en el feto.

Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Los estudios de los efectos sobre la reproducción animal no son siempre predictivos de la respuesta en humanos, por lo que el palonosetrón no debe utilizarse durante el embarazo si no está clara su necesidad.

Lactancia: Se desconoce si el palonosetrón se excreta en la leche materna humana.

Debido a que muchos fármacos son excretados en la leche materna humana y debido al potencial de reacciones adversas serias en lactantes y de tumorigenicidad observada en los estudios de carcinogenicidad en ratas, se debe tomar la deci­sión de descontinuar la lactancia o el fármaco, tomando en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

En estudios clínicos sobre la prevención de la náusea y el vómito inducidos por la quimioterapia moderada o alta­mente emetogénica, 1,374 pacientes adultos recibieron palonosetrón.

Las reacciones adversas de ONICIT® fueron similares en frecuencia y severidad a las producidas por el ondansetron o el dolasetron.

En la tabla 4 se muestra una lista de todas las reacciones adversas reportadas por ³ 2% de pacientes en estos estudios.





En otros estudios, 2 sujetos experimentaron estreñimiento severo después de la administración de una dosis única de palonosetrón de aproximadamente 0.75 mg, equivalente a tres veces la dosis recomendada. Uno de estos pacientes recibió una dosis oral de 10 µg/kg en un estudio de náusea y vómito postquirúrgico y un sujeto sano recibió una dosis I.V. de 0.75 mg en un ­estudio farmacocinético.

En estudios clínicos, las siguientes reacciones adversas, reportadas con baja frecuencia después de la administración de ONICIT en pacientes adultos que recibieron quimioterapia concomitante, fueron consideradas por los investigadores como relacionadas con el tratamiento o de causalidad desconocida:

Cardiovasculares: 1%: taquicardia no sostenida, bradicardia, hipotensión; < 1%: hipertensión, isquemia miocárdica, extrasístoles, taquicardia sinusal, arritmia sinusal, extrasístoles supraventriculares y prolongación QT. En muchos casos, la relación con ONICIT® no fue clara.

Dermatológicas: < 1%: dermatitis alérgica, erupción cutánea (rash).

Oído y visión: < 1 % mareo por movimiento (cinetosis), tinnitus, irritación de ojos y ambliopía.

Sistema gastrointestinal: 1%: diarrea; < 1%: dispepsia, dolor abdominal, boca seca, hipo, flatulencia.

General: 1 %: debilidad; < 1 %: fatiga, fiebre, bochornos, síndrome tipo gripal.

Hígado: < 1%: incremento transitorio y asintomático de ASAT y/o ALAT y bilirrubina. Estos cambios se presen­taron principalmente en pacientes que recibieron quimioterapia altamente emetogénica.

Metabolismo: 1%: hipercaliemia; < 1%: fluctuaciones de electrólitos, hiperglucemia, acidosis metabólica, glucosuria, disminución del apetito, anorexia.

Musculosquelético: < 1 %: artralgia.

Sistema nervioso: 1%: mareo; < 1%: somnolencia, insomnio, hipersomnia, parestesia.

Psiquiátricos: 1%: ansiedad; < 1%: euforia.

Sistema urinario: < 1%: retención urinaria.

Vascular: < 1%: decoloración venosa, distensión ­venosa.

El palonosetrón se elimina del organismo a través de la excreción renal y por vías metabólicas mediadas por varias enzimas CYP. Los estudios in vitro indican que el palonosetrón no es un inhibidor de las enzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4/5 (CYP2C19 no fue investigada) ni reduce la actividad de las enzimas CYP1A2, CYP2D6 o CYP3A4/5. Por lo tanto, el potencial de interacciones medicamentosas clínicamente significativas del palonosetrón parece ser muy bajo.

En un estudio con voluntarios sanos con una dosis única I.V. de palonosetrón (0.75 mg) y metoclopramida oral en estado de equilibrio (10 mg cuatro veces al día) se demostró que no existe una interacción farmacocinética significativa entre ambos fármacos. En estudios clínicos controlados, ONICIT® en inyección ha sido administrada con seguridad junto con agentes corticosteroides, analgésicos, antieméticos/antináusea, antiespasmódicos y anticolinérgicos. El palonosetrón no inhibió la actividad antitumoral de cinco agentes quimioterapéuticos probados (cisplatino, ciclofosfamida, citarabina, doxorubicina y mitomicina C) en modelos tumorales de murinos.

No hay información disponible al respecto.

En un estudio de carcinogenicidad realizado durante 104 semanas en ratones CD-1, los animales recibieron tratamiento con una dosis oral de 10, 30 ó 60 mg/kg/día de palonosetrón. El tratamiento con palonosetrón no fue tumorigénico. La dosis mayor estudiada produjo una exposición sistémica al palonosetrón (ABC de concentración plasmática) alrededor de 150 a 289 veces la exposición alcanzada en humanos (ABC = 29.8 ng•h/ml) con la dosis intra­venosa recomendada de 0.25 mg. En un estudio de carcinogenicidad realizado durante 104 semanas en ratas Sprague-Dawley, ratas macho y hembra recibieron tratamiento con dosis orales de 15, 30 ó 60 mg/kg/día y 15, 45 y 90 mg/kg/día, respectivamente.

Las dosis mayores produjeron una exposición sistémica al palonosetrón (ABC de concentración plasmática) 137 y 308 veces la exposición alcanzada en humanos con la dosis recomendada. El tratamiento con palonosetrón produjo, en ratas macho, un incremento en la incidencia de feocromocitoma suprarrenal benigno y feocromocitoma benigno y maligno combinado, incremento en la incidencia de adenoma, y adenoma y carcinoma combinados de las células del islote pancreático y adenoma de la pituitaria. En las ratas hembra, produjo adenoma y carcinoma hepatocelular y un incremento en la incidencia de adenoma, y adenoma y carcinoma combinados de las células C tiroideas.

El palonosetrón no mostró ser genotóxico en la prueba de AMEs, la prueba de mutación directa en células, ováricas de hámster chino (CHO/HGPRT), la prueba ex vivo en hepatocitos de síntesis no programada de ADN (unscheduled DNA synthesis [UDS]), o la prueba de micronúcleo en ratón. Sin embargo, fue positivo para efectos clastogénicos en la prueba de aberración cromosómica en células ováricas de hámster chino (CHO). El palonosetrón en dosis orales de hasta 60 mg/kg/día (cerca de 1,894 veces la dosis intravenosa recomendada en humanos con base en la superficie corporal), no mostró efectos sobre la fertilidad y la capacidad reproductiva de las ratas macho y hembra.

Se han realizado estudios teratológicos en ratas con dosis orales de palonosetrón de hasta 60 mg/kg/día (1,894 veces la dosis intravenosa recomendada en humanos con base en la superficie corporal) y conejos con dosis orales de hasta 60 mg/kg/día (3,789 veces la dosis intravenosa recomendada en humanos con base en la superficie corporal) y no han revelado alteraciones en la fertilidad o daño en el feto. Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Los estudios de los efectos sobre la reproducción animal no son siempre predictivos de la respuesta en humanos, por lo que el palonosetrón no debe utilizarse durante el embarazo si no está clara su necesidad.

Dosis para adultos: La dosis recomendada de ONICIT® es de 0.25 mg, administrada como una dosis única, aproximadamente 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia. No se recomienda repetir la dosis de ONICIT® en un intervalo de siete días debido a que no se ha evaluado en pacientes la seguridad y eficacia de dosis frecuentes (consecutivas o en días alternos).

Uso en pacientes geriátricos y en pacientes con insuficiencia renal o hepática: No se recomienda ajustar la dosis.

Dosis para pacientes pediátricos: No se ha establecido la dosis intravenosa recomendada para pacientes pediátricos.

Administración: ONICIT® debe infundirse por vía intravenosa en un lapso de 30 segundos.

Instrucciones de uso/manejo: Lave la línea de infusión con solución salina normal antes y después de la administración de ONICIT®.

Poblaciones especiales:

Geriátrica: El análisis farmacocinético de poblaciones y los datos de seguridad y eficacia no revelaron diferencias entre los pacientes con cáncer ³ 65 años de edad y los pacientes más jóvenes (18 a 64 años). No se requiere ajustar la dosis en este grupo de pacientes.

Raza: Se caracterizó la farmacocinética del palonosetrón intravenoso en 24 sujetos japoneses sanos en un rango de dosis de 3-90 µg/kg. La depuración corporal total fue 25% mayor en los sujetos japoneses en comparación con los blancos. Sin embargo, no es necesario ajustar la dosis en este grupo de individuos. La farmacocinética del palonosetrón no se ha caracterizado adecuadamente en sujetos negros.

Insuficiencia renal: La insuficiencia renal leve a moderada no afecta significativamente los parámetros farmacocinéticos del palonosetrón. La exposición sistémica total aumentó aproximadamente 28% en pacientes con insuficiencia renal severa en comparación con los sujetos sanos. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: La insuficiencia hepática no afecta significativamente la depuración corporal total del palonosetrón en comparación con los sujetos sanos. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con cualquier grado de insuficiencia hepática.

Preparación e indicaciones de administración: ONICIT® debe infundirse por vía intravenosa en un lapso de 30 segundos.

Instrucciones de uso/manejo: Lave la línea de infusión con solución salina normal antes y después de la administración de ONICIT®.

No existe ningún antídoto conocido para ONICIT®. La sobredosis debe manejarse con cuidados de soporte. En un estudio de dosis escalada se administró una dosis de palonosetrón de 90 µg/kg (equivalente a una dosis fija de 6 mg), correspondiente aproximadamente a 25 veces la dosis recomendada de 0.25 mg, a 50 pacientes adultos con cáncer. En este grupo de dosis hubo una incidencia similar de eventos adversos en comparación con otros grupos y no se observaron efectos dosis respuesta. No se han realizado estudios de diálisis; sin embargo, debido al amplio volumen de distribución, es poco probable que la diálisis pudiera ser un tratamiento eficaz para la sobredosis de palonosetrón.

Una dosis única intravenosa de palonosetrón de 30 mg/kg (947 y 474 veces la dosis de humanos para ratas y ratones, respectivamente, con base en la superficie corporal) fue letal para ratas y ratones. Los principales signos de toxicidad fueron convulsiones, jadeo, palidez, cianosis y colapso.

Caja de cartón con un frasco ámpula de 5 ml.

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C. Protéjase de la luz.

No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica.
No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos.
Este producto sólo debe administrarse en clínicas y hospitales bajo supervisión médica continua.

Si requiere mayor información, solicítela a la Dirección Médica al 5728-4422.





Reg. Núm. 040M2005, SSA IV

EEAR-053300V02-004/25/RM2005