Cada TABLETA contiene:

Clorhidrato de metformina.... 500 mg

Glibenclamida...................... 2.50 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

Cada TABLETA contiene:

Clorhidrato de metformina.... 500 mg

Glibenclamida......................... 5 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

También está indicado en aquellos pacientes que no respondieron satisfactoriamente a la monoterapia con metformina o con glibenclamida.

La glibenclamida aumenta la liberación de insulina por acción sobre las células beta funcionantes del páncreas. De esta manera se produce una acción sinérgica demostrada en los resultados terapéuticos.

Farmacodinamia: La metformina mejora el control de la glucemia, aumentando la sensibilidad a la insulina en el hígado y el músculo. La metformina no estimula la producción de insulina y, por lo tanto, no se asocia con hipoglucemia. Disminuye la glucemia en ayunas y la postprandial también. La mejoría del control metabólico no se acompaña con aumento de peso y en cambio puede producir disminución del peso corporal por disminución del tejido adiposo. La metformina produce un efecto beneficioso sobre algunos factores de riesgo cardiovascular, incluyendo las dislipemias y la resistencia a la insulina. El mecanismo de esta última acción no está totalmente aclarado. Aumenta el número de receptores o la afinidad de los mismos a la insulina en las células musculares y en las adiposas; aumenta el transporte de glucosa y la síntesis de glucógeno, reduce la gluconeogénesis y la glucogenólisis hepáticas. Adicionalmente, la metformina reduce la oxidación de los lípidos y el nivel plasmático de los ácidos grasos libres, provocando una inhibición de la hiperactividad del ­ciclo de Randle (esta hiperactividad condiciona resistencia a la insulina y aumento del nivel de ácidos grasos).

La monoterapia con metformina disminuye el nivel de la glucemia en ayunas en aproximadamente 60-70 mg/dl y la hemoglobina glicosilada (HbA 1C) en 1.5-2% en pacientes con diabetes tipo II. Las biguanidas –como la metformina– son aditivas; en diabéticos del tipo II tratados con insulina, el agregado de metformina al esquema terapéutico mejora la sensibilidad a la insulina y el control de la glucemia, permitiendo una disminu­ción de la dosis diaria de insulina.

Los mecanismos por los cuales potencia los efectos de la insulina, no son completamente conocidos. La met­formina no estimula las células beta de los islotes de Langerhans para aumentar la secreción de insulina, pero esto debe estar presente para que la metformina ­actúe. Por eso, como se expuso anteriormente, se piensa que disminuye la síntesis hepática de glucosa y mejora la sensibilidad a la insulina, aumentando la captación pe­riférica y la utilización de la glucosa. Esto se debería a que la metformina aumenta la afinidad de la insulina a nivel de los receptores celulares.

Los niveles de insulina no aumentan y hasta pueden estar ligeramente disminuidos por la mejoría del metabolismo de la glucosa. Es aceptado que a dosis te­rapéu­ticas la metformina no produce hipoglucemia en diabéticos y tampoco en sujetos no diabéticos. Se ha observado un aumento de los depósitos hepáticos de glucógeno, una reducción de la oxidación de ácidos grasos, de la formación de la acetil coenzima A y una disminución de la absorción intestinal de glucosa.

El efecto sobre los ácidos grasos parece no estar relacionado con los mecanismos requeridos a la insulina. La metformina aumenta la oxidación del lactato, lo que explica por lo menos parcialmente las diferencias con la fenformina sobre el metabolismo del mismo. La met­formina aumenta la oxidación del lactato y la cantidad de glucosa disponible para ser utilizada por el tejido muscular y no aumenta la liberación de lactato por este tejido. Esto puede explicar el porqué la fenformina se asocia con acidosis láctica en una proporción hasta 10 veces mayor que la metformina.

La glibenclamida es un potente agente antidiabético, perteneciente a la segunda generación de sulfonilureas, utilizado como complemento a la dieta para reducir los niveles elevados de glucosa en sangre en los pacientes con diabetes de tipo II. La glibenclamida es, mg a mg unas veces más potente que la tolbutamida y como dos veces más potente que la glipizida, una sulfonilurea de segunda generación. Aunque el mecanismo de acción es el mismo, existen diferencias cuantitativas en las propiedades farmacodinámicas que distinguen una sulfoni­lurea de otra.

In vitro, los fármacos que tienen un carácter ácido como el ácido acetilsalicílico o la warfarina desplazan las sulfonilureas que se unen a las proteínas mediante un enlace iónico (antiguas sulfonilureas) en una extensión mucho mayor que las sulfonilureas con enlaces no iónico (por ejemplo, la glibenclamida). Aunque no se ha probado clínicamente, esta menor interacción de la glibenclamida con las proteínas podría ser la razón del mejor perfil farmacodinámico. La acción hipoglucemiante de la glibenclamida se debe a la estimulación de las células de los islotes pancreáticos, lo que ocasiona un aumento de la secreción de insulina. Las sulfonilureas se unen a los receptores de los canales potásicos ATP-dependientes, reduciendo el paso del potasio y produciendo la despolarización de la membrana. Esta des­polarización estimula la entrada de calcio a través de los canales de calcio voltaje dependientes, aumentando las concentraciones de calcio intracelulares, lo que induce, a su vez, la secreción de la insulina. Para que el fármaco sea efectivo se requiere que exista un número mínimo de células beta viables, lo que no ocurre en el caso de la diabetes de tipo I o en casos severos de diabetes de tipo II.

La prolongada administración de glibenclamida ­también ocasiona efectos extrapancreáticos que contribuyen a su actividad hipoglucemiante, como son la reducción de la producción de glucosa hepática o la mejora de la sensibilidad en los tejidos periféricos; esta última debido a un aumento en el número de receptores insulínicos o a la unión más eficiente de la insulina con su receptor. La importancia relativa de estos efectos extrapancreáticos varía de un paciente a otro.

Al igual que la glipizida, la glibenclamida tiene un ligero efecto diurético, pero sin afectar las concentraciones de ácido úrico.

Farmacocinética: La metformina se absorbe en el aparato digestivo, en mayor proporción en el intestino que en el estómago. La administración de dosis únicas desde 500 mg hasta 2,550 mg muestra que a medida que se aumenta la dosis hay una disminución proporcional de la absorción. La presencia de alimentos hace que la absorción disminuya y se haga más lenta, con retrasos mayores de 30 minutos para alcanzar el nivel plasmáti­co máximo comparando la administración en ayunas y postalimentos. Este nivel puede reducirse hasta 40% y el AUC (área bajo la curva) alrededor de 25%.

La unión a las proteínas plasmáticas es baja y con las dosis empleadas habitualmente el estado de equilibrio se alcanza entre 24 y las 48 horas con concentraciones plasmáticas máximas del orden de 1 mcg/ml. Luego de la administración oral, la metformina se elimina por vía renal, alrededor del 90% de la dosis administrada en las primeras 24 horas, especialmente a través de la secreción tubular, siendo el clearance de metformina mayor que el clearance de creatinina. La metformina no se metaboliza en el organismo, por lo que no se han identificado metabolitos ni se ha encontrado eliminación biliar. La vida media de eliminación es de alrededor de 6 horas.

Glibenclamida: Administrada por vía oral, gliben­clamida se absorbe rápida y completamente en el aparato digestivo. El comienzo del efecto hipoglucemiante se manifiesta en las dos primeras horas, alcanzando un máximo a las tres o cuatro horas. Luego de la admi­nistración repetida en pacientes diabéticos, no existe correlación entre dosis y las concentraciones plasmá­ticas.

La glibenclamida se metaboliza completamente en el hígado, originando dos metabolitos que son débilmente activos. Los metabolitos y el fármaco sin metabolizar son eliminados por la orina y por las heces, la vida media de eliminación es de 10 horas y la duración del efecto hipoglucemiante es de 24 horas en los pacientes con función renal normal.

En personas con insuficiencia hepática tratadas con metformina se han reportado casos de acidosis láctica. Debido a ello, no es conveniente administrar metformina + glibenclamida cuando haya evidencias clínicas o de laboratorio de enfermedad hepática. En todo procedimiento quirúrgico (salvo en cirugía menor que no signifique restricción en comidas y bebidas), la metformina debe ser transitoriamente suspendida hasta que el paciente restablezca su alimentación oral habitual y su función renal se considere normal.

El alcohol potencia los efectos de la metformina sobre el metabolismo del lactato, por lo que se debe ser prudente con la ingesta de alcohol durante el tratamiento con metformina. Algunos estudios permiten suponer que la metformina interfiere con la absorción de la vitamina B₁₂, lo que en algunos casos se ha asociado con anemia reversible con la suspensión del tratamiento o la administración de la vitamina. Por ello, es aconsejable realizar un control hematológico anual.

La acidosis láctica se caracteriza por elevación plasmá­tica de los niveles de lactato por encima de 5 mmol/l, descenso de pH sanguíneo y alteraciones hidroelectrolíticas. Cuando la acidosis láctica es debida a la metfor­mina, ésta se encuentra en valores superiores a 5 mcg/ml.

Por contener metformina:

Furosemida: La metformina aumenta su concentración sanguínea y el AUC, sin modificar su clearance renal, en cambio la furosemida sufre una disminución del AUC y de la concentración plasmática, sin modificarse su clearance renal.

Cimetidina: La cimetidina aumenta la concentración plas­mática y el AUC de la metformina al competir con ella por los mecanismos de la secreción tubular. En cambio, la metformina no tiene influencia sobre la farmacocinética de la cimetidina. En los pacientes que reciban tratamiento combinado con estos dos fármacos es necesario ajustar las dosis de metformina y controlar estrechamente sus efectos.

Fármacos que se eliminan por secreción ­tubular: Los medicamentos que se eliminen de esta manera pueden, teóricamente, producir los mismos efectos que la cimetidina. Dentro de este grupo se encuentran la ra­ni­tidina, la digoxina, la amilorida, la procainamida, la quinidina, la quinina, la vancomicina, el trimetoprim. Cuando alguno de estos se administre conjuntamente con la metformina, es aconsejable controlar los ­efectos y dosis de la misma.

Fármacos que pueden disminuir los efectos de la metformina: Algunos medicamentos pueden provocar aumento de la glucemia y disminuir su actividad terapéutica. Dentro de este grupo se encuentran los corticoides, los diuréticos y las tiazidas, los antagonistas del calcio, los simpaticomiméticos, los estrógenos y los anticonceptivos orales, el ácido nicotínico, la insoniazida, los derivados tiroideos, la fenotiazina. Los pacientes que reciban alguno de estos medicamentos ­junto con metfor­mina deben ser especialmente controlados.

Por contener glibenclamida: Algunos fármacos como los AINE’s, los salicilatos, beta-bloqueadores, sulfonamidas, cloranfenicol, inhibidores de la monoaminooxidasa, cumarina, ciprofloxacina y el miconazol administrado por vía oral pueden potenciar el efecto hipoglucemiante de la glibenclamida.

Disminuye los parámetros de triglicéridos, colesterol total y LDL. Puede modificar los HDL.

Excepcionalmente puede haber incremento en los niveles séricos del lactato, en pacientes predispuestos.

Tratamiento inicial de la diabetes tipo II: En pacientes con diabetes tipo II que no pueden ser con­trolados adecuadamente con dieta y ejercicio, la dosis inicial es una tableta de metformina + glibenclamida 250/mg 1.25 mg una vez al día junto con una de las comidas. En caso de ser necesario, la dosis puede ser aumentada a razón de una tableta diario cada dos semanas hasta alcanzar un control adecuado de la glucemia.

En pacientes con hemoglobina glicosilada basal mayor de 9% o glucemia en ayunas mayor de 200 mg/dl se puede comenzar con dos tabletas 250 mg/1.25 mg diarios, administrando una en la comida de la mañana y otra con la comida de la noche. En ningún caso emplear metformina + glibenclamida 500/5 mg como terapia inicial.

Tratamiento de pacientes con poca respuesta a terapias previas: En pacientes que no han respondido adecuadamente a un tratamiento previo con metformina o con alguna sulfonilurea (incluida la glibenclamida) solas, se puede comenzar con una tableta de metformina + glibenclamida 500 mg/2.5 mg o de metformina + glibenclamida 500 mg/5 mg dos veces por día administradas una con la comida de la mañana y la otra con la comida de la noche.

Es conveniente, en el inicio, no superar la dosis de met­formina o glibenclamida que se había estado tomando previamente. En todos los casos, la dosis de metformina + glibenclamida debe ser ajustada a cada paciente en particular y es conveniente realizar controles periódicos de glucemia y eventualmente de la hemoglobina glicosilada.

Dosis máxima de metformina + glibenclamida: Metformina 2,000 mg + glibenclamida 20 mg.

La sobredosis de glibenclamida puede provocar hipoglucemia, la que si es leve puede ser resuelta con glucosa por vía oral y ajuste de la dosis del medicamento. Si hubiera síntomas o signos neurológicos, convulsiones, pérdida de la conciencia, el paciente debe ser tratado con solución concentrada de glucosa por vía endovenosa y hospitalizado.

Caja con 30, 60 tabletas con 500 mg de metformina y 2.5 mg de glibenclamida.

Caja con 30, 60 tabletas con 500 mg de metformina y 5 mg de glibenclamida.

No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica.
No se administre durante el embarazo ni la lactancia.
Literatura exclusiva para médicos.

SIEGFRIED RHEIN, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 494M2005, SSA IV

IEAR-05330060101887/R2005