Cada ampolleta de SOLUCIÓN INYECTABLE contiene:

Undecanoato de testosterona ..... 1,000 mg
(250 mg de undecanoato de testosterona/ml)

Vehículo, c.b.p. 4 ml.

Propiedades farmacodinámicas: El undecanoato de testosterona es un éster del andrógeno natural testosterona. La forma activa, testosterona, se forma por escisión de la cadena lateral.

La testosterona es el andrógeno más importante en el hombre, y es sintetizado principalmente en los testículos y, en menor grado, en la corteza suprarrenal.

La testosterona es responsable de la expresión de los caracteres masculinos durante el desarrollo fetal, la infancia temprana y la pubertad; posteriormente, del mantenimiento del fenotipo masculino y de las funciones dependientes de los andrógenos (por ejemplo, espermatogénesis, glándulas sexuales accesorias). También actúa, por ejemplo, en la piel, músculos, esqueleto, riñón, hígado, médula ósea y SNC.

La secreción insuficiente de testosterona produce hipogonadismo masculino, que se caracteriza por concentraciones séricas bajas de testosterona. Los síntomas asociados al hipogonadismo masculino incluyen, entre otros, impotencia y disminución de la libido, fatiga y estado de ánimo depresivo, además de ausencia, desarrollo incompleto o regresión de los caracteres sexuales secundarios y mayor riesgo de osteoporosis. Se administran andrógenos exógenos para mejorar los niveles deficientes de testosterona endógena y los síntomas relativos a éstos.

En función del órgano diana, el espectro de actividades de la testosterona es principalmente androgénico (por ejemplo, próstata, vesículas seminales, epidídimo) o anabolizante proteico (músculo, hueso, hematopoyesis, riñón, hígado).

Los efectos de la testosterona en algunos órganos surgen después de su conversión periférica en estradiol, el cual se une entonces a los receptores estrogénicos del núcleo de las células diana, por ejemplo, de hipófisis, grasa, cerebro, hueso y células testiculares de Leydig.

En varones con hipogonadismo, los andrógenos disminuyen la masa de grasa corporal, aumentan la masa magra corporal, la fuerza muscular y previenen la pérdida ósea. Los andrógenos pueden mejorar la función sexual y también ejercer efectos psicotrópicos positivos al mejorar el estado de ánimo.

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: NEBIDO^® es un preparado de depósito de undecanoato de testosterona que se administra por vía intramuscular y, por lo tanto, evita el efecto del primer paso. Después de la inyección intramuscular de undecanoato de testosterona en solución oleosa, el compuesto se libera de forma gradual a partir de su depósito y es casi totalmente metabolizado por las estearasas séricas en testosterona y ácido undecanoico. El aumento de los niveles séricos de testosterona por encima de los valores basales ya puede medirse un día después de la administración.

Distribución: En dos estudios separados, se determinaron concentraciones máximas medias de 24 y 45 nmol/l de testosterona aproximadamente 14 y 7 días, respectivamente, después de la administración única i.m. de 1,000 mg de undecanoato de testosterona a varones con hipogonadismo. Los niveles post-máximos de testosterona disminuyeron con una vida media estimada de alrededor de 53 días.

En el suero de los varones, aproximadamente el 98% de la testosterona circulante se une a la SHBG y albúmina. Sólo se considera biológicamente activa la fracción libre de testosterona. Después de la infusión intravenosa de testosterona a varones ancianos, se determinó un volumen de distribución aparente de aproximadamente 1.0 l/kg.

Metabolismo: La testosterona formada por la escisión del éster del undecanoato de testosterona se metaboliza y excreta de la misma forma que la testosterona endógena. El ácido undecanoico se metaboliza por ß-oxidación de la misma forma que otros ácidos carboxílicos alifáticos.

Eliminación: La testosterona es sometida a un extenso metabolismo hepático y extrahepático. Después de la administración de testosterona radiomarcada, aproximadamente el 90% de la radiactividad aparece en orina en forma de conjugados con ácido glucurónico y con ácido sulfúrico, y el 6% se detecta en heces después de la circulación enterohepática. Los productos urinarios incluyen androsterona y etiocolanolona.

Condiciones en estado de equilibrio: Después de la inyección repetida i.m. de 1,000 mg de undecanoato de testosterona a varones con hipogonadismo empleando un intervalo de 10 semanas entre dos inyecciones, las condiciones en estado de equilibrio se alcanzaron entre la tercera y la quinta administración. Los valores medios de Cmáx y Cmín de testosterona en estado de equilibrio fueron de alrededor de 42 y 17 nmol/l, respectivamente. Los niveles post-máximos de testosterona en suero disminuyeron con una vida media de alrededor de 90 días, lo cual corresponde a la velocidad de liberación del depósito.

NEBIDO^® no debe emplearse en presencia de carcinoma de próstata ni de carcinoma de mama masculino dependientes de andrógenos; hipercalcemia que acompaña a los tumores malignos; tumores hepáticos antiguos o actuales; hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

El uso de NEBIDO^® está contraindicado en las mujeres.

Los pacientes de edad tratados con andrógenos pueden tener un mayor riesgo de desarrollar hiperplasia prostática. Aunque no hay indicios claros de que los andrógenos realmente originen carcinomas prostáticos, sí pueden favorecer el crecimiento de un carcinoma de próstata ya existente. Por lo tanto, se debe descartar la presencia de carcinoma de próstata antes de iniciar el tratamiento con preparados de testosterona.

Como precaución, en el hombre deben realizarse regularmente exámenes de la próstata.

Se deben controlar periódicamente los valores de hemoglobina y hematócrito en pacientes bajo tratamiento a largo plazo con andrógenos, con el objeto de detectar casos de policitemia.

En casos raros se han informado tumores hepáticos benignos y, más raramente aún malignos, en los usuarios de sustancias hormonales como, por ejemplo, los compuestos de testosterona. En casos aislados, estos tumores han provocado hemorragias en la cavidad abdominal con peligro para el paciente. Si se presenta dolor epigástrico severo, aumento del tamaño del hígado o signos de hemorragia intraabdominal en los varones tratados con NEBIDO^®, se debe considerar la posibilidad de un tumor hepático en el diagnóstico diferencial.

Se debe tener precaución con los pacientes predispuestos al edema.

Hasta ahora no se han realizado ensayos clínicos con NEBIDO^® en niños o adolescentes menores de 18 años de edad.

En los niños, la testosterona, además de causar masculinización, puede acelerar el crecimiento y la maduración ósea, y causar cierre prematuro de las epífisis, lo cual reduce la talla final. Debe preverse la aparición de acné común.

Se puede potenciar una apnea del sueño preexistente.

No es conveniente administrar andrógenos para estimular el desarrollo muscular o aumentar el rendimiento físico en personas sanas.

Como todas las soluciones oleosas, NEBIDO^® debe administrarse por vía intramuscular. Las reacciones de corta duración (necesidad de toser, accesos de tos, dificultad respiratoria) que se presentan en casos aislados durante o inmediatamente después de la inyección de soluciones oleosas pueden evitarse, como se ha comprobado, inyectando muy lentamente la solución.

Los andrógenos pueden aumentar los efectos hipoglucemiantes de la insulina. Puede que sea necesario disminuir la dosis del agente hipoglucemiante.

Se pueden presentar interacciones con los fármacos inductores de enzimas microsomales, lo cual puede ocasionar un aumento de la depuración de testosterona (por ejemplo, barbitúricos).

Los andrógenos pueden interferir con el metabolismo de otros fármacos. En consecuencia, pueden verse afectadas las concentraciones plasmáticas y tisulares de éstos, por ejemplo, se ha comunicado un aumento de los niveles séricos de oxifenbutazona. Además, se ha comunicado que la testosterona y sus derivados aumentan la actividad de los anticoagulantes orales, por lo que posiblemente sea necesario ajustar las dosis. Independientemente de este hallazgo, y como norma general, siempre deben observarse las limitaciones de la utilización de inyecciones intramusculares en los pacientes con anormalidades adquiridas o hereditarias de la coagulación sanguínea.

Existe un número limitado de estudios sobre la toxicidad específica con undecanoato de testosterona. Sin embargo, la testosterona, como principio activo, se forma por escisión del éster del undecanoato de testosterona y, por lo tanto, la evaluación también se basa en los resultados de los estudios con otros ésteres de testosterona o testosterona libre.

Toxicidad aguda: Al igual que sucede con las hormonas esteroides en general, la toxicidad aguda de la testosterona es muy baja.

Toxicidad crónica: Durante los estudios de toxicidad sistémica realizados en roedores y no roedores después de la administración repetida del éster enantato de testosterona, no se observaron efectos que pudieran indicar un riesgo inesperado en humanos.

Potencial mutagénico y tumorígeno: Las investigaciones in vitro e in vivo sobre el efecto mutagénico del undecanoato de testosterona y los estudios con testosterona misma, no mostraron indicios de un potencial mutagénico.

Los estudios en roedores muestran un efecto estimulador de la testosterona o de sus ésteres sobre el desarrollo de los tumores hormonodependientes. En general, hay que considerar que los esteroides sexuales pueden promover el crecimiento de ciertos tejidos y tumores hormonodependientes.

Toxicidad reproductiva: Estudios de fertilidad en roedores y primates han demostrado que el tratamiento con testosterona puede alterar la fertilidad, por supresión de la espermatogénesis, de forma proporcional a la dosis. Además, no se observaron efectos embrioletales ni teratogénicos en la descendencia de ratones machos tratados con testosterona. La administración de NEBIDO^® puede producir virilización de los fetos hembras en ciertas fases del desarrollo. Sin embargo, las investigaciones de los efectos embriotóxicos, en particular de los teratogénicos, no mostraron indicios de que sean de esperar posteriores alteraciones del desarrollo orgánico.

Tolerancia local: El estudio de tolerancia local en cerdos después de la administración intramuscular mostró que NEBIDO^® no aumenta los efectos irritativos ya causados por el solvente. El solvente de NEBIDO^® se ha utilizado durante muchos años en numerosas formulaciones para uso humano. Por el momento, no se han observado efectos irritativos locales que impidan continuar su utilización.

NEBIDO^® (1 ampolleta corresponde a 1,000 mg de undecanoato de testosterona) se inyecta cada 10 a 14 semanas. Las inyecciones administradas con esta frecuencia permiten mantener niveles suficientes de testosterona sin producir acumulación.

Las inyecciones deben administrarse muy lentamente. NEBIDO^® se administra estrictamente en inyección intramuscular. Debe prestarse una atención especial para evitar la inyección intravasal.

Comienzo del tratamiento: Deben medirse los niveles séricos de testosterona antes de comenzar el tratamiento. El primer intervalo entre inyecciones puede reducirse a un mínimo de 6 semanas. Con esta dosis de carga, los niveles en estado de equilibrio se alcanzan rápidamente.

Individualización del tratamiento: Se aconseja medir los niveles séricos de testosterona, ocasionalmente, al final de un intervalo entre inyecciones. Unos niveles séricos inferiores a los límites normales indican que es necesario acortar el intervalo entre inyecciones. En caso de niveles séricos elevados, se considerará ampliar el intervalo entre inyecciones. El intervalo entre inyecciones se mantendrá dentro del rango recomendado de 10 a 14 semanas.