Cada ampolleta de SOLUCIÓN INYECTABLE contiene:

Clorhidrato de midazolam
equivalente a   5 mg         15 mg             50 mg
de midazolam

Vehículo, c.b.p. 5 ml    3 ml                10 ml

El midazolam es un inductor del sueño con efecto sedante, ansiolítico, relajante muscular y anticonvulsivante que pertenece al grupo de las benzodiazepinas de corta acción y está indicado tanto en pacientes adultos como pediátricos, como premedicación antes de la inducción de la anestesia, como sedante antes de someter al paciente a procedimientos diagnósticos o terapéuticos, como inductor y mantenimiento de la anestesia por inhalación o combinada en la cirugía, como sedante por tiempo prolongado en unidades de cuidados intensivos y en niños como ataralgésico combinado con ketamina.

Farmacodinamia: El midazolam es una benzodiazepina de corta acción que actúa a nivel de las regiones límbica, talámica e hipotalámica del SNC, produciendo diferentes niveles de depresión que incluyen sedación, hipnosis, relajación muscular y efecto anticonvulsivo. Ejercen sus efectos a través del complejo ácido ­gamma- aminobutírico (GABA)­-receptor de benzodiazepinas.

El GABA es un neurotransmisor inhibitorio que actúa en los subtipos específicos de receptor designados GABA-A y GABA-B. El GABA-A es el subtipo primario a nivel del SNC que está involucrado en las acciones ansiolíticas y sedantes. La activación del receptor BNZ₁ regula el sueño, mientras que el receptor BNZ₂ afecta la relajación del músculo, la actividad anticonvulsivante, la coordinación motora y la memoria. Las benzodiazepinas se unen de manera inespecífica al receptor BNZ₁ y a BNZ₂, destacando en última instancia los efectos del GABA. El midazolam posee el doble de afinidad hacia los receptores a benzodiazepinas que el diazepam. La unión del GABA a su receptor abre el canal del cloruro, dando por resultado la hiperpolarización de la membrana de la célula, previniendo la excitación celular. La actividad ansiolítica de las benzodiazepinas puede ser resultado de su capacidad para bloquear el despertar cortical y límbico después del estímulo de las vías reticu­lares mientras que las características de relajación del músculo son mediadas por la inhibición de vías monosinápticas y polisinápticas. Los estudios en modelos animales de la acción anticonvulsiva de las benzodiaze­pinas, sugieren que éstas aumentan la inhibición presináptica de las neuronas, limitando la extensión de la actividad eléctrica, aunque no inhiben el punto de descarga anormal.

Farmacocinética: Después de la administración intramuscular, su absorción es rápida alcanzando una concentración plasmática máxima en los siguientes 30 minutos, siendo su biodisponibilidad absoluta mayor al 90%. El inicio de la acción del midazolam se presenta entre 5 y 15 minutos después de la administración I.M. y entre 1.5 y 5 minutos después de la administración I.V., observándose su máximo efecto entre los 20 y 60 minutos, con un tiempo de recuperación de 2 a 6 horas. MIDOZOR se distribuye extensamente y se une a proteínas plasmáticas entre 94 y 97%, con una vida media de 1 a 5 horas.

Se metaboliza a nivel hepático mediante hidroxilación. El metabolito primario es el alfa­-hidroximidazolam, que es equipotente al midazolam. Hasta el 80% del midazolam se recupera en la orina como glucurónido de alfa-hidroximidazolam. El volumen de distribución se encuentra entre 1 a 2.5 l/kg. Aproximadamente, el 4% de la dosis es metabolizado produciendo 1-hidroximidazolam y 1,4-hidroxilmidazolam, estos metabolitos de menor importancia tienen menos actividad farmacológica que el midazolam y son conjugados por el hígado para ser eliminados por vía renal. Menos de 0.03% de la dosis se excreta sin cambios en la orina. El midazolam cruza las barreras hematoencefálica y placentaria.

En los pacientes ancianos el volumen de eliminación y la vida media de eliminación es mayor que en los pacientes jóvenes. El volumen de distribución en pacientes pediátricos de 6 meses a 15 años de edad es de 1.24 a 2.02 l/kg. La depuración de midazolam está relacionada con la dosis, encontrando depuración elevada a altas dosis intravenosas.

La depuración total de midazolam se encuentra disminuida en neonatos prematuros (edad gestacional media de 27 semanas), con peso menor de 1,000 gramos, contra aquellos con peso mayor de 1,000 gramos (0.782 ml/min contra 1.24 ml/min, respectivamente). En neonatos críticamente enfermos (edad gestacional promedio de 37.5 semanas), la depuración media plasmática puede ser de 6.85 ml/kg/min.

Los valores de depuración de 9.11 ml/kg/min y 10 ml/kg/min han sido reportados en niños con edades entre 3 y 10 años y 8 y 17 años, respectivamente. La vida media de eliminación en pacientes pediátricos de 6 meses a 15 años de edad alcanza valores entre 2.9 a 4.5 horas, siendo la vida media de 47 minutos en pacientes entre los 8 y 17 años de edad. En pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, el volumen de distribución se puede incrementar de 2 a 3 veces, comparativamente con sujetos normales. La depuración de midazolam es 30% menor y la vida media de eliminación es mayor.

En pacientes con insuficiencia renal, el volumen de distribución, los valores de depuración y los valores de la vida media de eliminación se pueden incrementar de 1.5 a 2 veces, comparativamente con los valores de los pacientes sin falla renal. Los paciente con cirrosis hepá­tica pueden tener valores bajos de depuración de mida­zolam y una vida media prolongada comparado con aquellos valores observados en sujetos sanos. Sin embargo, los valores de absorción y metabolismo del mida­zolam en pacientes con cirrosis hepática son comparables con los valores registrados en sujetos sanos.

El volumen de distribución en pacientes obesos se puede incrementar debido a las propiedades lipofílicas de midazolam.

La vida media de eliminación es mayor en estos pacientes. Existen otras situaciones especiales en las que el volumen de distribución es mayor en mujeres que en varones. Los pacientes con choque séptico tienen reducida la capacidad para metabolizar el midazolam y los pacientes con actividad baja del citocromo P-450 (CYP3A4) pueden ser más susceptibles a la posibilidad de que se le prolonguen los estados amnésicos producidos por el midazolam.

Pacientes con hipersensibilidad conocida al midazolam o a las benzodiazepinas y a cualquiera de los componentes de la fórmula; glaucoma de ángulo estrecho.

El midazolam ha sido asociado con depresión respiratoria y paro respiratorio, especialmente cuando es usado por vía intravenosa para sedación. MIDOZOR debe ser utilizado con precaución en pacientes con insuficiencia respiratoria secundaria a Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC), estados asmáticos, anatomía anormal de las vías aéreas, enfermedades cardiacas cianóticas congénitas y otras enfermedades pulmonares.

MIDOZOR puede provocar depresión respiratoria cuando es administrado a pacientes con depresión significativa del SNC debida a choque, coma, masas intracraneales, intoxicación por etanol, traumatismo en cabeza y otras enfermedades. La administración intravenosa de MIDOZOR se ha asociado a depresión respiratoria y paro respiratorio, especialmente cuando es utilizado para la sedación en ajustes de cuidado no críticos. En algunos casos, donde estos efectos no fueron reconocidos y tratados a tiempo y con eficacia, provocaron la muerte o encefalopatía hipóxica. No se debe suspender en forma abrupta el tratamiento con MIDOZOR.

MIDOZOR se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedades neuromusculares, como distrofia muscular, miotonía o miastenia gravis, debido a que estas condiciones pueden ser exacerbadas. Los pacientes en la última etapa de la enfermedad de Parkinson pueden experimentar empeoramiento de su estado psicótico o cognitivo. Las benzodiazepinas pueden causar incoordinación o reacciones paradójicas que pueden empeorar los síntomas de la enfermedad de Parkinson. El midazolam puede provocar hipotensión y paro cardia­co; por lo tanto, los pacientes con enfermedad car­diaca, choque o hipovolemia deben ser supervisados de cerca durante el tratamiento. Se debe administrar con precaución a ancianos mayores de 70 años. En estas poblaciones se puede requerir reducir las dosis debido a que son más sensibles a los efectos como somnolencia, hipoxemia, y depresión cardiorrespiratoria.

Los ancianos pueden presentar tiempos prolongados en la recuperación de la sensibilidad cognoscitiva después de la cirugía. Se requiere determinar el tiempo de recuperación necesario después de procedimientos o de cirugía ambulatoria de pacientes no internados, antes de que el paciente participe con seguridad en la deambulación, conducción de vehículos, operar maquinaria o realizar otras tareas que requieran un estado de alerta mental completo. Como el midazolam se metaboliza en el hígado, se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad hepática. La interrupción abrupta de MIDOZOR después de su uso prolongado puede provocar convulsiones en pacientes susceptibles, así como síntomas de irritabilidad, nerviosismo e insomnio.

El síndrome de abstinencia por benzodiazepinas puede presentarse con mayor probabilidad después de interrumpir abruptamente el uso de dosis excesivas o por tiempo prolongado, pero también se puede presentar al suspender la medicación a dosis terapéuticas administradas únicamente por 1 ó 2 semanas. El síndrome de abstinencia por benzodiazepinas puede ser más intenso si éstas poseen una duración de acción relativamente corta, como el midazolam. MIDOZOR no debe utilizarse sin individualizar la dosis a cada paciente, particularmente cuando se está utilizando con otros medicamentos capaces de producir depresión del SNC.

Ante cualquier eventualidad durante la administración intravenosa de MIDOZOR en cualquier dosis, se debe asegurar la disponibilidad inmediata de un equipo completo de resucitación, así como el personal capacitado para el manejo adecuado del paciente. Se recomienda de manera fundamental la presencia y disponibilidad inmediata de los agentes específicos de reversión (flumazenil). MIDOZOR siempre se debe titular lentamente en adultos o pacientes pediátricos cuando se utilice para sedación, como ansiolítico o anestésico.

Debido al reporte de eventos adversos hemodinámicos en pacientes pediátricos con inestabilidad cardiovascular, la administración intravenosa rápida debe ser evitada en esta población. Los acontecimientos adversos cardiorrespiratorios serios han ocurrido después de la administración del clorhidrato de midazolam.

El uso concomitante de barbitúricos, alcohol u de otros depresores del SNC puede aumentar el riesgo de hipoventilación, obstrucción de vías aéreas, desaturación, o de apnea y puede contribuir al efecto profundo y/o prolongado del medicamento. Los pacientes quirúrgicos de alto riesgo, tanto adultos como pediátricos, ancianos; adultos y pediátricos debilitados requieren dosis menores independientemente de la administración de medicamentos sedantes en forma concomitante. Los pacientes adultos y pediátricos sometidos a procesos como endoscopia o procedimientos dentales son par­ticu­larmente vulnerables a episodios de desaturación e hipoventilación debido a la obstrucción parcial de la vía aérea.

Los pacientes adultos y pediátricos con insuficiencia renal crónica, así como los pacientes adultos y pediátricos con insuficiencia cardiaca, eliminan el midazolam más lentamente. Debido a que los pacientes ancianos frecuentemente presentan decremento en el funcionamiento de uno o más órganos, se recomienda el uso de una dosis inicial reducida, ya que en estas poblaciones se pueden presentar efectos profundos y prolongados. Se debe tener especial precaución durante el uso por vía intravenosa en pacientes adultos o pediátricos con enfermedades agudas como trastornos severos en líquidos y electrólitos. Se debe administrar únicamente por vía intramuscular o intravenosa.

Por el riesgo que representa su uso durante el embarazo, midazolam es clasificado en la categoría D según la FDA. El midazolam cruza la barrera placentaria y ha sido asociado con depresión respiratoria del recién nacido. No se recomienda su uso durante el embarazo o durante el trabajo de parto. Debido a que el midazolam se puede encontrar en la leche materna, no deberá administrarse a madres durante el periodo de lactancia.

Se pueden presentar los siguientes efectos adversos asociados al uso de MIDOZOR: debilidad, escalofrío, odontalgias, hematomas, hipo.

Cardiovasculares: Hipotensión, paro cardiaco, bigeminismo, contracciones ventriculares prematuras, episodios vaso-vagales, taquicardia, ritmo nodal, flebitis y tromboflebitis.

SNC: Agitación, convulsiones tonico-clónicas, tremor, hiperactividad, nistagmus, cefalea, amnesia retrógrada, euforia, confusión, nerviosismo, ansiedad, letargia, vértigo, ataxia, parestesias, ansiedad de rebote, amnesia de rebote, sedación prolongada, disminución de la presión de líquido cefalorraquideo, alucinaciones y hosti­lidad.

Endocrinología: Disminución de la secreción de cortisol e insulina y aumento no significativo de la secreción de hormona del crecimiento.

Gastrointestinal: Náusea, vómito, sialorrea (salivación excesiva), sensación de gusto ácido.

Ocular: Visión borrosa, diplopia, nistagmus, dificultad para enfocar.

Respiratorio: Laringoespasmo, broncoespasmo, disnea, hiperventilación, sibilancias, taquipnea, respiración superficial, desaturación de oxígeno, apnea, depresión respiratoria, hipoxemia, paro respiratorio.

Piel: Hiperemia, induración, rash, inflamación, sen­sa­ción de quemadura, prurito y dolor en el sitio de apli­cación.

El uso concurrente de midazolam con otros depresores del SNC como etanol, anestésicos generales, anestésicos locales, sedantes, bloqueadores H₁, antidepresivos tricíclicos, agonistas opioides, butorfanol, nalbufina, pentazocina, tramadol, ansiolíticos, sedantes e hipnóticos, pueden provocar depresión respiratoria profunda, hipotensión, depresión del SNC y pueden prolongar el periodo de recuperación de la anestesia. La dosis de inducción del tiopental puede ser reducida en 15% cuando se utilice en forma concomitante con la administración intramuscular de midazolam.

Los requerimientos de halotano pueden ser reducidos debido a que el midazolam disminuye la concentración alveolar mínima del mismo. El midazolam es metabolizado por citocromo P-450 (CYP3A4). Los inhibidores de esta vía pueden potenciar los efectos clínicos del midazolam y tanto la cimetidina como la ranitidina, posiblemente pueden resultar afectados disminuyendo su metabolismo e incrementando las concentraciones de midazolam. La administración concomitante de midazolam con amprenavir, claritromicina, dansten, delavirdina, efavirenz, eritromicina, valeriana, saquinavir, roxitromicina, eritromicina/sulfisoxasol, fluconazol, indinavir, itraconazol, ketoconazol y omeprazol puede aumentar el riesgo de efectos tóxicos del midazolam.

La administración concomitante con carbamazepina, fenitoína o teofilina puede disminuir su eficacia; con halotano o sevoflurano puede potenciar los efectos farmacológicos de ambos agentes anestésicos; con nelfinavir puede provocar excesiva sedación, con probenecid puede potenciar la depresión del SNC provocada por el midazolam, con ritonavir puede provocar aumento en la sedación y depresión respiratoria; con tiopental puede aumentar la depresión del SNC; con verapamil puede aumentar y prolongar la sedación causada por el midazolam y con diltiazem puede prolongar la eficacia de midazolam.

En estudios recientes en ­modelos animales se ha observado que la melatonina ­incrementa la unión de las benzodiazepinas a sus receptores, lo que podría tener como consecuencia interacciones medicamentosas clínicamente significativas.

En estudios realizados en especies de animales como el hámster chino (­células de pulmón), ratones (pruebas de micronúcleo), en Salmonella typhimurium y linfocitos humanos, no se han demostrado efectos de carcinogenicidad o teratogenicidad atribuibles al midazolam.

En un estudio reali­zado en ratas de ambos sexos, no se demostró ninguna al­teración en la fertilidad utilizando dosis 10 veces su­periores a la dosis de administración humana de 0.35 mg/kg.

MIDOZOR debe ser administrado como agente inductor sólo por personal con experiencia en la aplicación de anestesia. La dosis deberá individualizarse basándose en la apro­piada evaluación clínica y de laboratorio de cada paciente.

Administración parenteral: MIDOZOR puede administrase por vía intramuscular o intravenosa. Se recomienda que antes de su aplicación, se debe revisar visualmente para descartar la presencia de partículas extrañas o cambios en la coloración del producto, siempre y cuando la solución y el envase lo permitan.

Administración intramuscular: Se debe aplicar en una masa muscular grande. Después de introducir la aguja en el sitio seleccionado, se debe aspirar antes de aplicar el líquido para evitar la administración directa en algún vaso sanguíneo.

Administración intravenosa: MIDOZOR por vía intravenosa, solamente debe ser aplicado por personal capacitado. Para inducción de la anestesia se debe admi­nistrar lentamente a una velocidad de 1 mg en 30 segun­dos aproximadamente, no debe administrarse en forma rápida o en bolos simples. Se debe contar con medicamentos y equipo de resucitación cardiopul­monar.

Infusión intravenosa: MIDOZOR puede ser diluido en solución de dextrosa al 5%, solución Ringer o solución de cloruro de sodio al 9%.

Para inducción de sedación o anestesia previa a la realización de procedimientos diagnósticos cortos o endoscopía:

Administración intravenosa:

Adultos: se debe titular lentamente hasta obtener el efec­to deseado. El rango de dosificación se encuentra entre 1 y 5 mg, que deberán ser administrados en un periodo de 2 minutos, inmediatamente antes del proce­dimien­to. Inicialmente, no debe excederse de 2.5 mg (o 1.5 mg para pacientes ancianos, debilitados, o que estén recibiendo depresores del SNC).

Si no se obtiene una respuesta adecuada después de
2 minutos, se debe aumentar la dosis en pequeños incrementos. La dosis total promedio para adultos sanos es de 5 mg; para pacientes geriátricos y debilitados es de 3.5 mg.

La premedicación con un agonista opioide puede potenciar la respuesta al MIDOZOR, por lo que en estos casos se deberá disminuir la dosis entre 30 a 50%.

Pediátricos: La dosis recomendada es de 0.05-0.1 mg/kg, administrados 3 minutos antes de la realización del procedimiento.

Para inducción de sedación, anestesia o control de la ansiedad preoperatoria:

Administración intramuscular:

Adultos: la dosis recomendada es de 0.07-0.08 mg/kg I.M. (cerca de 5 mg en promedio para una adulto sano), administrada entre 30 y 60 minutos antes de la cirugía. Se recomienda hacer pequeños ajustes a las dosis en pacientes geriátricos o debilitados.

Niños: dosis de 0.1 a 0.15 mg/kg son generalmente efectivas y no prolongan los efectos de la anestesia general; en pacientes con marcada ansiedad, las dosis por arriba de 0.5 mg/kg han dado buenos resultados. La dosis máxima usual es de 10 mg. Si se administra con un agonista opioide, la dosis inicial de ambos fármacos deberá de reducirse.

Administración intravenosa:

En niños de 6 meses a 5 años: la dosis inicial recomendada es de 0.05 a 0.1 mg/kg. En ocasiones se pueden requerir dosis hasta de 0.6 mg/kg. La dosis máxima usual es de 6 mg. La presencia de sedación prolongada e hiperventilación han sido asociadas con la administración de dosis altas. En niños de 6 a 12 años: la dosis inicial recomendada es de 0.025 a 0.05 mg/kg. En ocasiones se pueden requerir dosis hasta de 0.4 mg/kg. La presencia de sedación prolongada e hiperventilación han sido asociadas con la administración de dosis altas. La dosis máxima usual es de 10 mg.

Para la inducción y mantenimiento de anestesia general:

Administración intravenosa:

Adultos menores de 55 años: inicialmente se recomiendan de 200 a 350 mcg/kg, administrados lentamente (entre 20 y 30 segundos). Se deberá inducir la ­anestesia en 2 minutos. En caso necesario, se puede incrementar 20% de la dosis original para obtener una adecuada inducción o para mantener la anestesia. Para pacientes premedicados, la dosis inicial debe reducirse a 50 mcg/kg.

Adultos mayores de 55 años:

Pacientes con riesgo quirúrgico ASA I ó II: inicialmente se recomiendan de 150 a 300 mcg/kg, administrados lentamente (arriba de 30 segundos). Para pacientes con riesgo quirúrgico ASA III o IV se debe limitar la dosis inicial a 250 mcg/kg para pacientes no premedicados y a 150 mcg/kg para pacientes premedicados.

Niños: no se han establecido esquemas de dosificación definitivos. Sin embargo, se ha sugerido la utilización de dosis entre 50 y 200 mcg/kg I.V.

Para sedación en pacientes con ventilación mecánica asistida:

Administración intravenosa:

Adultos: la dosis de carga recomendada es de 0.01 a 0.05 mg/kg I.V., administrada lentamente o en infusión durante varios minutos. Repetir la dosis de carga a intervalos de 10 a 15 minutos hasta obtener la sedación adecuada. Para el mantenimiento de la sedación, el rango usual de la infusión es de 1 a 7 mg/h (0.02 a 0.1 mg/kg/h) I.V. Se recomienda el uso de dosis menores en pacientes con efectos residuales de medicamentos anestésicos o en aquellos pacientes que reciban de forma concomitante otros sedantes u opioides.

Niños: inicialmente se recomienda la administración de 0.05 a 0.2 mg/kg I.V. lentamente entre 2 y 3 minutos, seguido por infusión en rango de 1 a 2 mcg/kg/min I.V. Los índices pueden ser titulados a rangos de 0.4 a 6 mcg/kg/min.

Neonatos mayores de 32 semanas: se recomienda la administración inicial de infusión a dosis de 1 mcg/kg/min I.V. No se deben utilizar dosis de carga por vía intravenosa.

Neonatos menores de 32 semanas: se recomienda la administración inicial de infusión a dosis de 0.5 mcg/kg/min I.V. No se deben utilizar dosis de carga por vía intravenosa.

Compatibilidad con soluciones para infusión: MIDOZOR (5 mg/ml) se puede diluir en solución con dextrosa al 5 y 10%, solución de cloruro de sodio al 9%, de Ringer y solución de Hartmann en una relación de 15 mg de midazolam en 100 a 1,000 ml de las soluciones para infusión. Hecha la mezcla, la solución es estable por 24 horas a temperatura ambiente o 72 horas a temperatura de 5°C. MIDOZOR (500 mcg/ml) se puede diluir en solución de Ringer, siendo químicamente estable por 4 horas a 25°C en envases de vidrio.

Las manifestaciones reportadas de la sobredosis con clorhidrato de midazolam son similares a las observadas con otras benzodiazepinas, incluyendo sedación, somnolencia, confusión, alteración de la coordinación, disminución de los reflejos, coma y efectos inconvenientes en los signos vitales. El tratamiento de la sobredosifícación o ingesta accidental de MIDOZOR es similar al que se utiliza para otras benzodiazepinas. Se deben establecer medidas generales que permitan vigilar adecuadamente los signos vitales para que en caso necesario se imple­mente el tratamiento apropiado.

El flumazenil, antagonista específico de receptores para benzodiazepinas está indicado para la reversión parcial o completa de los efectos sedantes y puede ser utilizado en situaciones en las que se sospeche de una sobredosis, ingesta accidental o premeditada. Previo a la administración de flumazenil, se debe asegurar la permeabilidad de las vías aéreas, una ventilación adecuada y establecer accesos venosos.

Los pacientes tratados con flumazenil deben ser monitoreados ante la presencia de sedación, depresión respi­ratoria y otros efectos residuales de las benzodiazepinas por un periodo pertinente después del tratamiento. El flumazenil no revierte los efectos de otros medicamentos concomitantes al uso de MIDOZOR. Se debe tomar en cuenta el riesgo de presentar convulsiones asociadas al tratamiento con flumazenil, particularmente en aquellos pacientes con tratamiento a largo plazo con benzodiazepinas.

Caja con 5 ampolletas de 5 mg en 5 ml.

Caja con 5 ampolletas de 15 mg en 3 ml.

Caja con 5 ampolletas de 50 mg en 10 ml.

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

Incompatibilidades: No debe diluirse la solución inyectable de midazolam con macrodex al 6% en dextrosa. No mezclar el midazolam en inyecciones alcalinas. El midazolam precipita en bicarbonato de sodio.

Almacenamiento: Las ampolletas de MIDOZOR, no deben refrigerarse debido a que pueden explotar. Puede llegar a ocurrir que el producto se precipite sin que esto represente un problema, solamente se requiere mantenerlo a temperatura ambiente o frotarlo entre las manos para que recupere su forma original.