Cada jeringa de SOLUCIÓN INYECTABLE contiene:

Nadroparina cálcica   2,850 U.I. AXa     3,800 U.I. AXa     5,700 U.I. AXa     7,600 U.I. AXa

Vehículo, c.b.p.                  0.3 ml                     0.4 ml                     0.6 ml                     0.8 ml

Profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa (ETV):

•  Pacientes de cirugía general y/o ortopédica.

•  Pacientes de alto riesgo con insuficiencia y/o infección respiratoria, y/o insuficiencia cardiaca, hospitalizados en la unidad de cuidados intensivos (UCI).

•  Prevención de coagulación durante hemodiálisis.

Tratamiento de:

•  Tratamiento de trastornos tromboembólicos.

•  Tratamiento de angina de pecho inestable e infarto al miocardio no Q durante la fase aguda.

FRAXIPARINE^® pertenece al grupo terapéutico de los antitrombóticos del grupo de las heparinas, glicosaminoglicanos de bajo peso molecular aproximadamente 4,300 daltons; tiene una gran actividad antitrombótica y una débil actividad anticoagulante.

Con base en la afinidad por la AT III se separan las cadenas que forman FRAXIPARINE^® en 2 subgrupos:

– Una fracción de gran afinidad (25 % de la masa molecular) responsable de las actividades antitrombina y antifactor Xa in vitro.

– Una fracción de baja afinidad, prácticamente desprovista de actividad en los tests de coagulación in vitro, pero que muy probablemente contribuye al efecto antitrombótico in vivo.

Sus principales actividades biológicas son:

– Una fuerte actividad anti Xa (112/mg), que le confiere su potencia antitrombótica.

– Una débil actividad antifactor IIA (35 U.I./mg), que la diferencia de la heparina no fraccionada.

– Una relación actividad anti Xa/actividad anti IIa de 2.5?a 4.

– Una elevada actividad antitrombótica.

– Una débil actividad anticoagulante.

– Una acción trombolítica indirecta.

– A dosis terapéuticas ausencia de efectos sobre el tiempo de sangrado.

FRAXIPARINE^® es el primer representante de una nueva clase de medicamentos en los cuales las actividades antitrombóticas y anticoagulantes de la heparina han sido disociadas. FRAXIPARINE^® es un medicamento antitrombótico de acción inmediata y prolongada, utilizado en la profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa. Después de una inyección de FRAXIPARINE^® se aumenta la tasa de inhibición del factor Xa circulante, sin ocasionar, a dosis terapéuticas, variaciones notables en la coagulación.

FRAXIPARINE^® es también utilizado en el tratamiento de trombosis venosas profundas y embolia pulmonar ya manifiestas.

Eliminación: Los parámetros farmacocinéticos están determinados por la actividad anti Xa. Después de una inyección por vía subcutánea, el pico plasmático se alcanza alrededor de la 3ª. hora. La vida media de eliminación es del orden de 3.5 horas. La actividad anti Xa persiste por lo menos 18 horas después de la inyección.

Absorción: La biodisponibilidad es prácticamente total (98%).

Poblaciones de pacientes especiales:

Ancianos: El funcionamiento renal generalmente disminuye con la edad, de modo que la eliminación es más lenta en ancianos (véase a continuación Insuficiencia renal). Es preciso considerar la posibilidad de falla renal en este grupo de edad y el ajuste de dosis en consecuencia (véase Precauciones generales).

Insuficiencia renal: En un estudio clínico, donde se investigó la farmacocinética de la nadroparina administrada por vía intravenosa a pacientes con grados diversos de afección renal, se detectó una correlación entre depuración de nadroparina y depuración de creatinina. En comparación con voluntarios saludables, la AUC media y la vida media de eliminación se aumentaron de 52 a 87% y la depuración plasmática media se redujo de 47 a 64% de lo normal. Se observó amplia variabilidad interindividual en el estudio. En sujetos con afección renal severa a quienes se administró nadroparina por vía subcutánea, la vida media de eliminación se prolongó hasta aproximadamente 6 horas.

Los resultados indican que puede ocurrir leve acumulación de nadroparina en pacientes con afección renal de leve a moderada (depuración de creatinina mayor o igual a 30 ml/min e inferior a 60 ml/min) y por lo tanto, la dosis de nadroparina deberá reducirse 25% en pacientes que reciban nadroparina para tratar trastornos tromboembólicos, angina de pecho inestable e infarto del miocardio no-Q (véase Dosis y vía de administración, y Precauciones generales). La nadroparina está contraindicada en pacientes con afección renal severa que reciban nadroparina para tratar dichas afecciones (depuración de creatinina inferior a 30 ml/min) (véase Contraindicaciones).

En pacientes con afección renal de leve a moderada que reciban nadroparina para profilaxis de trastornos tromboembólicos, no se espera que la exposición total de nadroparina exceda a la observada en pacientes con funcionamiento renal normal que reciben dosis de tratamiento de nadroparina. Por lo tanto, no se requiere reducción de dosis en este grupo de pacientes. En pacientes con afección renal severa que reciben nadroparina a dosis profilácticas, 25% de reducción de la dosis permitirá una exposición equivalente a nadroparina a la que se observa en pacientes con depuración de creatinina dentro del rango normal (ver Dosis y vía de administración, y Precauciones generales).

La nadroparina está contraindicada en casos de:

– Hipersensibilidad a la propia nadroparina o cualquiera de los excipientes de la solución inyectable.

– Historia de trombocitopenia con nadroparina (véase Precauciones generales).

– Hemorragia activa o aumento del riesgo de hemorragia, en relación con trastornos hemostásicos, excepto en caso de coagulación intravascular diseminada no inducida por heparina.

– Lesión orgánica con probabilidades de hemorragia (como úlcera péptica activa).

– Accidente cerebrovascular hemorrágico.

– Endocarditis infecciosa aguda.

– Insuficiencia renal severa (depuración de creatinina inferior a 30 ml/min) en pacientes que reciban tratamiento por procesos tromboembólicos, angina de pecho inestable e infarto del miocardio de ondas no-Q

Los viales de dosis múltiple contienen alcohol bencílico y, por lo tanto, no deben usarse en niños de menos de 3 años.

Trombocitopenia: Debido a la posibilidad de trombocitopenia inducida por heparina, debe realizarse conteo de plaquetas durante todo el lapso de profilaxis o tratamiento con nadroparina.

Se han reportado ocasionalmente casos raros de trombocitopenia ocasionalmente severa, la cual podría asociarse con trombosis arterial o venosa.

Dicho diagnóstico debe considerarse en las siguientes situaciones:

– Trombocitopenia.

– Cualquier reducción significativa del nivel de plaquetas (30 a 50% comparada con el valor basal).

– Empeoramiento de trombosis inicial mientras esté bajo terapia.

– Trombosis ocurrida durante el tratamiento.

– Coagulación intravascular diseminada.

En este caso, debe descontinuarse el tratamiento con nadroparina.

Estos efectos probablemente sean de naturaleza inmuno-alérgica, y en caso de ser el primer tratamiento, se reportan principalmente entre el quinto y el vigésimo primer día de terapia, pero pueden ocurrir en etapa más temprana si hay historia de trombocitopenia relacionada con heparina.

En caso de historia de trombocitopenia ocurrida con heparina (con heparina de peso molecular bajo o estándar), el tratamiento con nadroparina puede considerarse en caso necesario. En este tipo de casos, será preciso realizar monitoreo clínico cuidadoso y valoración de conteo de plaquetas por lo menos una vez al día. Si ocurre trombocitopenia, el tratamiento debe suspenderse de inmediato.

Cuando ocurra trombocitopenia con heparina (ya sea heparina estándar o de bajo peso molecular), debe considerarse la posibilidad de sustitución con diferente tipo de antitrombótico. Si no se dispone del mismo, entonces podrá considerarse la sustitución por otra heparina de bajo peso molecular, si es necesaria la administración de heparina. En estos casos se realizará monitoreo de conteo de plaquetas por lo menos una vez al día y se suspenderá el tratamiento tan pronto sea posible, ya que se han descrito casos de trombocitopenia inicial que continúa tras la sustitución (véase Contraindicaciones).

Las pruebas de agregación plaquetaria in vitro son tan sólo de valor limitado en el diagnóstico de trombocitopenia inducida por heparina.

Debe tenerse cautela al administrar nadroparina en las siguientes situaciones, ya que podrían asociarse con aumento del riesgo de hemorragia:

– Insuficiencia hepática.

– En insuficiencia renal (véase Dosis y vía de adminis­tración, Contraindicaciones, Farmacocinética y farmacodinamia).

– Hipertensión arterial severa.

– Historia de úlcera péptica u otra lesión orgánica con probabilidad de hemorragia.

– Trastornos vasculares corioretinianos.

– Durante el periodo postoperatorio de una intervención quirúrgica cerebral, de la médula espinal u ocular.

Ancianos: Se recomienda evaluar el funcionamiento renal antes de iniciar el tratamiento (véase Contraindicaciones).

Hiperpotasemia: La heparina puede suprimir la secreción suprarrenal de aldosterona conduciendo a hi­perpotasemia, en particular, en pacientes con aumento de potasio en plasma, o con riesgo de aumento de nive­les plasmáticos de potasio como pacientes con diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica, acidosis metabólica preexistente y a quienes toman fármacos que puedan provocar hiperpotasemia (por ejemplo, inhibidores ACE, AINEs). Aparentemente, el riesgo de hiperpotasemia aumenta con la duración de la terapia, pero suele ser reversible. A los pacientes en riesgo se les vigilará el potasio en plasma.

Anestesia espinal/epidural/punción espinal y fármacos concomitantes: El riesgo de hematomas espinales/epidurales se incrementa cuando hay catéter epidural fijo o por el uso concomitante de otros fármacos que afectan la hemostasia como AINEs, inhibidores de plaquetas u otros anticoagulantes.

Aparentemente, este riesgo también se incrementa en caso de punción epidural o espinal traumática o repetida.

Por lo tanto, debe decidirse la prescripción concomitante de bloqueo neuroaxial y de una terapia anticoagulante tras evaluación cuidadosa de la proporción de beneficio/riesgo individual en los siguientes casos:

– Pacientes que ya reciban tratamiento con anticoagulantes, se evaluará cuidadosamente los beneficios de bloqueo neuroaxial contra los riesgos.

– Pacientes que se planea someter a intervención quirúrgica programada con bloqueo neuroaxial, se evaluarán cuidadosamente los beneficios de la terapia con anticoagulante contra los riesgos.

En el caso de pacientes con punción espinal, anestesia espinal o anestesia epidural, debe permitirse que transcurra un intervalo suficiente entre la inyección de nadroparina y la inserción o eliminación del catéter o aguja espinal/epidural.

Se monitoreará con frecuencia a los pacientes para signos y síntomas de afección neurológica. Si se observa compromiso neurológico, será necesario tratamiento de urgencia.

Salicilatos, antiinflamatorios no esteroides y fármacos antiplaquetarios: En la profilaxia o tra­tamiento de trastornos de tromboembolia venosa, y en la prevención de coagulación durante hemodiálisis, no se recomienda el uso concomitante de ácido acetilsalicílico, otros salicilatos, antiinflamatorios no esteroides y agentes antiplaquetarios, ya que podrían aumentar el riesgo de hemorragia.

Cuando no se puede evitar ese tipo de combinación se realizará monitoreo clínico y biológico cuidadoso.

En estudios clínicos para tratar angina de pecho inestable e infarto del miocardio no-Q, la nadroparina se administró combinada con hasta 325 mg de ácido acetilsalicílico al día (véase Dosis y vía de administración).

Fertilidad: No se tienen estudios clínicos sobre el efecto de nadroparina en la fertilidad.

Embarazo: Los estudios en animales no han demostrado ningún efecto teratogénico o fetotóxico. Sin embargo, sólo se cuenta con datos clínicos limitados respecto al paso trasplacentario de nadroparina en embarazadas. Por lo tanto, no se aconseja el uso de nadroparina durante el embarazo, a menos que los beneficios terapéuticos compensen los posibles riesgos.

Lactancia: Se tiene información limitada sobre la excreción de nadroparina en leche materna. Por lo tanto, no se aconseja el uso de nadroparina durante la lactancia.

A continuación se incluyen las reacciones adversas por clase de sistema de órgano y frecuencia.

La siguiente convención se empleó para clasificar las reacciones adversas en términos de frecuencia: muy comunes = 1/10, comunes ³ 1/100 y < 1/10, no comunes ³ 1/1,000 y < 1/100, raras ³ 1/10,000 y < 1/1,000, muy raras < 1/10,000.

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático:

Muy comunes: manifestaciones hemorrágicas en varios sitios, más frecuente en pacientes con otros factores de riesgo (véase Contraindicaciones e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Raros: trombocitopenia, en ocasiones trombogénica (véase Precauciones generales), trombocitosis.

Muy raros: eosinofilia, reversible tras descontinuación de tratamiento.

Trastornos del sistema inmune:

Muy raros: reacciones de hipersensibilidad (incluyendo angioedema y reacciones cutáneas), reacción anafilactoide.

Trastornos del metabolismo y la nutrición:

Muy raros: hiperpotasemia reversible relacionada con supresión de aldosterona inducida por heparina, en especial en pacientes en riesgo (véase Precauciones generales).

Trastornos hepatobiliares:

Comunes: elevación de transaminasas, generalmente transitoria.

Trastornos mamarios y del sistema reproductivo:

Muy raros: priapismo.

Trastornos generales y en el sitio de administración:

Muy comunes: pequeño hematoma en el sitio de la inyección.

En algunos casos, puede observarse surgimiento de nódulos firmes que no indican enquistamiento de heparina. Dichos nódulos suelen desaparecer en pocos días.

Comunes: reacción en el sitio de inyección.

Raros: calcinosis en el sitio de inyección.

La calcinosis es más frecuente en pacientes que exhiben un producto anormal de fosfato de calcio, como en algunos casos de insuficiencia renal crónica.

Muy raros: necrosis cutánea, generalmente en el sitio de inyección.

La necrosis cutánea va precedida de púrpura o ronchas eritematosas con infiltración o dolorosas, con o sin signos generales. En estos casos, se descontinuará el tratamiento de inmediato.

Nadroparina debe administrarse con cautela en pacientes que reciban agentes anticoagulantes orales, glucocorticosteroides sistémicos y dextranes. Cuando se inicia terapia con anticoagulante oral en pacientes que reciban nadroparina, se continuará el tratamiento con nadroparina hasta que se estabilice la cociente internacional normalizado (INR) en el valor meta.

En ocasiones, se ha documenta­do elevación de las enzimas hepáticas, principalmente transaminasas; sin embargo, estas elevaciones son temporales.

Pruebas de coagulación: FRAXIPARINE^® a una concentración de 2.5 µg/ml, no alarga el tiempo de trombina (TP) ni el tiempo de tromboplastina (TTP), al igual que no afecta el tiempo de cefalina con activador (TCa). 10 µg/ml de FRAXIPARINE^® inducen el mismo alargamiento que 1.4 µg/ml de heparina no fraccionada.

Los estudios realizados en animales han mostrado ausencia de teratogenicidad y fototoxicidad, hay información limitada sobre el paso a través de la barrera placentaria.

En un estudio realizado por Forestier en mujeres embarazadas (3er. trimestre del embarazo) a las que debía practicárseles una interrupción terapéutica del embarazo por malformación fetal grave y a las que se les administró una posología elevada de FRAXIPARINE^® (7,175 U.I. AXa) no se observaron alteraciones de la hemostasia en el feto.

No existe documentación sobre efectos de carcinogénesis o sobre la fertilidad. Sin embargo, como medida de precaución no se aconseja prescribir FRAXIPARINE^® durante el embarazo.

Subcutánea.

Cada ml de nadroparina contiene 9,500 unidades internacionales anti Xa.

Técnica de inyección: El sitio común para la inyección subcutánea es el lado derecho o izquierdo de la pared abdominal, pero también puede emplearse el muslo como alternativa. Para evitar pérdida de la solución al usar jeringas pre-llenadas, la burbuja de aire no debe expulsarse de la jeringa antes de la inyección. La aguja debe insertarse perpendicularmente a un pliegue cutáneo detenido entre el pulgar y el índice de manera suave pero firme hasta que se haya completado la inyección. No se debe frotar el sitio de inyección.

Tratamiento adultos:

Profilaxis de trastornos tromboembólicos:

Cirugía general: La prevención se basa en una sola inyección subcutánea diaria de FRAXIPARINE^® 0.3 ml (2,850 U.I. AXa); los controles biológicos no son necesarios. Una inyección de 0.3 ml es administrada 2 a 4 horas antes de la intervención y, en general, se mantendrá el tratamiento durante 7 días como mínimo, en todos los casos la profilaxis deberá mantenerse durante el periodo de riesgo, y al menos, hasta la deambulación activa del paciente.

Cirugía ortopédica: FRAXIPARINE^® se administra por vía subcutánea y se ajusta a la dosis según el peso del cuerpo, tomando en cuenta la siguiente tabla. Ésta se basa en una dosis meta de 38 U.I. de anti-Xa por kg de peso del cuerpo y se incrementa en 50% en el cuarto día postoperatorio. La dosis inicial se administra 12 horas antes de la intervención quirúrgica, administrando una segunda dosis 12 horas después de finalizada la cirugía. Posteriormente, el tratamiento se continúa una vez al día durante todo el periodo de riesgo y hasta que el paciente sea ambulatorio. El periodo mínimo del tratamiento es 10 días.

12 horas antes y
		después de la
		intervención quirúrgica
		y posteriormente
		una vez al día hasta	Desde el cuarto día
		el tercer día	del postoperatorio
	Peso del	postoperatorio	en adelante
	cuerpo	Volumen	U.I. de	Volumen	U.I. de
	(kg)	inyectado (ml)	anti-Xa	inyectado (ml)	anti-Xa
	< 50	0.2	1,900	0.3	2,850
	50-69	0.3	2,850	0.4	3,800
	= 70	0.4	3,800	0.6	5,700

Pacientes de alto riesgo en UCI (insuficiencia o infección respiratoria y/o insuficiencia cardiaca.

FRAXIPARINE^® se administra por vía subcutánea una vez al día. La dosis debe ajustarse según el peso del cuerpo y de acuerdo con la siguiente tabla. El tratamiento se continuará durante todo el periodo de riesgo de tromboembolia.

Peso del cuerpo	Volumen inyectado
(kg)	(ml)	U.I. de anti-Xa
£ 70	0.4	3,800
>70	0.6	5,700

Tratamiento de trastornos tromboembólicos: En el tratamiento de trastornos tromboembólicos, la terapia con anticoagulantes orales debe iniciarse tan pronto sea posible, a menos que esté contraindicada. El tratamiento con FRAXIPARINE^® no debe detenerse antes de que se alcance el cociente internacional normalizado (INR en español).

FRAXIPARINE^® (Solución inyectable de nadroparina cálcica [9,500 unidades internacionales de anti-Xa/ml]): Se recomienda administrar FRAXIPARINE^® por vía subcutánea dos veces al día (cada 12 horas) por un periodo usual de 10 días.

Posteriormente, la dosis deberá ajustarse según el peso del cuerpo de acuerdo con la siguiente tabla, la cual se basa en una dosis meta de 86 U.I. de anti-Xa por kg de peso del cuerpo.

Dos veces al día por el
periodo usual de 10 días
Peso del cuerpo	Volumen inyectado
(kg)	(ml)	U.I. de anti-Xa
< 50	0.4	3,800
50-59	0.5	4,750
60-69	0.6	5,700
70-79	0.7	6,650
80-89	0.8	7,600
= 90	0.9	8,550

Prevención de coagulación durante la hemodiálisis:

FRAXIPARINE^® (Solución inyectable de nadroparina cálcica [9,500 unidades internacionales de anti-Xa/ml]): Para prevenir la coagulación en el curso de la hemodiálisis, la dosis de FRAXIPARINE^® debe optimizarse para cada paciente individual, tomando en cuenta también las condiciones técnicas de la diálisis.

FRAXIPARINE^® suele administrarse como dosis única en la línea arterial al iniciarse cada sesión.

En pacientes sin aumento de riesgo de hemorragia, se sugieren las siguientes dosis iniciales según el peso del cuerpo, las cuales suelen bastar para una sesión de cuatro horas:

Inyección a la línea arterial
al iniciarse la diálisis
Peso del cuerpo	Volumen inyectado
(kg)	(ml)	U.I. de anti-Xa
< 50	0.3	2,850
50-69	0.4	3,800
= 70	0.6	5,700

Las dosis deben reducirse a la mitad en pacientes con mayor riesgo de hemorragia.

Puede administrarse una dosis adicional más pequeña en el curso de la diálisis en sesiones que duren más de cuatro horas. La dosis en sesiones subsecuentes de diálisis deberá ajustarse según se requiera de acuerdo con el efecto observado.

Se monitoreará cuidadosamente a los pacientes durante cada sesión de diálisis para signos de hemorragia o coa­gulación en el circuito de diálisis.

Tratamiento de angina de pecho inestable e infarto del miocardio de ondas no-Q:

FRAXIPARINE^® (Solución inyectable de nadroparina cálcica [9,500 unidades internacionales de anti-Xa/ml]): Se recomienda administrar FRAXIPARINE^® por vía subcutánea dos veces al día (cada 12 horas). La duración usual del tratamiento es de seis días. En estudios clínicos de pacientes con angina de pecho inestable e infarto del miocardio de ondas no-Q, FRAXIPARINE^® se administró combinado con hasta 325 mg de ácido acetilsalicílico al día.

La dosis inicial se administra como inyección intravenosa rápida y las dosis subsecuentes se administran por inyección subcutánea. La dosis se ajustará según el peso del cuerpo de acuerdo con la siguiente tabla, la cual se basa en una dosis meta de 86 U.I. de anti-Xa por kg de peso del cuerpo.

La hemorragia es el principal signo clínico de sobredosis subcutánea o intravenosa. Deberá medirse el conteo de plaquetas y otros parámetros de coagulación.

La hemorragia menor rara vez requiere de terapia específica; suele bastar con reducir o retrasar las dosis subsecuentes de nadroparina.

Tratamiento: Debe considerarse el uso de sulfato de protamina únicamente en casos serios. Ésta neutraliza principalmente el efecto anticoagulante de nadroparina, pero aún quedará cierta actividad de anti-Xa. 0.6 ml de sulfato de protamina neutraliza aproximadamente 950 U.I. de anti-Xa de nadroparina. La cantidad de protamina por inyectar se calculará tomando en cuenta el tiempo transcurrido desde la inyección de heparina y quizá sea adecuado reducir la dosis de protamina.

FRAXIPARINE^® 0.3 ml: Cajas con 2 y 10 jeringas esterilizadas y prellenadas con 0.3 ml (2,850 U.I. AXa).

FRAXIPARINE^® 0.4 ml: Cajas con 2 y 10 jeringas esterilizadas y prellenadas con 0.4 ml (3,800 U.I. AXa).

FRAXIPARINE^® 0.6 ml: Cajas con 2 y 10 jeringas esterilizadas y prellenadas con 0.6 ml (5,700 U.I. AXa).

FRAXIPARINE^® 0.8 ml: Cajas con 2 y 10 jeringas esterilizadas y prellenadas con 0.8 ml (7,600 U.I. AXa).

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al
alcance de los niños. Su venta requiere receta médica.

Hecho en Francia por:

GlaxoWellcome Production

Distribuido por:

GLAXOSMITHKLINE MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 166M91, SSA IV

FEAR-07330022070006/RM2007