MONOCART DEPOT^MR

Cada TABLETA de liberación prolongada con-
tiene:

Mononitrato de isosorbida 50 mg ó 100 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

Vasodilatador coronario:

•  Profilaxis y tratamiento a largo plazo de la angina de pecho.

•  Tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica, en combinación de glucósidos cardiacos, diuréticos, inhibidores de la ECA y otros vasodilatadores arteriales.

•  Tratamiento de la hipertensión pulmonar.

Propiedades: El mononitrato de isosorbida es un nitra­to orgánico y como tal tiene acción vasodilatadora tanto en arterias como en venas. Es el principal metabolito activo del dinitrato de isosorbida y la mayor parte de la acti­vidad clínica del dinitrato se atribuye al mononitrato.

En humanos, el mononitrato de isosorbida no está sujeto a un metabolismo de primer paso en el hígado. La absoluta biodisponibilidad del mononitrato de isosorbida es aproximada al 100%. Las concentraciones séricas máximas de mononitrato de isosorbida se alcanzan entre 30 y 60 minutos después de su administración oral. El 5-mononitrato de isosorbida se metaboliza rápidamente en el hígado y alcanza una concentración plasmática que está en relación lineal con la dosis.

El volumen de distribución es aproximadamente 0.6 l/kg y menos del 4% se encuentra unido a las proteínas plasmáticas.

Se aclara del suero por denitración a isosorbida; glucuronidación al glucurónido de mononitrato; y denitración/hidratación a sorbitol. Ninguno de estos metabolitos es vasoactivo. Entre 1 a 2% de la dosis de mononitrato de isosorbida se excreta sin cambios por orina, mientras que 30% se excreta como isosorbida y sólo 17% como glucurónido de 5-mononitrato de isosorbida.

Farmacodinamia: El aumento de los requerimientos miocárdicos de oxígeno se satisfacen normalmente por aumento del flujo sanguíneo más que por una ­extracción más completa de oxígeno de la sangre. La isquemia es un poderoso estímulo para la vasodilatación coronaria y la circulación regional está ajustada por mecanismos de autorregulación que alteran el tono de los ­pequeños vasos de resistencia. Cuando hay oclusión coronaria ateros­­cle­rótica, la isque­mia distal a la lesión es un es­tímulo para la presentación de una vasodilatación y, si el grado de oclusión es severo, gran parte de la capacidad de dilatación se utiliza para mantener el flujo de sangre en reposo al área comprometida.

En situaciones que aumentan más la demanda, una mayor dilatación puede no ser posible. Los nitratos orgánicos no aumentan el flujo coronario total; sin embargo, causan una redistribución del flujo sanguíneo en el corazón, pues normalizan el flujo sanguíneo en las regiones endocárdicas que están sometidas a mayor compresión extravascular durante la sístole, al parecer porque causan dilatación de vasos epicárdicos grandes sin deteriorar la autorregulación en vasos pequeños, que son los responsable del 90% de la resistencia vascular coronaria global. El aumento resultante del flujo sanguíneo se distribuiría preferentemente en regiones miocárdicas isquémicas como consecuencia de la vasodilatación inducida por autorregulación.

Al grado en que los nitratos orgánicos reducen los requerimientos miocárdicos de oxígeno, el mayor flujo sanguíneo en las regiones isquémicas podría equilibrarse por una disminución del flujo en zonas no isquémicas sin necesidad de un aumento global del flujo sanguíneo coro­nario.

Los principales determinantes del consumo de oxígeno del miocardio son la tensión de la pared ventricular durante la sístole, la frecuencia cardia­ca y el estado de contractilidad del mismo miocardio. La tensión de la pared ventricular está afectada por varios factores clasificados en dos categorías, la precarga y la postcarga.

La precarga está determinada por la presión diastólica que distiende la pared ventricular relajada. El aumento de la presión y el volumen de sangre dentro del ventrícu-
lo aumentan la tensión ventricular necesaria para impulsar la sangre. La disminución de la resistencia venosa disminuye el retorno de sangre al corazón, la tensión ven­tricular y el consumo de oxígeno. Un beneficio adicional de la reducción de la presión del llenado del ventrículo izquierdo, es el aumento de la perfusión a través de la pared ventricular que favorece la perfusión endocárdica. La postcarga o tensión sistólica de la pared ventricular es la fuerza distribuida en la pared ventricular durante la expulsión de la sangre.

Tiene relación con el radio del ventrículo y con la presión aórtica y, por ende, con la resistencia periférica. La disminución de la resistencia arterial periférica reduce la postcarga y el consumo de oxígeno por el miocardio. Los nitratos orgánicos disminuyen la precarga y la poscarga como resultado de la vasodilatación venosa y arterial que producen, con lo que disminuye el consumo de oxígeno por el miocardio.

De los dos mecanismos descritos por los cuales los nitratos actúan, éste es el más importante.

Los nitratos orgánicos producen estos efectos, al activar la guanilato ciclasa y aumentar la guanosina 3´, 5´ -mono-
fosfato (GMP cíclico) en el músculo liso y otros tejidos. Forman el radical libre reactivo óxido nítrico (NO) que actúa con la guanilato ciclasa y la activa. Así, una quinasa dependiente de GMP es estimulada con la resultante alteración de la fosforilación oxidativa de diversas proteínas en el músculo liso. Eventualmente, esto lleva a la de fosforilación de la cadena liviana de miosina, que es la proteína que desempeña un papel importante en el proceso contráctil en su forma fosforilada.

El mononitrato de isosorbida está contraindicado en:

•  Pacientes alérgicos a los nitratos, aunque estas reacciones son extremadamente raras.

•  Infarto del miocardio con volumen minuto bajo.

•  Insuficiencia cardiaca izquierda con volumen minuto bajo.

•  Fallo circulatorio agudo (shock, colapso circulatorio).

•  Hipotensión arterial extrema (presión sistólica menor a 90 mm Hg).

•  Miocardiopatía obstructiva hipertrófica con insuficiencia cardiaca.

•  Pericarditis constrictiva.

•  Taponamiento pericárdico.

•  En el choque cardiogénico, en tanto no esté garantizada una presión ventricular izquierda y diastólica final suficientemente alta mediante contrapulsaciones intraaórtica o fármacos inotrópicos positivos.

•  Uso simultáneo de sildenafilo (Viagra, un fármaco para el tratamiento de la disfunción eréctil), ya que el sildenafilo potencia, riesgosamente para la vida del paciente, el efecto hipotensor del MONOCORAT^MR MONOCORAT DEPOT^MR.

MONOCORAT DEPOT^MR

Si bien MONOCORAT DEPOT^MR debe ser usado siempre bajo vigilancia médica adecuada, existen condiciones en las cuales el monitoreo estrecho del paciente debe darse con mayor énfasis:

•  Cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

•  Pericarditis constrictiva.

•  Condiciones en las que se da una presión baja de llenado como en el infarto agudo del miocardio, o en la insuficiencia del corazón izquierdo. Se debe evitar una reducción de la presión sistólica por abajo de 90 mm Hg.

•  Estenosis de la válvula aórtica y/o mitral.

•  Trastornos ortostáticos de la regulación circulatoria.

•  Enfermedades que cursan con hipertensión intracraneal (hasta la fecha sólo se ha observado un aumento adicional de la presión después de la administración I.V. de trinitrato de glicerina a dosis altas).

MONOCORAT DEPOT^MR no está indicado para el tratamiento del ataque agudo de la angina de pecho ni para el tratamiento del infarto agudo del miocardio.

Alteración de la capacidad para manejar vehículos automotores y maquinaria: Este medicamento puede modificar la capacidad de reaccionar del paciente, de forma tal que afecte su aptitud para la participación activa en el manejo de vehículos automotores, maquinaria de precisión y otras maniobras riesgosas. Esto puede presentarse sobre todo al inicio del tratamiento, aumento de dosificación, cambio de medicación y al tomar alcohol simultáneamente con el medicamento.

El mononitrato de isosorbida se ha asociado con muertes intrauterinas y neonatales en ratas que reciben 500 mg/kg/día (equivalente a 125 veces la dosis por superficie corporal en humanos). A razón de 250 mg/kg/día no se han reportado efectos adversos sobre la reproducción.

No se han llevado a cabo estudios bien controlados en la mujer ­embarazada. Por lo tanto, el mononitrato de iso­sor­bida deberá usarse durante el embarazo solamente si los beneficios terapéuticos justifican el riesgo potencial sobre el feto.

Más frecuentes: Las reacciones secundarias que se pueden presentar son cefalea y reacción ortostática, seguida de mareo y náusea con vómito. La reacción ortostática depende de la vasodilatación periférica y de la caída de la presión arterial resultante, ocasionalmente con un aumento en la actividad cardiaca. Estos efectos incluyen taquicardia, mareo, hipotensión y palpitaciones. Algunos pacientes se han quejado de epigastralgia cuando toman el 5-mononitrato de isosorbida en ayunas, lo cual puede evitarse cuando se toma después de los alimentos, aunque se pierde en absorción.

Ocasionalmente: Después de la primera administración, aunque también al elevar la dosis, se ha observado hipotensión ortostática, que puede acompañarse de un aumento reflejo de la frecuencia del pulso, entorpecimiento y una sensación de mareo y debilidad. También se ha presentado dermatitis exfoliativa (reacción cutánea inflamatoria).

Menos frecuentes: Son la angina de pecho, arritmias, palpitaciones, contracciones ventriculares prematuras, prurito, rash, ansiedad, disuria, impotencia, visión borrosa, diplopia, agitación, insomnio, pesadillas rubefacción de la piel, y reacciones alérgicas en la piel.

En casos raros: Se produce un descenso considerable de la presión arterial y puede aparecer una intensificación de la sintomatología de la angina de pecho.

En casos aislados: Se han observado estados de colapso a veces acompañados de arritmias con bradicardia y síncope (pérdida súbita de la conciencia).

Ha sido descrito un desarrollo de tolerancia (disminución del efecto) así como la presentación de tolerancia cruzada frente a otros compuestos nitrados (atenuación del efecto en caso de tratamiento en el pasado con otros compuestos nitrados). Deberá evitarse la administración continua de dosis altas para prevenir una atenuación o pérdida del efecto. También de forma aislada se ha presentado bronquitis, neumonía e infecciones del tracto respiratorio alto.

Observación: Durante la administración de MONOCORAT DEPOT^MR puede presentarse un descenso transitorio del contenido de oxígeno en la sangre arterial (hipoxemia), debido a una relativa redistribución del flujo de sangre en secciones pulmonares mal ventiladas. Ello puede causar isquemia en el miocardio en pacientes con insuficiencia coronaria.

Los efectos vasodilatadores del mononitrato de isosorbida pueden ser aditivos cuando se emplean otros vasodilatadores.

Con la ingesta de alimentos, la absorción del mononitrato de isosorbida se redujo ligeramente y se retardó 40 minutos con respecto al ayuno.

La terapia con nitratos en adición a digitales es ampliamente usada y no se han observado interacciones entre ambos tipos de medicamentos. La acción antihipertensiva de los nitratos es limitada y se utilizan con otros antihipertensivos, obteniéndose un efecto adicional favorble. La reacción que más se observa cuando se utilizan estos medicamentos juntos o separados es hipotensión ortostática, pero se ha observado que los individuos que la presentan tenían la tendencia a sufrirla.

También se investigó la posible interacción de los nitratos con la cimetidina y no se observaron cambios en la farmacocinética de estos últimos.

Los antagonistas del calcio, los betabloqueadores, los neurolépticos, los antidepresivos tricíclicos y el alcohol, refuerzan el efecto del mononitrato de isosorbida, pudiendo producir hipotensión ortostática.

La administración de sildenafil (Viagra), al estar en tratamiento con MONOCORAT^MR, puede potenciar la acción hipotensora del segundo, de manera riesgosa para el paciente.

El uso simultáneo de la dihidroergotamina (DHE) con MONOCORAT^MR puede ocasionar una elevación de los niveles sanguíneos de la primera, poten­ciando su ­efecto de incremento de la tensión arterial.

Se han observado casos de pacientes con metahemoglobinemia por la ingestión de nitratos orgánicos, lo que podría suceder cuando se toman por periodos prolongados.

No se han observado efectos carcinogénicos en ratones expuestos a mononitrato de isosorbida durante 104 semanas a dosis superiores de 900 mg/kg/día (102 veces la dosis humana por superficie corporal. Las ratas tratadas con 900 mg/kg/día durante 26 semanas (225 veces la dosis humana por superficie corporal y 500 mg/kg/día para 95-111 semanas (machos y hembras, respectivamente) no mostraron ninguna evidencia de tumoración alguna. No se ha observado actividad mutagénica en los ensayos tanto in vitro como in vivo. No se han observado efectos sobre la fertilidad con el mononitrato de isosorbida cuando se administró a ­ratas machos y hembras en dosis superiores a los 500 mg/kg/día (equivalente a 125 veces la dosis por superficie corporal en humanos).

MONOCORAT DEPOT^MR

En caso de pacientes no acostumbrados al uso de nitratos o a pacientes con inestabilidad circulatoria se recomienda una administración paulatina, por ejemplo, del primero al cuarto dia ½ tableta de acción prolongada de MONOCORAT DEPOT^MR de 50 mg y al quinto día se administrará por primera vez una tableta entera de 50 mg. Incrementar
la dosis gradualmente si se requiere. La dosis recomen­dada es de 50 a 100 mg (una tableta de liberación prolongada) una vez al día.

Dosis altas o repetidas en periodos cortos pueden provocar vaso­di­latación generalizada e hipotensión ortostática de importancia y ocasionar bradicardia severa. También puede presentarse isquemia cerebral transitoria, cefalea importante, rubicundez facial, palpitaciones y síncope. La sudación y el síncope por hipotensión puede simular infarto agudo del miocardio. El uso prolongado, sobre todo si se emplean dosis altas, puede provocar metahemoglo­binemia por acumulación del ion nitrito. La sintomatología puede aliviarse poniendo al paciente en posición supina con elevación de las piernas. Debe ajustarse la dosis o espaciar las tomas. Debe instruirse al paciente sobre la ventaja de sentarse después de la ingesta del medicamento para prevenir reacciones secundarias inmediatas a la toma del medicamento.

MONOCORAT DEPOT^MR

Cajas con 10 tabletas de liberación prolongada de 50 mg.

Cajas con 10 tabletas de liberación prolongada de 100 mg.

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al
alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Al inicio del tratamiento, las personas que manejan vehículos o maquinaria deben ser advertidas sobre síntomas de somnolencia y mareo. Durante el
empleo de este medicamento debe evitarse
la ingestión de alcohol. No se ha establecido
ni la eficacia ni la seguridad de este medicamento
en los niños. Durante el embarazo deberá
usarse con precaución valorando el beneficio
potencial con los posibles riesgos al feto.

ARMSTRONG LABORATORIOS DE MÉXICO,
S. A. de C. V.

Regs. Núms. 209M93 y 265M94, SSA IV

GEAR-04363101843/RM2004
y DEAR-05330060100933/RM2005

Número de entrada 07330010483176