Cada Tableta contiene:

Clortalidona            50 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

 HIDROPHARM^® es un diurético, hipertensión arterial, esencial o nefrogénica o sistólica aislada, como terapia primaria o en combinación con otros agentes antihipertensivos. Insuficiencia cardiaca crónica estable de grado leve o moderado (clases funcionales II o III). Edema de origen específico. Edema debido a insuficiencia venosa periférica (crónica); tratamiento de corto plazo si las medidas físicas no son suficientes.

Retención de líquidos en el síndrome premenstrual solamente si el aumento de peso es el síntoma principal y está bien documentado. Ascitis debido a cirrosis hepática en enfermos estables de bajo control estricto. Edema debido a síndrome nefrótico. como profiláctico HIDROPHARM^® es empleado en el tratamiento de cálculos recurrentes de oxalato de calcio en pacientes con normocalcemia hipercalciúrica idiopática.

Farmacocinética:

Absorción y concentraciones plasmáticas: La biodisponibilidad de una dosis oral de 50 mg de clortalidona en aproximadamente 64%, el pico de las concentraciones sanguíneas son alcanzadas después de 8 a 12 horas. Para las dosis de 25 y 50 mg, los valores promedio de Cmáx de 1.5 µg/ml (4.4 µmol/l) y 3.2 µmol/l, respectivamente. Para dosis arriba de 100 mg hay un incremento proporcional en el ABC.

A dosis diarias repetidas de 50 mg de concentraciones sanguíneas promedio en estado estable de 7.2 µg/ml (21.2 µmol/l), medidos al final de la dosis, intervalo de las 24 horas, son alcanzados en promedio al cabo de una a dos semanas.

Distribución: En la sangre, sólo una pequeña fracción de la clortalidona es libre, debido a la extensiva acumulación en los eritrocitos y a la unión de las proteínas plasmáticas. Debido a la fijación de gran afinidad de unión a la anhidrasa carbónica de los eritrocitos, sólo 1.4% de una cantidad total de clortalidona en el total de la sangre fue descubierto en el plasma a estado estable durante el tratamiento con dosis de 50 mg. In vitro, la proteína plasmática unida a la clortalidona es aproximadamente de 76% y la principal proteína que se une es la albúmina.

La clortalidona cruza la barrera placentaria y pasa a la leche materna. En madres tratadas con 50 mg de clortalidona al día antes y después del parto, los niveles de la clortalidona en la sangre total fetal son de aproximadamente 15% de aquellos medidos en la sangre materna. Las concentraciones de clortalidona en el líquido amniótico y en la leche materna son aproximadamente de 4% de nivel correspondiente en la sangre materna.

Metabolismo: Su metabolismo y excreción hepática dentro de la bilis constituye una vía menor de eliminación. Aproximadamente 70% de la dosis es excretada en un plazo de 120 horas, en la orina y en las heces, principalmente en forma inalterada.

Eliminación: La clortalidona es eliminada de la sangre total y en plasma con una vida media de eliminación en promedio de 50 horas. La vida media de eliminación no es alterada después de la administración crónica. La mayor parte de una dosis absorbida de clortalidona es excretada por los riñones con un promedio de depuración plasmática renal de 60 ml/min.

Grupos de pacientes especiales: La disfunción renal altera la farmacocinética de la clortalidona, la tasa de factor limitante en la eliminación del fármaco de la sangre o del plasma, siendo más probablemente la afinidad del medicamento a la anhidrasa carbónica de los eritrocitos, por lo que no se requiere ajuste de la dosis de clortalidona en pacientes con deterioro de la función renal.

En los pacientes ancianos, la eliminación de clortalidona es más lenta que en los adultos jóvenes sanos, aunque la absorción es la misma. Por lo tanto, se recomienda observación médica estricta a pacientes de edad avanzada tratados con clortalidona.

Farmacodinamia: La clortalidona es una benzotiadiazina (tiazida) diurética relacionada con acción de larga duración. La tiazida y los diuréticos tiazídicos actúan primariamente sobre el túbulo renal distal (parte sinuosa), inhibiendo la resorción de NaCI (por antagonismo del cotransportador de Na⁺CI^-) y promoviendo la resorción de Ca²⁺ (por un mecanismo no conocido). La distribución marcada de Na⁺ y agua al túbulo colector cortical y/o la tasa de flujo incrementada permite aumentar la secreción y excreción de K⁺ y H⁺.

En personas con función renal normal, la diuresis es inducida después de la administración de tan sólo 12.5 mg de clortalidona. El incremento resultante en la excreción urinaria de sodio y cloruro, y el menos prominente incremento en potasio urinario son dosis dependientes y ocurre tanto en pacientes normales como en los edematosos. El efecto diurético se instala después de 2 a 3 horas y alcanza su máximo después de 4 a 24 horas y puede persistir por 2 ó 3 días.

La diuresis inducida por tiazida inicialmente permite disminuir el volumen plasmático, el gasto cardiaco y la presión sanguínea sistémica. El sistema renina–angiotesina–aldosterona puede posiblemente ser activado. En los individuos hipertensos, la clortalidona reduce lentamanete la presión sanguínea elevada. Con la administración continua, los efectos hipotensores se mantienen, probablemente debido a la caída en la resistencia periférica; el gasto cardiaco regresa a los valores de pretratamiento, el volumen plasmático permanece algo reducido y la actividad de la renina plasmática puede ser elevada.

A la administración crónica, el efecto antihipertensivo de la clortalidona es dosis dependiente entre 12.5 y 50 mg/días. Elevando la dosis arriba de 50 mg se incrementan las complicaciones metabólicas y es raramente de beneficio terapéutico.

Como con otros diuréticos, cuando la clortalidona es dada como monoterapia, el control de la presión sanguínea es alcanzado en aproximadamente la mitad de los pacientes con hipertensión de leve a moderada. En general, el anciano y el de raza negra responden especialmente bien a los diuréticos dados como terapias primarias. Los estudios clínicos aleatorizados en el anciano han demostrado que el tratamiento de la hipertensión sistólica predominantemente en ancianos con dosis bajas de diuréticos tiazídicos, incluyendo clortalidona reduce el "stroke" cerebrovascular, la enfermedad cardiaca coronaria y la morbilidad cardiovascular. El tratamiento combinado con otros antihipertensivos potencia los efectos reductores de la presión
sanguínea. En una gran proporción de pacientes que fallaron al responder adecuadamente a la monoterapia, un decremento adicional en la presión sanguínea puede ser así alcanzado, ya que los diuréticos tiazídicos, incluyendo la clortalidona, reducen la excreción de Ca²⁺, éstos han sido usados para prevenir la formación de cálculos renales de oxalato de calcio. Además, la pérdida de hueso en las mujeres ancianas se ha reducido. Se ha descubierto que los diuréticos tiazídicos son útiles en la diabetes insípida.

 HIDROPHARM^® está contraindicado en hipersensibilidad a la sustancia activa y otros compuestos sulfamídicos. Anuria, insuficiencia renal o hepática grave. Hipopotasemia, hiponatremia e hipercalcemia refractarias, hiperuricemia sintomática (antecedentes de gota o de cálculos de ácido úrico) hipertensión durante el embarazo. Aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min. Afecciones con aumento del tamaño de los tumores.

Electrólitos: El tratamiento con diuréticos tiazídicos ha sido asociado con alteraciones electrolíticas como la hipocaliemia, hipomagnesemia, hipercalcemia e hiponatremia. La hipocaliemia puede sensibilizar el corazón o exagerar su respuesta a los efectos tóxicos de los digitálicos. Como todos los diuréticos tiazídicos la excreción de potasio en la orina inducida por clortalidona es dependiente de la dosis y varía en extensión de un sujeto a otro. Con 25 a 50 mg/día, el decremento de las concentraciones promedio de potasio sérico es de 0.5 mmol/l. Para el tratamiento crónico, las concentraciones de potasio sérico deben ser vigiladas al principio de la terapia y luego después de 3 a 4 semanas. Si el balance de potasio no es afectado por factores adicionales (por ejemplo, vómito o diarrea, cambio en la función renal, etcétera) se debe revisar cada 4 a 6 semanas. Si fuera necesario, clortalidona puede ser combinada con suplemento de potasio oral o un diurético economizador de potasio (por ejemplo, triamtereno). En los casos de tratamiento combinado, el potasio sérico debe ser vigilado. Si la hipocaliemia está acompañada de signos clínicos (por ejemplo, debilidad muscular, paresias y alteraciones del ECG) se deberá interrumpir el tratamiento con clortalidona. El tratamiento combinado consistente en clortalidona y una sal potásica o un diurético economizador de potasio debe evitarse en pacientes que también estén recibiendo inhibidores de la ECA.

La vigilancia de los electrólitos séricos está particularmente indicada en los ancianos, en pacientes con ascitis debida a cirrosis hepática, y en pacientes con edema causado por síndorme nefrótico. Para la última condición, clortalidona debe ser usada sólo bajo estricto control de pacientes normocaliémicos con ningún signo de disminución del volumen.

Efectos metabólicos: Clortalidona puede elevar el nivel de ácido úrico pero son raramente observados ataques de gota durante el tratamiento crónico. Aunque la tolerancia a la glucosa puede ser afectada adversamente, la diabetes mellitus ocurre muy rara vez bajo el tratamiento. Fueron reportados en pacientes durante tratamientos a largo plazo con tiazidas y diuréticos tíazidicos, un pequeño y parcialmente reversible aumento en la concentración total de colesterol plasmático, triglicéridos o lipoproteínas, así como colesterol de baja densidad. La relevancia clínica de estos descubrimientos es un tema para debatir. Clortalidona no debe ser usada como fármaco de primera línea para el tratamiento prolongado de pacientes con diabetes mellitus manifiesta en sujetos que estén recibiendo terapia para la hipercolesterolemia (dieta o tratamiento combinado).

Otros efectos: El efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA es potenciado por agentes que incrementan la actividad de la renina plasmática (diuréticos). Se recomienda que el diurético sea reducido en dosificación o que sea retirado por 2 ó 3 días y/o terapia con el inhibidor de la ECA sea indicado con una dosis baja.

 Clortalidona como otros diuréticos puede causar hipoperfusión placentaria. Las tiazidas y diuréticos relacionados entran a la circulación fetal y pueden causar alteraciones electrolíticas. Se ha reportado trombocitopenia neonatal con las tiazidas y diuréticos relacionados. Por tanto la clortalidona no debe ser usada en el embarazo, salvo cuando no haya otras alternativas.

La clortalidona pasa a la leche que produce la madre. Por razones de seguridad, se evitará utilizarla en madres lactando.

Frecuencia estimada: Muy raros < 0.01%; raros de > 0.01% a < 0.1%; poco comunes de > 0.01% a < 1%; comunes de ³ 1% a < 10%; muy comunes ³ 10%.

Electrólitos y alteraciones metabólicas:

Muy comunes: principalmente a dosis más altas, hipocaliemia, hiperuricemia y elevación de lípidos sanguíneos.

Comunes: hiponatremia, hipomagnesemia e hiperglucemia.

Raros: hipercalcemia, glucosuria, empeoramiento de estado de diabetes metabólica y gota.

Muy raros: alcalosis hipoclorémica.

Piel:

Comunes: urticaria y otras formas eruptivas.

Raros: fotosensibilización.

Hígado:

Raros: colestasis intrahepática o ictericia.

Sistema cardiovascular:

Comunes: hipotensión ortostática, la cual puede agravarse por el alcohol, los anestésicos o los sedantes.

Raros: arritmias cardiacas.

Sistema nervioso central:

Comunes: vértigo.

Raros: parestesias.

Tracto gastrointestinal:

Comunes: pérdida del apetito y molestias gastrointestinales menores.

Raros: náusea leve y vómito, dolor gástrico, constipación y diarrea.

Muy raros: pancreatitis.

Sangre:

Raros: trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosis y eosinofilia.

Otros:

Comunes: impotencia.

Raros: trastornos de la visión.

Muy raros: edema pulmonar idiosincrático (trastornos respiratorios). Nefritis intersticial alérgica y vasculitis.

 Ya que los diuréticos elevan los niveles de litio sanguíneo, este último debe ser vigilado en pacientes que estén bajo terapia de litio que estén tomando clortalidona al mismo tiempo.

Donde el litio ha inducido poliuria, los diuréticos pueden ejercer un efecto antidiurético paradójico. Los diuréticos potencializan la acción de los derivados del curare y los fármacos antihipertensivos (por ejemplo, guanetidina, metildopa, ß-bloqueadores, vasodilatadores, antagonistas del calcio e inhibidores de la ECA). El efecto hipocalcémico de los diuréticos puede ser incrementado por los corticosteriodes, ACTH, ß2-antagonistas, amfotericina y la carbenoxolona.

Puede ser necesario el reajuste de la dosis de insulina y de los agentes antidiabéticos orales. La hipocalcemia o la hipomagnesemia inducidas por tiazidas puede favorecer la ocurrencia de arritmias cardiacas inducidas.

La administración concomitante de ciertos fármacos antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, indometacina) puede debilitar la actividad diurética y antihipertensiva de los diuréticos. Ha habido reportes aislados de un deterioro en la función renal de los pacientes predispuestos.

La administración concurrente de diuréticos tiazídicos puede incrementar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad al alopurinol, incrementar el riesgo de efectos adversos causados por amantadina, resaltando el efecto hiperglucémico del diazóxido y reducir la excreción renal de los agentes citotóxicos (por ejemplo, ciclofosfamida, metotrexato) y potencializar sus efectos mielosupresores.

La biodisponibilidad de los diuréticos, tipo tiazida puede ser incrementada por los agentes anticolinérgicos (por ejemplo, atropina, biperidina), aparentemente debido a un decremento en la motilidad gastrointestinal y a la tasa de vaciamiento gástrico. La absorción de los diuréticos tipo tiazida es deteriorada en la presencia de resinas de intercambio aniónico. Puede esperarse un decremento en el efecto farmacológico. La administración de diuréticos tiazídicos con vitamina D o con sales de calcio pueden potencializar el incremento en el calcio sérico. El tratamiento concomitante con ciclosporinas puede incrementar el riesgo de hiperuricemia y complicaciones tipo gota.

Clortalidona puede asociarse con pequeñas alteraciones en los niveles de potasio. Es conveniente determinar estos niveles, especialmente en el paciente anciano, en aquellos que reciben preparaciones de digital para insuficiencia cardiaca, aquellos que reciben una dieta anormal (baja en potasio) o aquellos con problemas gastrointestinales. En los pacientes que reciben digital puede ser muy peligrosa una reducción de potasio.

La clortalidona puede causar hiperuricemia y se asocia sólo con un mínimo aumento de los niveles de ácido úrico sérico. En casos de elevación prolongada, la elevación concurrente de un agente úrico-sérico revertirá la
hiperuricemia. La clortalidona puede hacer descender la tolerancia a la glucosa, por lo que se debe tener cuidado en la administración a pacientes con predisposición a la diabetes mellitus.

 La fertilidad puede restaurarse si existe infertilidad por hiperprolactinemia. No existen reportes de carcinogénesis, mutagénesis, ni teratogénesis.

 Oral.

Como todos los diuréticos, la terapia debe ser iniciada con la dosis más baja posible. Esta dosis debe ser titulada de acuerdo con la respuesta individual del paciente para ganar el máximo beneficio terapéutico mientras se mantienen los efectos colaterales al mínimo. Una dosis única se recomienda, ya sea diariamente o cada tercer día; el medicamento debe ser tomado en las mañanas con los alimentos.

Hipertensión: El rango clínicamente útil es de 12.5 a 50 mg/día. Se recomienda iniciar las dosis ya sea con 12.5 a 50 mg/día. La dosis de 12.5 mg/día, parece ser suficiente para producir el máximo efecto hipotensor en la mayoría de los pacientes. Para una dosis dada, el efecto pleno es alcanzado después de 3 a 4 semanas. Si el decremento en la presión sanguínea parece inadecuado con 25 ó 50 mg/día, se recomienda el tratamiento combinado con otros fármacos antihipertensivos, como los ß-bloqueadores, la reserpina, los inhibidores de la ECA.

Falla cardiaca crónica estable (clase funcional II/III): La dosis inicial recomendada es de 25 a 50 mg/día, en casos severos, puede ser incrementada hasta 100 a 200 mg/día. La dosis usual de mantenimiento es la más baja efectiva, por ejemplo 25 a 50 mg ya sea diaria o cada tercer día. Si la respuesta resulta inadecuada, los digitálicos o un inhibidor de la ECA o ambos, pueden ser agregados.

Edema de origen específico: La dosis efectiva más baja es para ser identificada por titulación y administrada solamente sobre periodos limitados. Se recomienda que las dosis no deben exceder de 50 mg/día. La eficacia no es realizada a las dosis mayores de 50 mg/día.

Profilaxis contra los cálculos recurrentes de oxalato de calcio en la normocalcemia hipercalciúrica: En la mayoría de los casos, la dosis profiláctica óptima es de 25 mg/día. La eficacia no es realizada por las dosis mayores de 50 mg/día.

Niños: La dosis efectiva más baja debe ser también usada en los niños. Por ejemplo, ha sido utilizada, una dosis inicial de 0.5 a 1.0 mg/kg/48 horas y una dosis máxima de 1.7 mg/kg/48 horas.

Pacientes ancianos con deterioro renal: La dosis estándar más baja efectiva de clortalidona es también recomendada para pacientes con insuficiencia renal leve y para pacientes ancianos. En los pacientes ancianos, la eliminación de clortalidona es más lenta que en los adultos jóvenes sanos, aunque la absorción es la misma.

Por lo tanto, está indicada una observación médica cercana cuando se estén tratando pacientes de edad avanzada con la clortalidona. La clortalidona y los diuréticos tiazídicos pierden su efecto diurético cuando la depuración de creatinina es < 30 ml/min.

En el envenenamiento debido a una sobredosis pueden ocurrir los siguientes signos y síntomas: Vértigo, náusea, hipovolemia, hipotensión y trastornos electrolíticos asociados con arritmias cardiacas y espasmos musculares.

Tratamiento: Inducción del vómito o lavado gástrico y la administración de carbón activado si el paciente está consciente. Puede ser indicado proporcionar líquidos intravenosos y un reemplazo electrolítico.

Venta al público: Caja con 30 tabletas de 50 mg.

Exportación: Caja con 30 tabletas de 50 mg.

 Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C, y lugar seco.