Cada TABLETA contiene:

Alendronato sódico
equivalente a    10 mg y 70 mg
de ácido alendrónico

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

Los bifosfonatos son análogos sintéticos del pirofosfato que se unen a la hidroxiapatita del hueso.

FOSAMAX^® (alendronato sódico, MSD) es un bifosfona-to que actúa como un potente inhibidor específico de la resorción ósea mediada por los osteoclastos.

Las tabletas de FOSAMAX^® contienen alendronato sódico, cuyo nombre químico es trihidrato de la sal monosódica del ácido (4-amino-1-hidroxibutiliden)bifosfó­nico.

Su fórmula empírica es C₄H₁₂NNaO₇P₂•3H₂O, su peso molecular es 325.12, y su fórmula estructural es:

El alendronato sódico es un polvo cristalino blanco, no higroscópico.

Es soluble en agua, muy poco soluble en alcohol y prácticamente insoluble en cloroformo.

Composición:

Ingredientes activos: Cada tableta de FOSAMAX^® contiene 13.05 mg o 91.37 de trihidrato de alendronato monosódico, que son los equivalentes molares de 10.0 mg y 70.0 mg, respectivamente, del ácido libre.

Ingredientes inactivos: Celulosa microcristalina, lactosa anhidra, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio.

FOSAMAX^® está indicado para:

• El tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas para prevenir fracturas, incluyendo las de cadera y columna (fracturas de columna por compresión).

• El tratamiento de la osteoporosis en hombres para prevenir fracturas.

• El tratamiento y la prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides en mujeres posmenopáusicas que no están recibiendo estrógenos.

Farmacocinética:

Absorción: En relación con una dosis intravenosa (I.V.) de referencia, en mujeres la biodisponibilidad promedio del alendronato administrado por vía oral fue de 0.64% con las dosis de 5 a 70 mg administradas en ayunas dos horas antes de un desayuno estandarizado. En los hombres, la biodisponibilidad por vía oral fue similar (0.6%) a la de las mujeres. FOSAMAX^® Solución oral y FOSAMAX^® 70 mg tabletas son bioequivalentes.

La biodisponi­bilidad disminuyó en grado similar (aproximadamente 40%) cuando se administró el alendronato una hora o media hora antes del desayuno estandarizado. En estudios de osteoporosis, FOSAMAX^® fue eficaz cuando se administró al menos 30 minutos antes del primer alimento o bebida del día.

Cuando se administró el alendronato con el desayuno estandarizado o hasta dos horas después de éste, su biodisponibilidad fue insignificante.

La administración concomitante del alendronato con café o jugo de naranja disminuyó su biodisponibilidad 60%, aproximadamente.

En voluntarios sanos, la prednisona oral (20 mg tres veces al día durante cinco días) no produjo ningún cambio clínicamente significativo en la biodisponibilidad del alen­dronato (un aumento promedio que varió de 20 a 44%).

La biodisponibilidad oral en niños (de 4 a 16 años) con osteogénesis imperfecta (OI) fue similar a la observada en adultos (véase Empleo en niños).

Distribución: Los estudios en ratas muestran que el alendronato se distribuye momentáneamente en los teji­dos blandos después de su administración intravenosa de 1 mg/kg, pero enseguida es redistribuido hacia el hueso o excretado con la orina.

En humanos, el promedio de volumen de distribución en estado de equilibrio, excluyendo el tejido óseo, es de 28 l por lo menos. Las concentraciones del medicamento en el plasma después de dosis orales terapéuticas son demasiado bajas para su detección analítica (menos de 5 ng/ml). Su unión con las proteínas plasmáticas humanas es de 78%, aproximadamente.

Metabolismo: No hay ningún indicio de transformación metabólica del alendronato en los animales o en humanos.

Eliminación: Después de una dosis I.V. única de [¹⁴C] alendronato, aproximadamente 50% de la radiactividad fue excretada con la orina en 72 horas y se encontró poca o ninguna radiactividad en las heces. Después de una dosis I.V. única de 10 mg, la depuración renal del alendronato fue de 71 ml/min, y su depuración sistémica no fue mayor de 200 ml/min. Sus concentraciones en el plasma disminuyeron más de 95% en las seis horas siguientes a su administración I.V. Se calcula que la semivida terminal del alendronato en humanos es mayor de diez años, como consecuencia de su liberación del esqueleto.

Características en los pacientes: Los estudios preclínicos muestran que el alendronato que no se deposita en el tejido óseo es excretado rápidamente con la orina. En los animales no se encontró ningún indicio de saturación de la captación ósea tras la administración crónica de dosis I.V. acumulativas de hasta 35 mg/kg. Aunque no hay información clínica disponible, es probable que, como en los animales, en los pacientes con deterioro de la función renal estará disminuida la eliminación del alendronato por esa vía. Por lo tanto, en esos pacientes podría esperarse una acumulación algo mayor del alendronato en el tejido óseo (véase Dosis y vía de administración).

Farmacodinamia: El alendronato es un bifosfonato que se une a la hidroxiapatita ósea e inhibe específicamente la actividad de los osteoclastos, las células que resorben el hueso.

El alendronato reduce la resorción ósea sin ningún efecto directo sobre la formación de hueso, aunque este último proceso también disminuye finalmente, debido a que la resorción y la formación van apareadas durante el recambio óseo.

Osteoporosis en mujeres posmenopáusicas: La osteoporosis se caracteriza por una masa ósea baja, que ocasiona un aumento del riesgo de fracturas. Ocurre tanto en hombres como en mujeres, pero es mucho más frecuente en las mujeres después de la menopausia, cuando aumenta el recambio óseo y la resorción de tejido óseo es mayor que su formación. Estos cambios dan por resultado una pérdida progresiva de tejido óseo y conducen a la osteoporosis en una proporción considerable de las mujeres mayores de 50 años. Las consecuencias comunes son fracturas, usualmente en la columna vertebral, la cadera y la muñeca. En las mujeres, de los 50 a los 90 años el riesgo de fractura de la cadera aumenta 50 veces, y el de fracturas vertebrales 15 a 30 veces. Se calcula que aproximadamente 40% de las mujeres de 50 años sufrirán una o más fracturas por osteoporosis de la columna vertebral, la cadera o la muñeca durante el resto de sus vidas. Las fracturas de la cadera, en particular, se asocian con una considerable morbilidad, incapacidad física y mortalidad.

En mujeres posmenopáusicas, las dosis orales de alendronato de 5, 20 y 40 mg diarios durante seis semanas produjeron cambios bioquímicos indicadores de una inhibición de la resorción ósea, dependiente de la dosis, que incluyeron disminuciones del calcio urinario y de los marcadores urinarios de la degradación de la colágena ósea (como la hidroxiprolina, la deoxipiridinolina y los N-telopéptidos de unión cruzada de colágena de tipo I). Al suspender el tratamiento con alendronato, estos valores bioquímicos volvieron hacia sus niveles iniciales en sólo tres semanas, y al cabo de siete meses no diferían de los observados con el placebo a pesar de la prolongada retención del alendronato en el esqueleto.

En estudios de tratamiento de la osteoporosis a largo plazo (más de cinco años), la administración de FOSAMAX^® a dosis de 10 mg diarios disminuyó aproximadamente 50 y 70% la excreción urinaria de marcadores de la resorción ósea, deoxipiri­dinolina y los N-telopép­tidos de unión cruzada de colágena de tipo I, hasta niveles similares a los que se encuentran en mujeres premenopáusicas sanas. La disminución de la resorción ósea indicada por esos marcadores fue evidente de forma temprana, al cabo de un mes, y tres a seis meses después alcanzó una meseta que se mantuvo durante todo el tratamiento con FOSAMAX^®. En los estudios de trata­miento de la osteoporosis con FOSAMAX^® a dosis de 10 mg diarios, los marcadores de formación ósea, la osteocalcina y la fosfatasa alcalina específica del hueso disminuyeron aproximadamente 50% y 25 a 30% la fosfatasa alcalina en suero, y llegaron a una meseta al cabo de seis a doce meses. Reducciones similares en la resorción ósea se observaron en mujeres posmenopáusicas durante los estudios con FOSAMAX^® 70 mg una vez a la semana en?el tratamiento de la osteoporosis. Estos datos indican que el recambio óseo alcanzó un nuevo estado de equilibrio, a pesar del aumento progresivo de la cantidad total de alendronato depositada en los huesos.

Como resultado de la inhibición de la resorción ósea, tras el tratamiento con FOSAMAX^® se observaron también disminuciones asintomáticas de las concentraciones séricas de calcio y de fosfatos. En los estudios a largo plazo, las disminuciones de las concentraciones séricas iniciales de calcio (aproximadamente 2%) y de fosfatos (aproximadamente 4-6%) fueron evidentes en el primer mes después de iniciar el tratamiento con FOSAMAX^® 10 mg diarios. No se observaron disminuciones adicionales al quinto año de duración del tratamiento en las concentraciones séricas de calcio, sin embargo, el fosfato sérico regresó a los niveles antes del estudio entre el año tres y cinco de tratamiento. Se observaron reducciones similares a los 6 y 12 meses en los estudios de un año de duración con FOSAMAX^® 70 mg una vez a la semana.

La reducción del fosfato sérico puede reflejar no sólo el balance positivo de minerales en el hueso debido a FOSAMAX^®, sino también una disminución de la reabsorción renal de fosfatos.

Osteoporosis en hombres: Aunque la prevalencia de osteoporosis es menor en hombres que en mujeres posme­nopáusicas, en los hombres ocurre una proporción significativa de fracturas por osteoporosis.

La prevalencia de deformidades vertebrales es similar en hombres y mujeres. El tratamiento de hombres con osteoporosis con FOSAMAX^® 10 mg al día por dos años redujo la excreción urinaria de N-telopéptidos de unión cruzada de colágena de tipo I en aproximadamente 60% y redujo la fosfatasa alcalina específica del hueso en aproximadamente 40%. En hombres con osteoporosis que recibieron FOSAMAX^® 70 mg una vez a la semana en un estudio de un año se observaron reducciones similares.

Osteoporosis inducida por glucocorticoides: El uso continuo de glucocorticoides se ha asociado comúnmente con el desarrollo de osteoporosis y fracturas resultantes (especialmente de columna, cadera y costilla). Esto ha ocurrido tanto en hombres y mujeres de todas las edades. La osteoporosis ocurre como resultado de la inhi­bición de la formación de hueso y por aumento en la resorción ósea que produce una pérdida ósea neta. El alendronato disminuye la resorción ósea sin inhibir directamente la formación de hueso.

En estudios clínicos de hasta dos años de duración, FOSAMAX^® 5 mg y 10 mg diarios redujo los N-telopéptidos de unión cruzada de colágena de tipo I (un marcador de resorción ósea) en aproximadamente 60% y redujo la fos­fatasa alcalina específica del hueso y la fosfatasa alcalina en suero (marcadores de formación ósea) en aproximadamente 15% a 30% y 8% a 18%, respectivamente.

Como resultado de la inhibición de la resorción ósea, FOSAMAX^® 5 mg y 10 mg produce dismi­nuciones asintomáticas del calcio (aproximadamente 1 a 2%) y del fosfato (aproximadamente 1 a 8%) en suero.

Anormalidades en el esófago que retarden vaciamiento esofágico, como estenosis o acalasia.

Incapacidad para mantenerse de pie o en posición sentada erguida por lo menos 30 minutos.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto.

Hipocalcemia (véase Precauciones generales).

Como ocurre con otros bifosfonatos, FOSAMAX^® puede causar irritación local en la mucosa del aparato gastrointestinal superior.

Reacciones adversas relacionadas con el esófago, como esofagitis, úlcera y erosiones raramente seguidas por estenosis o perforación se han reportado en pacientes que reciben tratamiento con FOSAMAX^®. En algunos casos dichas reacciones han sido serias y se ha requerido hospitalización.

Por ello, el médico debe estar pendiente de cualquier signo o síntoma que indique una posible reacción esofágica y se debe indicar a los pacientes que suspendan FOSAMAX^® y busquen atención médica si presentan disfagia, odinofagia, dolor retrosternal, aparición o aumento de acidez.

El riesgo de experiencias adversas esofágicas intensas es mayor en los pacientes que se acuestan después de tomar FOSAMAX^® o que no se lo toman con la cantidad recomendada de agua simple, o que siguen tomándolo a pesar de presentar síntomas que sugieren irritación esofágica. Por lo tanto, es muy importante proporcionar al paciente las instrucciones completas sobre cómo debe tomar FOSAMAX^®, y que el paciente las comprenda (véase Dosis y vía de administración).

Si bien en los extensos ensayos clínicos no se ha observado incremento en el riesgo de úlcera duodenal o gástrica, en la experiencia comercial rara vez se han reportado casos de úlcera, algunos con complicaciones serias.

Debido a los posibles efectos irritantes de FOSAMAX^® sobre la mucosa de los órganos digestivos superiores, y a un posible empeoramiento de la enfermedad subyacente se debe tener precaución al administrar FOSAMAX^® a pacientes con trastornos activos del aparato digestivo superior, como disfagia, alteraciones esofágicas, gastritis, duodenitis o úlceras.

Para favorecer la llegada del medicamento al estómago y reducir la posibilidad de irritación esofágica, se debe indicar a los pacientes que deglutan cada tableta de FOSAMAX^® con un vaso lleno de agua. Para facilitar el vaciado gástrico, los pacientes deben tomar al menos dos onzas [60 ml (un cuarto de taza)] de agua después de tomar la solución oral de FOSAMAX^®. Debe indicarse a los pacientes que no se recuesten por lo menos durante los 30 minutos siguientes y sólo después de haber tomado el primer alimento del día. El paciente no debe masticar o disolver la tableta en la boca, debido a una posible ulceración de la orofaringe. Se debe indicar específicamente a los pacientes que no tomen FOSAMAX^® a la hora de acostarse o antes de levantarse en la mañana, y que la omisión de estas instrucciones puede favorecer la aparición de problemas esofágicos.

Se debe indicar a los pacientes que si presentan síntomas de trastorno esofágico (como dificultad o dolor al deglutir, dolor retroesternal, o apa­rición o au­mento de agruras), deben dejar de tomar FOSAMAX^® y consultar a su médico.

En raras ocasiones, con bifosfonatos orales se ha reportado osteonecrosis localizada de la mandíbula, generalmente asociada con la extracción de molares y/o infección local, con frecuencia con curación tardía (véase Reacciones secundarias y adversas, Experiencia comercial). La mayoría de los casos de osteonecrosis localizada de la mandíbula asociada con bifosfonatos se ha reportado en pacientes con cáncer tratados con bifosfonatos intravenosos. Los factores de riesgo conocidos para osteonecrosis localizada de la mandíbula incluyen: diagnóstico de cáncer, tratamientos concomitantes (por ejemplo, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides), mala higiene bucal y trastornos comórbidos (por ejemplo, periodontal y/u otras enfermedades dentales previas, anemia, coagulopatía, infección). Aquellos pacientes que desarrollan osteonecrosis localizada de la mandíbula deben recibir tratamiento adecuado por parte de un cirujano dentista y el suspender el tratamiento con bifosfonatos debería considerarse basado en la evaluación individual de riesgo/beneficio. La cirugía dental puede exacerbar esta condición.

Para los pacientes que requieren cirugía dental invasiva (por ejemplo, extracción dental, implantes dentales), el juicio clínico del tratamiento médico y/o la cirugía oral debe guiar el plan de manejo, incluyendo el tratamiento con bifosfonatos, de cada paciente basado en la evaluación individual de riesgo/beneficio.

Se ha reportado dolor en huesos, articulaciones y/o músculos en pacientes tratados con bifosfonatos. En la experiencia comercial, estos síntomas en raras ocasiones han sido severos y/o incapacitantes (véase Reacciones secundarias y adversas, Experiencia comercial). El tiempo de inicio de síntomas varió de un día a varios meses después de haber comenzado el tratamiento. La mayoría de los pacientes presentó alivio de los sín­tomas una vez que suspendían el tratamiento. Los síntomas aparecían nuevamente cuando reiniciaban el tratamiento con el mismo fármaco o con otro bifosfonato.

Se debe indicar a los pacientes que si olvidan tomar una dosis de FOSAMAX^® una vez a la semana, deben tomar la tableta a la mañana siguiente de que recuerden que?la omitieron. No deben tomarse dos dosis el mismo día, pero sí volver a tomar la dosis de una vez a la semana en el día que originalmente habían selec­cio­nado.

No se recomienda usar FOSAMAX^® en pacientes con libe­ración de creatinina < 35 ml/min (véase Dosis y vía de administración). Se deben considerar otras causas de osteoporosis distintas de la deficiencia de estrógenos, envejecimiento y uso de glucocorticoides.

Antes de iniciar el tratamiento con FOSAMAX^®, se debe corregir la hipocalcemia (véase Contraindicaciones). Otros trastornos del metabolismo de los minerales (como la deficiencia de vitamina D) también deben ser tratados eficazmente. En pacientes con esos trastornos, durante el tratamiento con FOSAMAX^® se deben vigilar los niveles séricos de calcio y los síntomas de hipocalcemia.

Debido a los positivos efectos de FOSAMAX^® para incrementar el mineral óseo, pueden ocurrir pequeñas y asintomáticas disminuciones en los niveles séricos de calcio y fosfato en pacien­tes que reciben glucocorticoides, en quienes la absorción de calcio puede disminuir.

Es especialmente importante asegurar una ingesta adecuada de calcio y vitamina D en pacientes que reciben glucocorticoides.

Empleo en niños: FOSAMAX^® no está indicado en niños.

Empleo en pacientes de edad avanzada: En los estudios clínicos no hubo ninguna diferencia relacionada con la edad en la eficacia o la seguridad de FOSAMAX^®.

Embarazo: FOSAMAX^® no ha sido estudiado en mujeres embarazadas, y no debe ser administrado a éstas.

Madres lactantes: FOSAMAX^® no ha sido estudiado en mujeres que están amamantando, y no debe ser administrado a éstas.

Estudios clínicos: En los estudios clínicos, FOSAMAX^® fue generalmente bien tolerado. En los estudios de más de cinco años de duración, usualmente los efectos colaterales fueron leves y pasajeros y no hicieron necesario suspender el tratamiento.

Tratamiento de la osteoporosis:

Mujeres posmenopáusicas: En dos estudios multicéntricos (estadounidense y multinacional) de diseño prácticamente idéntico, de tres años de duración, controlados con placebo y por el método doble-ciego, los perfiles generales de seguridad de FOSAMAX^® 10 mg diarios y del placebo fueron similares. Los investigadores reportaron como posible, probable o definitivamente relacionadas con el medicamento las siguien­tes reacciones adversas gastrointes­tinales superiores en 1% o más de las pacientes tratadas con FOSAMAX^® 10 mg diarios y con una incidencia mayor que en las que recibieron el placebo: dolor abdominal (6.6% con FOSAMAX^®, 4.8% con el placebo), dispepsia (3.6%, 3.5%), úlcera esofágica (1.5%, 0.0%), disfagia (1.0%, 0.0%) y distensión abdominal (1.0%, 0.8%).

Ha habido raros casos de erupción cutánea y eritema.

Además, los investigadores reportaron como posible, probable o definitivamente relacionadas con el medicamento las siguientes reacciones adversas en 1% o más de las pacien­tes tratadas con FOSAMAX^® 10 mg diarios y con una incidencia mayor que en las que re­cibieron placebo: dolor musculosquelético [(hueso, músculo o articulación) 4.1% con FOSAMAX^®, 2.5% con placebo], estreñimiento (3.1%, 1.8%), diarrea (3.1%, 1.8%), flatulencia (2.6%, 0.5%) y cefalea (2.6%, 1.5%).

En la extensión de dos años de los estudios mencionados an­teriormente (cuatro y cinco años de tratamiento) el perfil general de seguridad de FOSAMAX^® 10 mg al día fue si­mi­lar al observado durante el periodo controlado con pla­cebo de tres años de duración.

Además, la proporción de pacientes que suspendió el tratamiento con FOSAMAX^® 10 mg al día debido a cualquier efecto adverso fue similar al que se observó en el estudio de tres años de duración.

En un estudio multicéntrico, doble ciego, de un año de duración, los perfiles de seguridad y tolerabilidad de FOSAMAX^® 70 mg una vez a la semana (n = 519) y FOSAMAX^® 10 mg diarios (n = 370) fueron similares. Los investigadores repor­taron como posible, probable o definitivamente relacionadas con el medicamento las siguientes reacciones adversas en 1% o más de los pacientes de cada grupo de tratamiento: dolor abdominal (FOSAMAX^® 70 mg una vez a la semana, 3.7%; FOSAMAX^® 10 mg diarios, 3.0%); dolor muscu­losquelético [hueso, músculo o articulación] (2.9%, 3.2%); dispepsia (2.7%, 2.2%); regurgi­tación ácida (1.9%, 2.4%); náusea (1.9%, 2.4%); dis­tensión ab­do­minal (1.0%, 1.4%); constipación (0.8%, 1.6%); flatulen­cia (0.4%, 1.6%); calambres musculares (0.2%, 1.1%); gastritis (0.2%, 1.1%) y úlcera gástrica (0.0%, 1.1%).

Hombres: En dos estudios multicéntricos, doble ciego, controlados con placebo en hombres (uno de dos años de duración con FOSAMAX^® 10 mg/día [n = 146] y otro de un año de duración con FOSAMAX^® 70 mg una vez a la semana [n = 109]), el perfil de seguridad de FOSAMAX^® fue generalmente similar al observado en las mujeres posmenopáusicas.

Otros estudios en hombres y mujeres: En un estudio de 10 semanas en hombres y mujeres (n = 277; edad promedio, 55 años) en el que se realizó endoscopia, no se observó diferencia en las lesiones del tracto gastrointestinal superior entre FOSAMAX^® 70 mg una vez a la semana y placebo.

En un estudio adicional de un año de duración en hombres y mujeres (n = 335; edad promedio, 50 años) los perfiles generales de seguridad y tolerabilidad de FOSAMAX^® 70 mg una vez a la semana y placebo fueron similares y no hubo diferencia significativa entre los hombres y las mujeres.

Uso concomitante con estrógenos o terapia hormonal de reemplazo: En dos estudios (de uno y dos años de duración) con mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (total n = 853) los perfiles de tolerabilidad y seguridad de FOSAMAX^® 10 mg una vez al día y estró­genos ± proges­tina (n = 354) fueron consistentes con los de los tratamientos individuales.

Tratamiento y prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides: En dos estudios multicéntricos, doble ciego, controlados con placebo, de un año de duración, los perfiles de seguridad y tolerabilidad de FOSAMAX^® 5 mg y 10 mg diarios fueron generalmente similares a los de placebo.

Los investigadores reportaron como po­sible, pro­bable o definitivamente relacionadas con el medicamento las siguientes reacciones adversas gastrointes­tinales superiores en 1% o más de los pacientes tratados con FOSAMAX^® 5 mg o 10 mg diarios y con una incidencia mayor que en las que recibieron placebo: Dolor abdominal (3.2% con FOSAMAX^® 10 mg, 1.9% con FOSAMAX^® 5 mg, 0.0% con placebo), regurgitación ácida (2.5%, 1.9%, 1.3%), estreñimiento (1.3%, 0.6%, 0.0%), melena (1.3%, 0.0%, 0.0%) y náusea (0.6%, 1.2%, 0.6%).

Los perfiles generales de seguridad y tolerabilidad en la población con osteoporosis inducida por glucocorticoides que continuaron con la terapia durante el segundo año de los estudios fueron consistentes con los observados en el primer año.

Experiencia comercial: Desde la introducción del medicamento en el mercado, se han reportado las siguientes reacciones adversas:

Cuerpo en general: Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo urticaria y rara vez angioedema.

Como ocurre con otros bifosfonatos, principalmente asociados con el inicio del tratamiento, se han reportado con FOSAMAX^® síntomas transitorios (mialgia, malestar, astenia y, raramente, fiebre) como una respuesta de fase aguda. Rara vez ha ocurrido hipocalcemia, generalmente asociada con trastornos que la predisponen. Rara vez, edema periférico.

Gastrointestinales: Náusea, vómito, esofagitis, erosiones y úlceras esofágicas; raramente estenosis en el esófago o perforación, y erosión en la orofaringe; rara vez, úlcera gástrica o duodenal, algunas severas y con complicaciones, (véase Precauciones generales y Dosis y vía de administración).

En raras ocasiones, se ha reportado osteonecrosis localizada de la mandíbula, generalmente asociada con la extracción de molares y/o infección local, con curación tardía (véase Precauciones generales).

Musculosqueléticos: Dolor en huesos, articulaciones y/o músculos. En raras ocasiones, dolores severos y/o incapacitantes (véase Precauciones generales); inflamación de articulaciones.

Sistema nervioso: Mareo, vértigo.

Piel: Erupción (ocasionalmente con fotosensibilidad), prurito, rara vez reacciones severas en la piel, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica ­tóxica.

Sentidos: Uveítis, escleritis o episcleritis, raramente.

Los suplementos de calcio, los antiácidos y otros medicamentos orales pueden interferir la absorción de FOSAMAX^®, por lo que después de tomar FOSAMAX^® los pacientes deben esperar media hora por lo menos antes de tomar cualquier otro medicamento oral.

No se prevé ninguna otra interacción farmacológica de importancia clínica.

El uso concomitante de terapia hormonal de reemplazo (THR) (estrógenos ± progestina) y FOSAMAX^® se evaluó en dos estudios clínicos de uno y dos años de duración en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. El uso combinado de FOSAMAX^® y THR produjo aumentos mayores en la masa ósea, junto con disminuciones en la resorción ósea que lo que se observó con cada tratamiento por separado. En estos estudios, los perfiles de tolerabili­dad y seguridad de la combinación fueron consistentes con los de los tratamientos individuales (véase Reacciones secundarias y adversas, Estudios clínicos, Uso concomitante con estrógenos o terapia hormonal de reemplazo).

No se realizaron estudios específicos de interacción farma­cológica. FOSAMAX^® se utilizó en estudios en osteo­porosis en hombres, mujeres posmeno­páusi­cas y en consumidores de glucocorti­coides con un amplio rango de medicamentos comúnmente prescritos sin indicios de interac­ciones clínicas adversas.

En estudios multicéntricos, controlados por el método doble ciego se observaron disminuciones asintomáticas, leves y pasajeras del calcio y de los fosfatos en el suero en aproximadamente 18% y 10%, respectivamente, de los pacientes que tomaron FOSAMAX^® y en 12% y 3% de los que recibieron placebo. Sin embargo, las incidencias de las disminuciones del calcio sérico a menos de 8.0 mg/dl (2.0 mM) y del fosfato sérico a 2.0 mg/dl (0.65 mM) o menos fueron similares en los dos grupos de tratamiento.

Toxicidad en animales:

Carcinogenicidad: No se observó ningún indicio de efecto carcinogénico en un estudio de 105 semanas en ratas que recibieron dosis orales de hasta 3.75 mg/kg/día y en un estudio de 92 semanas en ratones que recibieron dosis orales de hasta 10 mg/kg/día.

Mutagenicidad: El alendronato no fue genotóxico en el ensayo de mutagénesis microbiana in vitro con y sin activación metabólica. Tampoco se observó ningún indicio de mutagenicidad en un ensayo in vitro con células de mamífero, en un ensayo de elución alcalina in vitro en hepatocitos de rata ni en un ensayo de aberración cromo­sómica in vivo en ratones con dosis I.V. de hasta 25 mg/kg/día (75 mg/m²). Sin embargo, en un ensayo de aberración cromosómica in vitro en células de ovario de hámster chino el alendronato fue débilmente positivo a concentraciones ³ 5 mM en presencia de citotoxicidad. Esto último no tiene importancia para la seguridad en humanos, porque in vivo, a las dosis terapéuticas, no se alcanzan concentraciones similares. Además, los resultados claramente negativos en cuatro de los cinco estudios de genotoxicidad, que incluyen los estudios más relacionados con el potencial carcinogénico en humanos (el ensayo de aberración cromosómica in vivo y el ensayo de mutagénesis microbiana), y en los estudios de carcinogenicidad en ratas y ratones llevan a la conclusión de que no hay ningún indicio de riesgo genotóxico o carcinogénico del alendronato en humanos.

Reproducción: El alendronato no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad o la conducta reproductiva de ratas machos o hembras a dosis orales de hasta 5 mg/kg/día. El ­único efecto relacionado con el medicamento que se observó en esos estudios fue dificultad del parto en las ratas, que está directamente relacionada con la hipocal­cemia mediada farmacológicamente y se ­puede evitar mediante la administración complementaria de calcio. Además, se encontró un claro nivel de ausencia de efecto con 1.25 mg/kg/día.

Desarrollo: En los estudios de toxicidad sobre el de­sarrollo, no hubo efectos adversos a dosis de hasta 25 mg/kg/día en ratas y de 35 mg/kg/día en co­nejos.

Tratamiento de la osteoporosis en mujeres pos­me­nopáusicas y en hombres: La dosificación recomendada es: una tableta de 70 mg una vez a la semana o una tableta de 10 mg una vez al día.

Tratamiento y prevención de la osteoporosis indu­cida por glucocorticoides en mujeres posmenopáusicas que no estén recibiendo estrógenos: La dosificación recomendada es de 10 mg una vez al día.

FOSAMAX^® se debe tomar por lo menos media hora antes del primer alimento, bebida o medicación del día, y únicamente con un vaso lleno de agua simple. Otras bebidas (incluyendo el agua mineral), los ali­mentos y algunos medicamentos pueden disminuir su absorción (véase Interacciones medicamentosas y de otro gé­nero).

FOSAMAX^® sólo se debe tomar al levantarse en la mañana. Para favorecer la llegada del medicamento al estómago y así reducir la posibilidad de irritación esofágica, la tableta de FOSAMAX^® debe deglutirse con un vaso lleno de agua. Para facilitar el vaciado gástrico, la solución oral de FOSAMAX^® debe ser seguida por al menos dos onzas (60 ml [un cuarto de taza] de agua). Los pacientes no deben recostarse por lo menos durante los 30 minutos siguientes y sólo después de haber tomado el primer alimento del día.

FOSAMAX^® no debe administrarse a la hora de acostarse o antes de levantarse en la mañana.

La omisión de estas instrucciones puede favorecer la aparición de problemas esofágicos (véase Precauciones generales).

Los pacientes deben recibir suplementos de calcio y vitamina D, si su ingesta en la dieta es insuficiente (véase Precauciones generales).

No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en las pacientes de edad avanzada o con insuficiencia renal de leve a moderada (depuración de la creatinina de 35 a 60 ml/min). Debido a la falta de información, no se recomienda administrar FOSAMAX^® a pacientes con insuficiencia renal más severa (depuración de la creatinina menor de 35 ml/min).

No hay in­formación específica sobre el tratamiento de la sobredosificación de FOSAMAX^®.

La sobredosificación por vía oral puede ocasionar hipo­calcemia, hipofosfatemia y reacciones adversas gastroin­testinales superiores como malestar gástrico, pirosis, esofagitis, gastritis o úlcera. Se debe considerar la administración de leche o antiácidos para fijar el alendronato. Debido al riesgo de irritación eso­fá­gica, no se debe inducir el vómito y el paciente debe perma­necer completamente erguido.

Caja con 4 tabletas de 70 mg.

Caja con 15 y 30 tabletas de 10 mg.

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos.

MERCK SHARP & DOHME DE MÉXICO,
S. A. de C. V.

†FOSAMAX^® es marca registrada de Merck & Co. Inc.,
Whitehouse Station, N.J., U.S.A.

WPC-FSM-MF-052007

Reg. Núm. 279M94, SSA IV

LEAR-07330060101690/RM2007

Estudios clínicos:

Tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas:

Efectos sobre la densidad mineral ósea: La eficacia de FOSAMAX^® 10 mg una vez al día en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis fue demostrada en cuatro estudios clínicos por el método doble-ciego, contro­lados con placebo, de dos o tres años de duración, que incluyeron dos estudios multicéntricos extensos de tres años, de diseño casi idéntico, uno realizado en Estados Unidos con 478 pacientes y el otro en 15 países diferentes (multinacional) con 516 pacientes.

La tabla siguiente muestra los promedios de aumento de la densidad mineral ósea (DMO) en la columna lumbar, el cuello femoral y el trocánter en las pacientes que recibieron FOSAMAX^® 10 mg diarios, en comparación con las que recibieron placebo, a los tres años en cada uno de esos estudios.

Al cabo de tres años, en los estudios combinados la DMO de la columna lumbar, el cuello femoral y el trocánter había disminuido significativamente entre 0.65% y 1.16% en las pacientes tratadas con el placebo, mientras que en cada estudio las que recibieron FOSAMAX^® 10 mg diarios tuvieron aumentos sumamente significativos de la DMO en cada sitio en que se midió, tanto respecto a los valores iniciales como a los obtenidos con el placebo. La DMO corporal total también aumentó significativamente en los dos estudios, lo cual sugiere que los aumentos de la masa ósea en la columna vertebral y en la cadera no ocurrieron a expensas de otros puntos del esqueleto. Los aumen­tos de la DMO ya fueron evidentes a los tres meses de tratamiento, y continuaron durante los tres años del estudio. En la extensión de dos años de esos estudios, el tratamiento con FOSAMAX^® 10 mg/día resultó en un incremento continuo de la DMO en la columna y en el tro­cánter (incrementos adicionales absolutos entre los años tres y cinco; columna lumbar, 0.94%; trocánter, 0.88%). Se conservó la DMO del cuello femoral, ante­brazo y ­cuerpo en general. Así pues, FOSAMAX^® invierte la progresión de la osteoporosis. FOSAMAX^® tuvo una eficacia similar independientemente de la edad, la raza, el grado inicial de recambio óseo, la fun­ción renal y el uso de una amplia variedad de medicamentos concomitantes.

En otro estudio, el tratamiento con FOSAMAX^® 10 mg diarios durante dos años indujo aumentos sumamente significativos de la DMO en la columna vertebral, el cuello femoral, el trocánter y de todo el cuerpo en comparación con la administración de calcitonina de salmón (100 U.I./día) por vía intranasal o de placebo.

Se evaluaron los efectos de la suspensión del tratamiento con FOSAMAX^® 10 mg diarios en pacientes con osteoporosis posmeno­páusica tratadas por uno o dos años. Después de la suspensión del tratamiento, el recambio óseo gradualmente regresó a los valores anteriores al tratamiento y la DMO no continuó ­aumentando, aunque no se observó una pérdida ósea acelerada. Estos datos indican que el tratamiento con FOSAMAX^® debe ser continuo para producir aumentos progresivos en la masa ósea.

En un estudio multicéntrico, doble ciego, de un año de duración, en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis se demostró la equivalencia terapéutica de FOSAMAX^® 70 mg una vez a la semana (n = 519) y FOSA­MAX^® 10 mg diarios (n = 370). Al año, el aumento promedio de la DMO en la columna respecto al inicio fue 5.1% (4.8%, 5.4%; 95% IC) en el grupo que recibió FOSAMAX^® 70 mg una vez a la se­ma­na y 5.4% (5.0%, 5.8%; 95% IC) en el grupo de FOSAMAX^® 10 mg diarios. El incremento de la DMO en otros sitios del esqueleto fue similar en ambos grupos. Estos datos apoyan la expectativa que FOSAMAX^® 70 mg una vez a la semana tendrá efectos similares al tratamiento diario en la reducción de la incidencia de fracturas (véase información siguiente).

Efectos en la incidencia de fracturas: Para evaluar los efectos de FOSAMAX^® sobre la incidencia de fracturas vertebrales, se combinaron los estudios estadounidense y multinacional en un análisis en el que se compararon el grupo del placebo con el conjunto de los grupos de dosificación de FOSAMAX^® (5 ó 10 mg diarios durante tres años, o 20 mg durante dos años y 5 mg du­rante otro año). Hubo una disminución estadística y clínicamente significativa de 48% en la proporción de pacientes tratadas con FOSAMAX^® que sufrieron una o más fracturas vertebrales (3.2%) en comparación con las tratadas con placebo (6.2%). También se observó una reducción aún mayor en el número total de fracturas vertebrales (4.2 y 11.3 por cada 100 pacientes, respectivamente). Además, entre las pacientes que sufrieron fracturas vertebrales, la disminución de la estatura fue menor en las tratadas con FOSAMAX^® (5.9 mm en comparación con 23.3 mm), debido a una reducción tanto del número como de la gravedad de las fracturas.

Además, el análisis de los datos conjuntos sobre las dosis de 2.5 mg o más en cinco estudios controlados con placebo de dos o tres años de duración, incluyendo los estudios estadounidense y multinacional (FOSAMAX^®: n = 1,012, placebo n = 590), reveló una disminución significativa de 29% en la incidencia de fracturas no vertebrales (con FOSAMAX^® 9.0%, con placebo 12.6%). Al igual que el efecto sobre la incidencia de fracturas vertebrales, estos resultados del tratamiento con alendronato concuerdan con los aumentos observados de la masa ósea.

El Estudio de Intervención de Fracturas (FIT) consistió en dos estudios con mujeres posmenopáusicas: el estudio de tres años en pacientes que tenían al menos una fractura vertebral (por compresión) al inicio del estudio y el estudio de cuatro años en pacientes que tenían masa ósea baja pero sin fractura vertebral al inicio del es­tudio.

Estudio de intervención de fracturas:

Estudio de tres años (pacientes con al menos una fractura vertebral al inicio del estudio): Este ­estudio con distribución al azar, doble ciego y con­trolado con placebo, en 2,027 pacientes (FOSAMAX^®: n = 1,022; placebo n = 1,005) demostró que el tratamiento con FOSAMAX^® produjo reducciones estadística y clínicamente significativas en la incidencia de fracturas a tres años, como se muestra en la tabla. Asimismo, se observaron ­reducciones similares en las fracturas de la cadera y la muñeca en los resultados combinados de los cinco estudios de tratamiento de la osteopo­rosis (véase información ­relacionada).

Más aún, en esta población de pacientes con fractura vertebral al inicio, el tratamiento con FOSAMAX^® redujo significativamente el número de hospitalizaciones por cualquier causa (25.0% vs 30.7%, una reducción de 20%). Esta diferencia parece estar relacionada, al ­menos en parte, con la reducción de la incidencia de fracturas.

Estudio de intervención de fracturas:

Estudio de cuatro años (pacientes con masa ósea baja, pero sin fractura vertebral al inicio del estudio): Este estudio con distribución al azar, doble-ciego, controlado con placebo en 4,432 pacientes (FOSAMAX^®: n = 2,214; placebo n = 2,218) demostró aún más la reducción en la incidencia de fracturas lograda con FOSAMAX^®. La intención del estudio fue reclutar mujeres con osteoporosis, es decir, con DMO del cuello femoral al menos dos desviaciones estándar por debajo del promedio de una mujer adulta joven. Sin embargo, debido a subsecuen­tes revisiones de los valores normativos para la DMO del cuello femoral, se encontró que 31% de las pacientes no cumplían con el criterio de inclusión y, a razón de ello, este estudio incluyó tanto a mujeres con o sin osteoporosis. Los resultados para las pacientes con osteoporosis se muestran en la tabla siguiente:

En todas las pacientes (incluyendo aquéllas con osteopo­rosis), las reducciones en la incidencia de fracturas fueron: ³ 1 fractura dolorosa, 14% (P = 0.072); ³ 1 fractura vertebral, 44% (p = 0.001); ³ 1 fractura vertebral con dolor, 34% (p = 0.178) y fractura de cadera, 21% (p = 0.44). La incidencia de fracturas de muñeca en todos los pacientes fue de 3.7% con FOSAMAX^® y de 3.2% con placebo (diferencia no significativa).

Combinación de los estudios del FIT: A continuación se muestran en la tabla las reducciones en la incidencia de fracturas al combinar los resultados de los estudios de tres y cuatro años del FIT.

Consistencia de los resultados de fractura: Las reducciones en la incidencia de fracturas vertebrales (FOSAMAX^® vs. placebo) en los estudios de tres y cuatro años del FIT fueron consistentes con lo observado en los estudios de tratamiento estadounidense y multinacional (U.S./Mult), véase la información correspondiente citada, en los cuales 80% de las mujeres no tenían fractura vertebral al inicio.

Durante estos estudios, el tratamiento con FOSAMAX^® redujo la proporción de mujeres que experimentaron al menos una nueva fractura vertebral en aproximada­mente 50% (estudio de tres años del FIT: 47% de reducción, p < 0.001; estudio de cuatro años del FIT: 44% de reducción, p = 0.001; U.S./Mult: 48% de reducción, p = 0.034).

Además, FOSAMAX^® redujo la proporción de mujeres que expe­rimentaron múlti­ples fractu­ras vertebrales (dos o más fracturas) en apro­ximada­mente 90% en los estudios U.S./Mult y de tres años del FIT (p < 0.001). Así, FOSAMAX^® redu­ce la incidencia de fracturas vertebrales tanto si los pacientes han expe­ri­mentado o no una fractura vertebral previa.

En ge­neral, estos resultados muestran la consistencia de la eficacia de FOSAMAX^® para reducir la inciden­cia de fracturas, incluyendo las de cadera y columna, que son los sitios de fractura osteoporótica que se asocian con mayor morbilidad.

Histología ósea: La histología ósea en 270 pacientes posmenopáusicas con osteoporosis tratadas con FOSAMAX^® a dosis de 1 a 20 mg diarios durante uno, dos o tres años reveló mineralización y estructura normales, así como la esperada disminución del recambio óseo en comparación con el placebo. Estos datos, aunados a la histología ósea normal y al aumento de la consistencia ósea observados en ratas y mandriles bajo tratamiento prolongado con alendronato, indican que el hueso formado durante el tratamiento con FOSAMAX^® es de calidad normal.

Tratamiento de la osteoporosis en hombres: La eficacia de FOSAMAX^® 10 mg una vez al día en hombres con osteoporosis fue demostrada en un estudio multicéntrico, controlado con placebo, doble-ciego, de dos años de duración, que incluyó a 241 hombres de 31 a 87 años (media, 63 años).

A los dos años, el promedio de aumento en la DMO relativo a placebo en los hombres que recibieron FOSA­MAX^® 10 mg/día fue: columna lumbar, 5.3%; cuello femoral, 2.6%; trocánter, 3.1%; cuerpo total, 1.6% (todos p £ 0.001).

La eficacia de FOSAMAX^® fue independiente de la edad, raza, función gonadal, promedio de recambio óseo al inicio o DMO inicial.

En forma consistente con los grandes estudios en mujeres posmenopáu­sicas, en estos hombres, FOSAMAX^® 10 mg/día redujo la incidencia de nuevas fracturas vertebrales (confirmada por radiografía cuantitativa) respecto a placebo (0.8% vs 7.1%, respectiva­mente; p = 0.017) y, en consecuencia, también redujo la pér­dida de estatura (-0.6 vs -2.4 mm, respectivamente; p = 0.022).

Uso concomitante con estrógenos o Terapia Hormonal de Reemplazo (THR): Los efectos sobre la DMO del tratamiento con FOSAMAX^® 10 mg una vez al día y estrógenos conjugados (0.625 mg al día), solos o en combinación, se evaluaron en un estudio controlado con pla­ce­bo, doble-ciego, de dos años de duración en mujeres histe­rec­to­mi­zadas con osteoporosis posmenopáusica (n = 425).

A los dos años, los aumentos en la DMO de la columna lumbar respecto al inicio fueron significativamente mayores con la combinación (8.3%) que con FOSAMAX^® o los estrógenos solos (ambos 6.0%).

Los efectos de FOSAMAX^® sobre la DMO cuando se añadió por al menos un año a la dosis establecida de THR (estrógenos ± progestina) en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (n = 428) fueron evaluados en un estudio controlado con placebo, doble ciego, de un año de duración. La adición de FOSAMAX^® 10 mg una vez al día a la THR produjo, en un año, incrementos significati­va­mente mayores en la DMO de la columna lumbar (3.7%) vs THR (1.1%).

En estos estudios, respecto a THR sola, se observaron incrementos significativos o tendencias favorables, la terapia combinada en la DMO de cadera, cuello femoral y tro­cánter. No se observó un efecto significativo sobre la DMO de todo el cuerpo.

Osteoporosis inducida por glucocorticoides: La eficacia de FOSAMAX^® 5 mg y 10 mg una vez al día en hombres y mujeres que recibían glucocorticoides (al menos 7.5 mg de prednisona o su equivalente) fue demostrada en dos estudios multicéntricos, controlados con placebo, con distribución al azar, doble ciego, de un año de ­dura­ción con diseño virtualmente idéntico [Estados Unidos y Multinacional (el cual también incluyó FOSAMAX^® 2.5 mg/día)].

Estos estudios incluyeron un total de 560 pacientes entre 17 y 83 años. Los pacientes recibieron suplementos de calcio y vitamina D.

La siguiente tabla muestra los aumentos promedio respecto a placebo en la DMO de columna lumbar, cuello femoral y trocánter en los pacientes que recibieron FOSAMAX^® 5 mg/día en cada uno de los estudios individuales y de los estudios combinados.

Después de un año, aumentos significativos respecto a placebo se observaron en la DMO en los estudios combinados en esos sitios en los pacientes que recibieron FOSAMAX^® 5 mg/día.

En los pacientes tratados con pla­cebo ocurrió una disminución significante en la DMO del cuello femoral (-1.2%), y disminuciones pequeñas en columna lumbar y trocánter.

La DMO de todo el cuerpo se conservó con FOSAMAX^® 5 mg/día, lo cual indica que los aumentos en la masa ósea de columna y cadera no se lograron a expensas de otros sitios. Estos incrementos de la DMO fueron similares con FOSAMAX^® 10 mg/día y con FOSAMAX^® 5 mg/día en todas las pacientes, excepto en las ­mujeres posmenopáusicas que no recibieron terapia con estró­genos.

En estas mujeres, los incrementos (respecto a placebo) con FOSAMAX^® 10 mg/día fueron mayores que con FOSAMAX^® 5 mg/día en columna lumbar (4.1% vs 1.6%) y trocán­ter (2.8% vs 1.7%), pero no fue así en otros sitios.

FOSAMAX^® fue eficaz a pesar de la duración de la dosis de glucocorti­coides.

Además, FOSAMAX^® tuvo una eficacia similar, independientemente de la edad (< 65 vs ³ 65 años), raza (caucásica vs otras razas), sexo, enfermedad subyacente, DMO inicial, resorción ósea inicial y uso de una amplia variedad de medica­mentos.

La histología del hueso fue normal en 49 biopsias de pacientes al final de un año de terapia con FOSAMAX^® a dosis de o mayores de 10 mg/día.

De los 560 pacientes al inicio en estos estudios, 208 pacientes que permanecieron en al menos 7.5 mg/día de prednisona o su equivalente continuaron en una extensión del estudio durante un año en un modelo ­doble-ciego. Después de dos años de tratamiento, la DMO de la columna aumentó en 3.7% y 5.0% en relación a placebo con FOSAMAX^® 5 y 10 mg/día, respectivamente. También se observaron aumentos significativos en la DMO (en relación con el placebo) del cuello femoral, trocánter y cuerpo total.

Después de un año, 2.3% de los pacientes tratados con FOSAMAX^® 5 ó 10 mg/día (vaciado de datos) vs 3.7% de aquellos tratados con placebo experimentaron una nueva fractura vertebral (no significativo). Sin embargo, en la población estudiada durante dos años, el tratamiento con FOSAMAX^® (datos reunidos de grupos de dosis: 5 ó 10 mg durante dos años o 2.5 mg durante un año seguido por 10 mg durante un año) redujo significativamente la incidencia de pacientes con una nueva fractura vertebral (FOSAMAX^® 0.7% vs placebo 6.8%).