Cada COMPRIMIDO contiene:

Carbamazepina            200 y 400 mg

Excipiente, c.b.p. 1 comprimido.

•  Epilepsia.

–  Crisis complejas o crisis parciales (con o sin la pérdida de la conciencia) con o sin generalización secundaria.

–  Crisis generalizadas tónico-clónicas y formas mixtas de convulsiones.

TEGRETOL^® es adecuado tanto para la monoterapia como para el tratamiento asociado.

Generalmente, TEGRETOL^® no es efectivo en crisis de ausencias (pequeño mal) (véase Precauciones generales) y crisis mio­clónicas.

•  Manía aguda y terapia de mantenimiento en trastorno afectivo bipolar para prevenir y atenuar recurrencias.

•  Síndrome de abstinencia al alcohol.

•  Neuralgia idiopática del trigémino y neuralgia del trigémino debido a esclerosis múltiple (típica o ­atípica). Neuralgia glosofaríngea idiopática.

•  Neuropatía diabética dolorosa.

•  Diabetes insípida central, poliuria y polidipsia de origen neurohormonal.

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: La carbamazepina de los comprimidos se absorbe casi por completo, aunque con relativa lentitud.

Con los comprimidos convencionales se obtienen los picos medios de concentración plasmática de la sustancia inalterada en 12 horas, después de una dosis oral única. No hay diferencias clínicamente importantes entre las formas farmacéuticas orales con respecto a la cantidad de principio activo absorbido. Después de una dosis oral única de 400 mg de carbamazepina (comprimidos), el pico medio de la concentración de carbamazepina inalterada en el plasma es de 4.5 µg/ml, aproxima­da­mente.

Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de la carbamazepina se obtienen en 1-2 semanas, dependiendo individualmente de la autoinducción de la carba­mazepina y de la heteroinducción por otros fármacos in­duc­tores de enzimas, así como en el estado previo al tratamiento, la dosis y la duración del tratamiento.

Las concentraciones plasmáticas estacionarias de carbamazepina, es decir, la gama terapéutica, fluctúan de forma considerable entre individuos: en la mayoría de los pacientes se han observado valores de entre 4 a 12 µg/ml (equivalentes de 17 a 50 µmol/l). Concentraciones del 10,11-epóxido de carbamazepina (metabolito farmacológicamente activo): equivalen aproximadamente a 30% de las concentraciones de carbamazepina.

El consumo de alimentos no ejerce ninguna influencia importante sobre la velocidad y el grado de absorción, y ello con independencia de la forma farmacéutica de TEGRETOL^®.

Distribución: Suponiendo que la carbamazepina se absorba por completo, el volumen aparente de distribución oscila desde 0.8 a 1.9 l/kg.

La carbamazepina atraviesa la barrera placentaria.

La carbamazepina se une a proteínas plasmáticas entre 70-80%. La concentración de la sustancia inalterada en el líquido cefalorraquídeo y la saliva es un reflejo de la porción no unida a proteínas en el plasma (entre 20 y 30%). Las concentraciones en la leche materna resultaron equi­valentes entre 25-60% de los niveles plasmáticos corres­­pon­dientes.

Biotransformación: La carbamazepina se biotransforma en el hígado, donde la vía epoxídica es la más importante y produce el 10,11-transdiol derivado y el glucurónido correspondiente como principales metabolitos. El citocromo P-450 3A4 es la principal isoforma responsable de la formación del 10,11-epóxido de carbamazepina farmacológicamente activo a partir de la carbamazepina. El 9-hidroxi-metil-10-carbamol acridano es un metabolito secundario relacionado con esta vía. Tras administrar la carbamazepina por vía oral una sola vez, cerca del 30% se registra en la orina en forma de productos finales de la vía epoxídica. Otras vías importantes de biotransformación de la carbamazepina producen distintos compuestos monohidroxilados, así como el N-glucurónido de carbamazepina (por acción del polipéptido ß7 de la familia 2 de las UDP-glucuronosiltransferasas o UGT2B7).

Eliminación: La vida media de eliminación de la carbamazepina sin cambio es de 36 horas en promedio, posterior a una dosis oral única, donde con la administración repetida, es de 16-24 horas (autoinducción del sistema hepático monooxigenasa), dependiendo de la duración de la medicación.

En los pacientes que reciben tratamiento simultáneo con otros fármacos inductores de enzimas hepáticas (por ejemplo, fenitoína, fenobarbital), se han encontrado valores de vida media en promedio de 9-10 horas.

La vida media de eliminación promedio del metabolito 10,11-epóxido de carbamazepina en el plasma es de aproximadamente 6 horas posteriores a la administración única de dicho epóxido por vía oral.

Después de la administración de una dosis oral única de 400 mg de carbamazepina, 72% se excreta en la orina y 28% en las heces. En la orina, aproximadamente 2% de la dosis es recuperada sin cambio y alrededor del 1% en forma del metabolito farmacológicamente activo: carbamazepina 10,11-epóxido.

Características en los pacientes:

Niños: Debido a la elevada eliminación de la carbamazepina, los niños pueden requerir de dosis más altas de carbama­zepina (en mg/kg) que los adultos.

Adultos mayores: No hay ninguna indicación de que la farmacocinética de la carbamazepina se vea alterada en pacientes de edad ­avanzada en comparación con adultos jóvenes.

Pacientes con insuficiencia hepática o renal: No hay datos disponibles sobre la farmacoci­nética de la carbamazepina en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Propiedades farmacodinámicas:

Clase terapéutica: Agente antiepiléptico, neurotrópico y psicotrópico. Derivado dibenzazepínico.

Como agente antiepiléptico, su espectro de actividad incluye: crisis par­ciales (simples y complejas) con y sin generalización secundaria; crisis generalizadas tóni­co-clónicas, así como combinaciones de estos tipos de crisis convulsivas.

En los estudios clínicos, TEGRETOL^® fue administrado como monoterapia en pacientes con epilepsia, en particular a niños y adolescentes, reportándose una acción psicotrópica, incluyendo un efecto positivo sobre los síntomas de ansiedad y la depresión, así como una disminución en la irritabilidad y la agresividad.

Con respecto a su desempeño cognitivo y psicomotor, en algunos estudios se reportaron efectos negativos, dependiendo de las dosis administradas. En otros estudios, se observó un efecto benéfico en la atención, desempeño cognitivo y la memoria.

Como agente neurotrópico, TEGRETOL^® es clínica­mente útil en un número de padecimientos neurológicos; por ejemplo, previene que ocurran ataques paroxísticos de dolor en la neuralgia idiopática o secundaria del trigémino; además, es utilizada para el alivio del dolor neurogénico en una variedad de padecimientos, incluyendo tabes dor­- sa­lis, parestesia postraumática y neuralgia post­herpética. En el síndrome de abstinencia alcohólica, eleva el umbral convulsivo y mejora el síndrome de abstinencia (por ejemplo, hiperexcitabilidad, temblores, deambulación deficiente); en la diabetes insípida central, TEGRETOL^® disminuye el volumen urinario y alivia la sensación de sed.

Como agente psicotrópico, TEGRETOL^® comprobó ser clí­ni­camente eficaz en los padecimientos afectivos, por ­ejemplo, como tratamiento para la manía aguda, así como tratamiento de mantenimiento para los padecimientos bipo­lares afectivos (maniaco-depresivo), cuando se administra como monoterapia o en combinación con neurolépti­cos, antidepresivos o litio, en trastornos esquizoafectivos y en casos de manía en combinación con otros neurolépticos y en episodios de ciclado rápido.

El mecanismo de acción de la carbamazepina, la sus­tancia activa de TEGRETOL^®, sólo ha sido parcialmente dilucidado. La carbamazepina estabiliza las membranas nervio­sas hiperexcitadas, inhibe las descargas neuronales y reduce la propagación sináptica de los impulsos excitatorios. Es concebible que la prevención de descargas repetitivas de potenciales de acción dependientes de sodio en ­neuronas despolarizadas vía uso y bloqueo de los canales de sodio voltaje dependientes puede ser el principal mecanismo de acción.

Mientras que la reducción del glutamato y la estabilización de las membranas neuronales pueden ser los respon­sa- bles de los efectos antiepilépticos, el efecto depresor de la producción de dopamina y de la noradrena­lina pueden ser responsables de las propiedades anti­maniacas de la carbamazepina.

•  Hipersensibilidad conocida a la carbamazepina o a fármacos estructuralmente relacionados (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos) o a cualquier otro componente de la fórmula.

•  Pacientes con bloqueo atrioventricular.

•  Pacientes con antecedentes de depresión de médula ósea.

•  Pacientes con antecedentes de porfiria hepática (por ejemplo, porfiria intermitente aguda, porfiria mixta, porfiria cutánea tardía).

•  El uso de TEGRETOL^® no se recomienda en combinación con inhibidores de la monoaminooxidasa [IMAOs (véase Interacciones medicamentosas y de otro género)].

TEGRETOL^® deberá administrarse solamente bajo supervisión médica.

TEGRETOL^® deberá ser prescrito solamente después de una evaluación crítica riesgo-beneficio para el paciente y bajo monitoreo cuidadoso en pacientes con antecedentes cardiacos, hepáticos o renales, reacciones hematológicas adversas a otros fármacos o a cursos interrumpidos de terapia con TEGRETOL^®.

Efectos hematológicos: Se han asociado casos de agranu­locitosis y anemia aplásica con TEGRE­TOL^®. Sin embargo, debido a la baja incidencia de estos padecimientos, es difícil obtener estimaciones de riesgo para TEGRETOL^®. El riesgo global en la población general no tratada se ha estimado en 4.7 personas por millón por año para la agranulocitosis y 2.0 personas por millón  por año para la anemia aplásica.

Ocasionalmente ocurre una disminución transitoria o persis­tente de plaquetas o del conteo de leucocitos?en asociación con el uso de TEGRETOL^®. Sin embargo,  en la mayoría de los casos, estos efectos son transitorios y es poco probable que desencadenen una anemia aplásica o agranulocitosis. A pesar de ello, deberán realizarse ­con­teos sanguíneos antes del tratamiento, incluyendo  el conteo de plaquetas y posiblemente reticulocitos y hierro sérico en forma periódica.

Si el conteo de leucocitos o de plaquetas es bajo o disminu­ye durante el tratamiento, el paciente y el conteo sanguíneo completo deberán ser monitoreados muy de cerca. TEGRETOL^® deberá ser suspendido si existe cualquier evidencia de depresión significativa de médula ósea.

Los pacientes deben ser informados sobre signos y síntomas tóxicos relacionados con un problema hematológico potencial, así como de síntomas de reacciones dermatológicas o hepáticas. Si las reacciones como fiebre, dolor de ­garganta, rash, úlceras bucales, equimosis, petequias o hemorra­gia purpúrica aparecen, el paciente deberá ser aconse­jado de consultar a su médico de inmediato.

Efectos dermatológicos: Si aparecen signos y síntomas sugestivos de reacciones severas dermatológicas (por ejemplo, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Lyell), TEGRETOL^® deberá ser suspendido in­mediata­mente.

Las reacciones dermatológicas leves que se presentan (por ejemplo, exantema macular aislado o maculopapular) son transitorias y no peligrosas; éstas generalmente, desaparecen en pocos días o semanas, ya sea durante el curso continuo de tratamiento o posterior a una disminución de dosis. Sin embargo, el paciente debe mantenerse bajo super­visión estrecha.

Hipersensibilidad: TEGRETOL^® puede suscitar reacciones de hipersensibilidad, como pueden ser las reacciones de hipersensibilidad multiorgánica, que pueden afectar a la piel, el hígado, los órganos hematopoyéticos y el sistema linfático u otros órganos, ya sea de forma individual o en conjunto en el contexto de una reacción sistémica (véase Reacciones adversas).

Se deberá informar a los pacientes que hayan experimentado reacciones de hipersensibilidad a la carbamazepina que 25 o 30% de ellos puede experimentar reacciones de hipersensibilidad con la oxcarbazepina.

Puede darse el caso de hipersensibilidad cruzada entre la carbamazepina y la fenitoína.

En general, ante cualquier signo o síntoma indicativo  de una reacción de hipersensibilidad, la administración de TEGRETOL^® se debe suspender de inmediato.

Convulsiones: TEGRETOL^® debe utilizarse con precaución en pa­cientes con crisis convulsivas mixtas que incluyen ausencias, típicas o atípicas. En todos estos padecimientos, TE­GRE­TOL^® puede exacerbar las convul­- sio­nes. En aquellos casos de exacerbación de convulsiones, deberá descontinuarse TEGRETOL^®.

Función hepática: Las evaluaciones basales y periódicas de la función hepáti­ca, particularmen­te en pacientes con antecedentes de enfer­medad hepática y en pacientes ancianos, deberán realizarse durante el tratamiento con TEGRETOL^®. El fár­maco debe suspenderse de inmediato en casos de disfunción hepática agravada o enfermedad hepática activa.

Función renal: Se recomienda realizar exámenes generales de orina y determinaciones de BUN al inicio del tratamiento y periódicamente.

Efectos anticolinérgicos: TEGRETOL^® ha mostrado ligera actividad anticolinérgica. Aquellos pacientes con presión intraocular aumentada deberán ser supervisados de cerca durante el tratamiento.

Efectos siquiátricos: Deberá considerarse la posibilidad de activación de psicosis latente y, en pacientes de edad avanzada, de confusión o agi­tación.

Efectos endocrinológicos: Se ha reportado sangrado en mujeres que toman TEGRETOL^® al mismo tiempo que utilizan anticonceptivos orales. La confiabilidad de los anticonceptivos orales puede encontrarse adversamente afectada por TEGRETOL^® y las mujeres en edad reproductiva deberán ser aconsejadas de utilizar métodos alternos de anticoncepción durante la administración de TEGRETOL^®.

Por inducción enzimática, TEGRETOL^® puede causar fallas en la eficacia terapéutica de los medicamentos que contengan estrógeno y/o progesterona (por ejemplo, fallas en la anticoncepción).

Monitoreo en niveles plasmáticos: Aunque las correlaciones entre las dosis y los niveles plasmáticos de carbamazepina y entre niveles plasmáticos y la eficacia clínica o su tolerabilidad son poco claras, el monitoreo de los niveles plasmáticos puede ser de utilidad en situaciones como: aumento dramático en la frecuencia de convulsiones/verificación del apego del paciente; durante el embara­zo; cuando se están tratando niños o adoles­centes; en la sospecha de padecimientos de absorción deficiente; en casos de sospecha de toxicidad cuando se utiliza más de un fármaco (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Disminución de dosis o suspensión del tratamiento: La interrupción brusca de TEGRETOL^® puede preci­pitar convulsiones. Si el tratamiento con TEGRETOL^® tiene que ser suspendido abruptamente en un paciente con epilepsia, el cambio a un compuesto antiepiléptico nuevo deberá hacerse cubriendo al paciente con un fármaco adecuado (por ejemplo, diazepam I.V.; rectal o fenitoína I.V.).

Efectos en la habilidad de manejar y utilizar maquinaria: La habilidad de los pacientes a reaccionar ante estimulos puede encontrarse deteriorada debido al mareo y somnolencia causados por TEGRETOL^®, en especial al inicio del tratamiento o en relación con ajustes de dosis.

Los pacientes deben ejercer especial cuidado cuando manejan un vehículo u operan maqui­naria.

Uso durante el embarazo: En animales (ratones, ratas, conejos), la administración oral de carbamazepina durante la organogénesis conllevó a una mayor mortalidad embriónica a dosis diarias que causaron toxicidad materna (por arriba de 200 mg/kg de peso corporal diario; por ejemplo, 10-20 veces la dosis humana usual). En la rata, existe cierta evidencia sobre abortos con dosis de 300 mg/kg del peso corporal diario. Los fetos de rata casi de término mostraron retraso de crecimiento con dosis maternas tóxicas. No se ­encontró evidencia de potencial teratogénico en las tres especies animales probadas, pero, en un estudio utilizando rato­nes, la carbamazepina (40-240 mg/kg de peso corporal diario, oralmente) causó defectos, principalmente dilatación de ventrículos cerebrales en 4.7% de los fetos expuestos en comparación con 1.3% de los controles.

Se sabe que los hijos de madres epilépticas son más pro­pensos a tener alteraciones del desarrollo, incluyendo malformaciones. Ha sido reportada la posibilidad de que la carbamazepina, al igual que otros fármacos antie­pilépticos, aumentan este riesgo, aunque se carece de evi­den­cia definitiva de estudios controlados con el uso de carba­maze­pina como monoterapia.

Sin embargo, se han presentado reportes de alteraciones del desarrollo y de malformaciones, incluyendo espina bífida y otras anomalías congénitas, por ejemplo, defectos craneofaciales, malformaciones cardiovasculares y anomalías que involucran varios sistemas del cuerpo, en asociación con TEGRE­TOL^®.

•  Mujeres embarazadas con epilepsia deberán ser tratadas con especial cuidado.

•  Si se llegara a embarazar una mujer que esté toman-do TEGRETOL^®, o planea embarazarse o si el problema de iniciar tratamiento con TEGRETOL^® surge durante el embarazo, deberán considerarse los beneficios potenciales del ­medicamento versus sus posibles riesgos, particularmente du­rante los primeros tres meses del embarazo.

•  En mujeres que se encuentran en edad reproductiva debe­rán recibir, cuando sea posible, TEGRETOL^® como mono­terapia, ya que la incidencia de anormalidades congé­nitas en los hijos de mujeres tratadas con una combinación de fármacos antiepilépticos es mayor que en mujeres recibiendo los fármacos como mono­terapia.

•  Se recomienda administrar dosis efectivas mínimas y monitorearse los niveles plasmáticos.

•  Las pacientes deberán ser informadas sobre la posibilidad de un mayor riesgo de malformaciones y se les puede otorgar la oportunidad de realizarse un tamiz prenatal.

•  No debe interrumpirse un tratamiento antiepiléptico eficaz durante el embarazo, pues el agravamiento de la enfermedad resulta perjudicial tanto para la madre como para el feto.

Vigilancia y prevención: Se conoce que durante el embarazo ocurre deficiencia de ácido fólico. Se ha reportado que los fármacos antie­pi­lépticos agravan la deficiencia de ácido fólico. Esta deficiencia podría contribuir a una mayor incidencia de defec­tos del nacimiento en los productos de mujeres epilépticas que fueron tratadas. Por lo tanto, se recomienda suplemento con ácido fólico antes y durante el embarazo.

En el neonato: También se ha recomendado la administración de vitami­na K₁ durante las últimas semanas del embarazo a la ma­dre, así como al recién nacido para prevenir que ocurran padecimientos hemorrágicos.

Se han reportado algunos casos de convulsiones o depresión respiratoria en el neonato asociados con el uso materno simultáneo de TEGRETOL^® y otros anticonvulsivos. Se conocen casos de vómitos, diarrea o de menor ingestión de alimento en el neonato asociados con el uso mater- no de TEGRETOL^®. Estas reacciones pueden ser un síndrome de abstinencia neonatal.

Lactancia: La carbamazepina pasa a la leche materna (aproximadamente 25-60% de la concentración plasmática). Los beneficios de la alimentación al seno materno deberán ser valorados versus la posibilidad remota de que ocurran efectos adversos en el recién nacido. Aquellas madres tomando TEGRETOL^® pueden alimentar a sus hijos al seno materno siempre y cuando se le vigile al lactante de posibles reacciones adversas (por ejemplo, somno­lencia excesiva, reacciones alérgicas de piel).

Fertilidad: Se han reportado casos muy raros de alteraciones en la fertilidad masculina y/o espermatogénesis alterada.

Particularmente al inicio del tratamiento con TEGRETOL^®, o si la dosis inicial es muy alta o cuando se están tratando pacientes de edad avanzada, pueden llegar a ocurrir muy comúnmente o comúnmente, ciertos tipos de reacciones adversas relacionadas con el SNC (mareo, cefalea, ataxia, somnolencia, fatiga, diplopía), alteraciones gastrointestinales (náusea, vómito), y reacciones alér­gicas dermatológicas.

Las reacciones adversas vinculadas con la dosis remiten por lo general en pocos días, ya sea de manera espontánea o bien tras una reducción provisional de la dosis.

La aparición de reacciones adversas relacionadas con el sistema nervioso central puede ser una señal de que la dosis es relativamente elevada o de una fluctuación considerable de concentraciones plasmáticas. En tales casos, conviene vigilar las concentraciones plasmáticas.

Las reacciones adversas se han clasificado por orden de frecuencia: muy común (³ 1/10); común (³ 1/100,  < 1/10); poco común (³ 1/1,000, < 1/100); raro  (³ 1/10,000, < 1/1,000); muy raro (< 1/10,000), incluyendo reportes aislados.

Trastornos de la sangre y el sistema linfático:

Muy común: leucopenia.

Común: trombocito­pe­nia, eosi­nofilia.

Raro: leucocitosis, linfadenopatía, deficiencia de ácido fólico.

Muy raro: agranulocitosis, anemia aplásica, pancitopenia, aplasia pura de eritrocitos, anemia megaloblás­tica, porfi­ria intermitente aguda, porfiria mixta, porfiria cutánea, reticulocitosis y posiblemente ane­mia hemolítica.

Trastornos del sistema inmunitario:

Raro: padeci­miento de hipersensibilidad retrasada multi­- orgánica con fiebre, rash, vasculitis, linfadenopatía, pseudo­linfoma, artralgia, leucopenia, eosino­filia, hepatosple­no­megalia y pruebas de funcionamiento hepático anormal, ocurriendo en diversas combinaciones. También pueden encontrarse afectados otros órganos (por ejemplo, pulmones, riñones, páncreas, miocardio, colon).

Muy raro: meningitis aséptica, con mioclonos y eosinofilia periférica, reacción anafiláctica, edema angioneurótico.

Trastornos endocrinos:

Común: edema, retención de líquidos, aumento de peso, hiponatremia y osmolaridad plasmática reducida debido a un efecto de la hormona antidiurética (ADH), que conlleva, en casos raros, a intoxicación por agua acompañada de letargia, vómito, cefalea, confusión mental, anormalidades neuroló­gicas.

Muy raro: aumento de la prolactina con o sin manifestaciones clínicas como galactorrea, gineco­mastia, pruebas de funcionamiento tiroideo anormales: disminución de la L-tiroxina (tiroxina libre, tiroxina, triyodotironina) e incremento de TSH, generalmente sin manifestaciones clínicas; alteraciones del metabolismo óseo (disminución del calcio plas­mático y de 25-hidroxi-colecalciferol), que puede dar como resultado osteomalacia u osteoporosis; aumento de los niveles de colesterol sanguíneo, incluyendo el colesterol de las HDL y de triglicéridos.

Trastornos psiquiátricos:

Raro: alucinaciones (visuales o auditivas), depresión, desasosiego, anorexia, agresividad, agitación, estado de confusión.

Muy raro: activación de psicosis.

Trastornos del sistema nervioso:

Muy común: mareo, ataxia, somnolencia, fatiga

Común: cefalea, diplopía, trastornos de la acomodación visual (por ejemplo, visión borrosa).

Poco común: movimientos involuntarios anormales (por ejemplo, temblores, asterixis, distonía, tics); nistagmus.

Raro: discinesia orofacial, trastornos del movimiento ocular, trastornos del lenguaje (por ejemplo, disartria, habla mal articulada), coreoatetosis, neuritis periférica, parestesia y paresia.

Muy raro: trastornos del gusto, síndrome neuroléptico maligno.

Trastornos oculares:

Muy raro: cataratas, conjuntivitis, presión intraocular elevada.

Trastornos del oído y el laberinto:

Muy raro: trastornos auditivos, por ejemplo, tinnitus, hi- peracusia, hipoacusia, cambio en la percepción del tono.

Trastornos cardiacos:

Raro: trastornos de la conducción cardiaca, hipertensión o hipotensión.

Muy raro: bradicardia, arritmias, bloqueo atrioven­tricular con síncope, colapso circulatorio, falla cardiaca congestiva, agravamiento de la enfermedad coronaria, tromboflebitis, tromboembo­lismo (por ejemplo, embolia pulmonar).

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Muy raro: hipersensibilidad pul­mo­nar caracterizada por fiebre, disnea, neumonitis o neumonía.

Trastornos gastrointestinales:

Muy común: náusea, vómito.

Común: sequedad de la boca.

Poco común: diarrea o estreñimiento.

Raro: dolor abdominal.

Muy raro: glositis, estomatitis, pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares:

Muy común: aumento de gamma-glutamil transpeptidasa (debido a inducción de enzimas hepáticas), generalmente no es clínicamente relevante.

Común: aumento de fosfatasa alcalina.

Poco común: aumento de transaminasas.

Raro: hepatitis colestásica, parenquimatosa (hepatocelular) o mixto. Ictericia.

Muy raro: hepatitis granulomatosa, insuficiencia hepática.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:

Muy común: dermatitis alérgica, urticaria, que puede ser severa.

Poco común: dermatitis exfoliativa y eritrodermia.

Raro: lupus eritematoso sistémico.

Muy raro: síndrome de Stevens-John­son, necrólisis epidérmica tóxica, fotosensibilidad, eritema multiforme y nodoso, alteraciones de la pigmentación de la piel, púrpura, acné, hiperhidrosis, caída del cabello.

Rara vez: se han reportado casos extremos de hirsutismo, aunque la relación causal no es clara.

Trastornos osteomusculares, del tejido conectivo y óseos:

Raros: debilidad muscular.

Muy raro: artralgia, dolor muscular o calambres.

Trastornos renales y urinarios:

Muy raro: nefritis intersticial, insuficiencia renal, disfunción renal (por ejemplo, albuminuria, hematuria, oliguria y elevación del nitrógeno ureico sanguíneo/azoemia), frecuencia urinaria, retención urinaria.

Sistema reproductor:

Muy rara: Impotencia o disfunción sexual, anomalías en la espermatogénesis (reducción del número de espermatozoides o de su motilidad).

El citocromo P-450 3A4 (CYP3A4) es la enzima principal que cataliza la formación del metabolito activo 10,11-epóxido carbamazepina. La coadministración de inhibidores de la CYP3A4 puede resultar en mayores concentraciones plasmáticas de carbamazepina que a su vez podría inducir reacciones adversas. Por otro lado, la coadministración de inductores CYP3A4 puede in­crementar la tasa de metabolismo de carbamazepina, por lo tanto, puede conllevar a una disminución potencial en el nivel sérico de carba­ma­zepina en su efecto terapéutico.

Similarmente, la suspensión de un inductor de CYP3A4 puede disminuir la velocidad del metabolismo de car­ba­mazepina, dando lugar a un aumento de los niveles plas­máticos de carbamazepina.

La carbamazepina es un inductor potente del CYP3A4 y de otros sistemas enzimáticos de fases I y II en el hígado; por ello mismo puede reducir las concentraciones plasmáticas de los fármacos coadministrados cuya biotransformación dependa principalmente de la CYP3A4 (por inducción de su metabolismo).

Agentes que aumentan el nivel plasmático de carbamazepina y/o 10,11-epóxido de carbamazepina: Las elevadas concentraciones plasmáticas de la carbamazepina o del 10,11-epóxido de carbamazepi- na pueden ocasionar reacciones adversas (mareos, somnolencia, ataxia, diplopia), de modo que hay que reajustar la dosis o vigilar las concentraciones plasmáticas de la carbamazepina cuando TEGRETOL^® se administre con las sustancias siguientes:

Analgésicos, antiinflamatorios: Dextropropoxifeno, ibuprofeno.

Andrógenos: Danasol.

Antibióticos: Antibióticos macrólidos (por ejemplo, eritromicina, troleandomicina, josamicina, claritromicina.

Antidepresivos: Posiblemente la desipramina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodona, trazodona y viloxazina.

Antiepilépticos: Estiripentol, vigabatrina.

Antifúngicos: Azoles (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol.

Antihistamínicos: Loratadina, terfenadina.

Antipsicóticos (neurolépticos): Loxapina, olanzapina, quetiapina.

Antituberculosos: Isoniacida.

Antivíricos: Inhibidores de la proteasa para el tratamiento del VIH (por ejemplo, ritonavir).

Inhibidores de la anhidrasa carbónica: Acetazolamida.

Antagonistas del calcio (medicamentos que actúan en el sistema cardiovascular): Diltiazem, verapamilo.

Medicamentos contra la acidez estomacal (medicamentos que actúan en el sistema digestivo): Posiblemente cimetidina, omeprazol.

Miorrelajantes: Oxibutinina, dantroleno.

Antiagregantes plaquetarios: Ticlopidina.

Otras interacciones: Jugo de toronja, cicotinamida (en los adultos, sólo en dosis elevadas).

La loxapina, la quetiapina, la primidona, el ácido valproico y la valpromida aumentan la concentración del metabolito activo 10-11-epóxido de carbamazepina.

Sustancias que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de la carbamazepina: Puede ser necesario reajustar la dosis de TEGRETOL^® si se administra con las siguientes sustancias:

Antiepilépticos: Felbamato, mesuximida, oxcarbazepina, fenobarbitona, fensuximida, fenitoína y fosfenitoína, primidona, progabida y posiblemente también clonazepam, ácido valproico o valpromida, aunque los datos son contradictorios.

Antineoplásicos: Cisplatino o doxorrubicina.

Antituberculosos: Rifampicina.

Broncodilatadores o antiasmáticos: Teofilina, aminofilina.

Derivados del ácido retinoico (medicamentos que actúan en el tejido epitelial): Isotretinoína.

Otras interacciones: Fitopreparados a base de la hierba de San Juan o hipérico (Hypericum perforatum).

Efecto de TEGRETOL^® sobre las concentraciones plasmáticas de la comedicación: La carbamazepina puede reducir la concentración plasmática o disminuir e incluso inhibir la actividad de ciertos fármacos. Puede que sea necesario ajustar la dosis de los siguientes fármacos a las necesidades clínicas:

Analgésicos, antiinflamatorios: Metadona, paracetamol, fenazona (antipirina), tramadol.

Antibióticos: Doxiciclina.

Anticoagulantes: Anticoagulantes orales (por ejemplo, warfarina, fenprocumona, dicumarol y acenocumarol).

Antidepresivos: Bupropión, citalopram, trazodona; antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina).

No se recomienda utilizar TEGRETOL^® asociado con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO); antes de administrar TEGRETOL^® se debe suspender la administración de IMAO dos semanas como mínimo o más tiempo si la situación clínica lo permite (véase Contraindicaciones).

Antiepilépticos: Clobazam, clonazepam, etosuximida, felbamato, lamotrigina, oxcarbazepina, primidona, tia- gabina, topiramato, ácido valproico, zonisamida. Se ha notificado que las concentraciones plasmáticas de fe- nitoína pueden aumentar o disminuir en presencia de carbamazepina y se han recibido notificaciones esporádicas de un aumento de la concentración plasmática de mefenitoína.

Antifúngicos: Itraconazol.

Antihelmínticos: Prazicuantel.

Antineoplásicos: Imatinib.

Antipsicóticos (neurolépticos): Clozapina, haloperidol y bromperidol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona.

Antivíricos: Inhibidores de la proteasa para el tratamiento del VIH (por ejemplo, indinavir, ritonavir, saquinavir).

Ansiolíticos: Alprazolam, midazolam.

Broncodilatadores o antiasmáticos: Teofilina.

Anticonceptivos: Anticonceptivos hormonales (conviene pensar en métodos anticonceptivos sustitutos.

Antagonistas del calcio (medicamentos que actúan en el sistema cardiovascular): grupo de las 1,4-dihidropiridinas, como el felodipino o la digoxina.

Corticosteroides: Corticosteroides (por ejemplo, pred­nisolona, dexametasona).

Inmunodepresores: Ciclosporina, everolimus.

Hormonas tiroideas: Levotiroxina.

Otras interacciones farmacológicas: Productos que contienen estrógeno o progesterona.

Asociaciones que hay que tener en cuenta: El uso conjunto de carbamazepina e isoniazida puede fomentar la hepatotoxicidad inducida por esta última sustancia.

La asociación de carbamazepina con litio o metoclopramida, por una parte, y de carbamazepina con neurolépticos (haloperidol, tioridazina), por otra, puede incrementar el número de reacciones neurológicas adversas (en el caso de la segunda asociación, incluso en presencia de concentraciones plasmáticas terapéuticas).

La administración conjunta de TEGRETOL^® y ciertos diuréticos (hidrocloritiazida, furosemida) puede causar hiponatremia sintomática.

La carbamazepina es capaz de antagonizar los efectos de los miorrelajantes musculares no despolarizantes (como el pancuronio, por ejemplo). Tal vez sea necesario aumentar la dosis de estos últimos y también hay que observar atentamente al paciente, por si se recupera del bloqueo neuromuscular antes de lo previsto.

La carbamazepina, como otros psicofármacos, puede disminuir la tolerancia al alcohol. Por este motivo, conviene que el paciente no tome bebidas alcohólicas durante el tratamiento.

Hiponatremia, posible acido­sis metabólica, posible hiperglucemia, incremento de CPK muscular.

En ratas tratadas con carbamazepina durante dos años, la incidencia de tumores del hígado aumentó. El significado de estos hallazgos relativo al uso de la carbamazepina en humanos se desconoce.

Los estudios de mutagenicidad bacteriana y mamífera proporcionaron resultados negativos.

Oral.

Los comprimidos pueden ingerirse durante, después o entre las comidas, con algo de líquido.

Debido a las interacciones medicamentosas y a las diferentes farmacocinéticas de los fármacos antiepilépticos, se deberá seleccionar con precaución la dosis de TEGRE­TOL^® en pacientes de edad avanzada.

Epilepsia: TEGRETOL^® debe prescribirse, siempre que sea posible, en régimen monoterapéutico.

El tratamiento se iniciará con una dosis diaria baja, que se aumentará lentamente hasta conseguir un efecto óptimo.

Puede ser que la determinación de los niveles plasmáticos ayude a establecer la dosificación óptima.

Cuando se agrega TEGRETOL^® a un tratamiento anti­epiléptico en curso, deberá llevarse a cabo paula­tinamente mientras se mantiene o se adapta, en caso necesario, la posología del o de los otros antiepilépticos (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Adultos: Iniciar con 100 a 200 mg una o dos veces al día; se deberá aumentar lentamente la dosis hasta obtener el efecto óptimo, que en general es con 400 mg dos o tres veces al día.

En algunos pacientes pueden ser apropiados 1,600 mg o incluso 2,000 mg al día.

Niños:

Forma orales: Para niños de 4 años de edad o menos, se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis de entre 20 a 60 mg diarios y posteriormente se recomienda aumentarla de 20 a 60 mg cada dos días. En los niños mayores de 4 años de edad, se puede iniciar la terapia con una dosis de 100 mg diarios, incrementando a  100 mg por semana.

Dosis de mantenimiento: De 10 a 20 mg/kg de peso corporal al día repartida en varias tomas, de acuerdo con la pauta siguiente:

Hasta 1 año de edad: 100 a 200 mg diarios.

1 a 5 años de edad: 200 a 400 mg diarios.

6 a 10 años de edad: 400 a 600 mg diarios.

11 a 15 años de edad: 600 a 1,000 mg diarios.

Manía y tratamiento de mantenimiento en el trastorno bipolar:

Margen posológico: aproximadamente 400 a 1,600 mg al día; la dosis usual es de 400 a 600 mg diarios dis­tribuidos en dos o tres tomas. En manía aguda, la dosificación se elevará con bastante rapidez, en tanto que para la profilaxis de los trastornos bipolares se recomienda efectuar incrementos pequeños para conseguir una tolerabilidad óptima.

Síndrome de deshabituación al alcohol: La dosis pro­medio es de 200 mg tres veces al día. En los casos graves puede aumentarse durante los primeros días (por ejemplo, a 400 mg tres veces al día). Cuando se comience el tratamiento de las manifes­taciones graves de supresión, TEGRETOL^® se combinará con sedantes hipnóticos (por ejemplo, clometiazol, clordiazepóxido). Una vez superada la fase aguda, se puede continuar con TEGRETOL^® en monote­rapia.

Neuralgia del trigémino: Se debe incrementar lentamente la dosis inicial de 200-400 mg al día, hasta que se instaure la analgesia (normalmente con 200 mg tres o cuatro veces al día). Posteriormente, la dosis debe ser gradualmente reducida hasta alcanzar la menor dosis posible.

Se aconseja la dosificación inicial de 100 mg dos veces al día en los pacientes ancianos.

Neuropatía diabética dolorosa: La dosis promedio es de 200 mg dos a cuatro veces al día.

Diabetes insípida central: La dosis promedio para los adultos es de 200 mg dos o tres veces al día. En los niños se deberá reducir la dosis de forma proporcional a la edad y el peso.

Signos y síntomas: Los signos y síntomas de la presen­ tación de una sobredosis generalmente invo­lucran el sistema nervioso central, aparato cardiovascular y respira­torio.

Sistema nervioso central: Depresión del SNC; deso­rientación, somnolencia, agitación, alucinaciones, coma, visión borrosa, lenguaje farfullante, disartria, nistagmus, ataxia, discine­sia; inicialmente hiperreflexia, después hiporreflexia, convulsiones, alteraciones psicomotoras, mioclonos, hipotermia, midriasis.

Sistema respiratorio: Depresión respiratoria, edema pulmonar.

Sistema cardiovascular: Taquicardia, hipotensión, en ocasiones hipertensión, alteraciones de la conducción?con ampliación del segmento QRS; síncope en asociación  con arresto cardiaco.

Sistema gastrointestinal: Vómito, retraso en el vacia­miento gástrico, disminución de la motilidad ­intestinal.

Función renal: Retención urinaria, oliguria o anuria; retención de líquidos, intoxicación por agua debido a un efecto de la carbamazepina similar al de la ADH.

Manejo: No hay antídoto específico.

El manejo inicial debe ser de acuerdo con la condición clínica del paciente, puede requerir hospitalización. Se debe realizar medición de los niveles plasmáticos de car­ba­ma­zepina para confirmar la intoxicación y valorar la magnitud de la sobre­dosis. Se debe realizar lavado gástrico y la administración de carbón activado. El retraso en el vaciamiento gástrico puede resultar en retraso en la absorción, dando lugar a una recaída durante la recuperación de la intoxicación. El soporte médico en  una unidad de cuidados intensivos con monitoreo cardiaco y la corrección cuidadosa del desequilibrio electrolítico son recomendadas.

Recomendaciones especiales:

Hipotensión: Administrar dopamina o dobutamina I.V.

Alteraciones del ritmo cardiaco: Manejo individua­lizado.

Convulsiones: Administrar una benzodiazepina (por ejemplo, diazepam) u otro antiepiléptico, por ejemplo, fenobarbitona (con precaución debido a una mayor depresión respiratoria) o paralde­hído.

Hiponatremia (intoxicación por agua): Restricción de líquidos e infusión lenta y cuidadosa I.V. de NaCl 0.9%. Estas medidas son útiles para prevenir el daño cerebral. Ha sido recomendada la hemoperfusión con carbón. Se han reportado no ser muy efectivos la diuresis forzada, la hemodiálisis y la diálisis peritoneal.

Debe anticiparse la recaída y el agravamiento de la sinto­matología en el segundo y tercer día después de  la sobredosis, debido a retraso en la absorción.

Caja con 10, 20, 30, 50 y 100 comprimidos de 200 mg con instructivo anexo.

Caja con 10, 20, 30, 50 y 100 comprimidos de 400 mg con instructivo anexo.

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

Su venta requiere receta médica. El empleo de este medicamento durante el embarazo queda bajo la responsabilidad del médico. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos.

Para mayor información, comuníquese al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica, S. A.  de C. V., Calzada de Tlalpan Núm. 1779, Col. San Diego Chu­rubusco, Coyoacán, C.P. 04120, Tel: 5420-8685, en el interior de la República 01 800 718-5459.

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Reg. Núm. 64445, SSA IV

FEAR-05330020510164/RM2005

BPI: 05/Mayo/2006

NPI: 07/Septiembre/2006