Los eventos adversos considerados como posible o probablemente relacionados con la administración de docetaxel se observaron en pacientes con pruebas de función hepática normales en condiciones basales, los cuales fueron tratados con docetaxel como fármaco único o en combinación.
Hematología: Se ha presentado supresión de la médula ósea y otras reacciones adversas hematológicas debidas
a la administración de docetaxel como: neutropenia reversible y no acumulativa, que fue la reacción adversa más frecuente (96.6%) en los pacientes que no recibieron factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) (véase Precauciones generales y Dosis y vía de administración). La mediana de los días hasta el nadir y la mediana de la duración de la neutropenia grave
(< 500 células/mm3) (76.4%) fueron de 7 días. También se ha observado neutropenia febril (11.8%) e infecciones graves (4.6%) asociadas con recuento de neutrófilos
< 500 células/mm3, episodios infecciosos (20%), 5.7% graves (sepsis y neumonía), o rara vez fatales. Adicionalmente se ha reportado trombocitopenia < 100,000 células/mm3, episodios de sangrado rara vez asociados con trombocitopenia grave < 50,000 células/mm3, así como anemia (< 11 g/dl; o rara vez severa: < 8 g/dl).
Se ha reportado coagulación intravascular diseminada (CID), frecuentemente en asociación con sepsis o falla orgánica múltiple.
Reacciones de hipersensibilidad: Las reacciones de hipersensibilidad han ocurrido generalmente pocos minutos después del inicio de la infusión de docetaxel, siendo normalmente de leves a moderadas. Los síntomas que se reportaron con frecuencia fueron bochornos, eritema con o sin prurito, opresión torácica, dolor de espalda baja, disnea y fiebre medicamentosa o escalofrío. Las reacciones graves se resolvieron después de descontinuar la infusión, y de administrar la terapia adecuada (véase Precauciones generales).
Reacciones cutáneas: Se han observado reacciones cutáneas reversibles (56.6%) que generalmente han sido leves o moderadas. Estas reacciones se caracterizaron por eritema que incluyó erupciones localizadas principalmente en pies, manos (incluyendo un síndrome severo de manos y pies) y también en brazos, cara o tórax, y se asociaron frecuentemente con prurito.
Las erupciones se presentaron generalmente dentro de la primera semana posterior a la infusión de docetaxel.
Menos frecuentemente (5.9%), se reportaron síntomas graves, como erupciones seguidas de descamación que en raras ocasiones ameritaron interrupción o discontinuación del tratamiento con docetaxel. Las alteraciones de las uñas (27.9%) se caracterizaron por hipo- o hiperpigmentación, dolor y onicólisis. Se han reportado casos muy raros de lupus eritematoso cutáneo y erupción bulosa, como eritema polimorfo, síndrome de Stevens Johnson o necrólisis epidérmica tóxica con docetaxel. En algunos casos, factores múltiples como infecciones concomitantes, medicamentos concomitantes y enfermedades subyacentes pudieron haber contribuido al desarrollo de estos eventos.
Retención de líquidos: Se observó retención de líquidos en 64.1% (6.5% en forma severa) de los pacientes que recibieron premedicación por 3 días. Se han reportado reacciones como edema periférico y, menos frecuentemente, derrame pleural, derrame pericárdico, ascitis y aumento de peso.
El edema periférico inicia habitualmente en las extremidades inferiores y puede llegar a ser generalizado con un aumento de peso de 3 kg o más. La retención de líquidos es acumulativa en incidencia y en gravedad (véase Precauciones generales).
En los pacientes tratados con TAXOTERE® en dosis de 100 mg/m2 como fármaco único, la mediana de la dosis acumulativa fue mayor que 1,000 mg/m2 al descontinuar el tratamiento, y la mediana del tiempo en que fue reversible la retención de líquidos fue de 16.4 semanas (rango
de 0 a 42 semanas). En los pacientes con premedicación se retrasa el inicio de la retención moderada y grave (mediana de la dosis acumulativa: 818.9 mg/m2), en comparación con los pacientes sin premedicación (mediana de la dosis acumulativa: 489.7 mg/m2); sin embargo, esto se ha reportado en algunos pacientes durante los ciclos iniciales de la terapia. La retención de líquidos no se acompaña de episodios agudos de oliguria o hipotensión arterial. En raras ocasiones se ha informado de deshidratación y de edema pulmonar.
Reacciones gastrointestinales: Se han reportado los siguientes efectos gastrointestinales: náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal, anorexia, estreñimiento, estomatitis, esofagitis, alteración del gusto y sangrado gastrointestinal.
También se han presentado raros casos de deshidratación como consecuencia de alteraciones gastrointestinales, perforación gastrointestinal, colitis isquémica, colitis y enterocolitis neutropénica. Adicionalmente se han reportado muy raros casos de íleo y obstrucción intestinal.
Reacciones neurológicas: Los signos y/o síntomas neurosensoriales ligeros a moderados se presentaron en 50% de los pacientes. Se observaron síntomas neurosensoriales severos (parestesia, disestesia, dolor con sensación de ardor) en 4.1% de los pacientes con cáncer de mama metastásico, lo que requirió la descontinuación del tratamiento en 2% de los pacientes. Las alteraciones neuromotoras (13.8%, 4% severas) se caracterizaron principalmente por debilidad. Cuando se presenten estos síntomas debe ajustarse la dosis, y si los síntomas persisten debe descontinuarse el tratamiento (véase Dosis y vía de administración). Los pacientes que presentaron neurotoxicidad en estudios clínicos y de los cuales se tiene información subsecuente, tuvieron una disminución espontánea de sus síntomas, con una media de 81 días desde el inicio (intervalo: 0 a 741 días).
Con la administración de docetaxel se han observado raros casos de convulsiones o pérdida transitoria de la conciencia. Estas reacciones algunas veces aparecen durante la infusión del medicamento.
Reacciones cardiovasculares: Se ha observado hipotensión arterial, arritmia cardiaca, hipertensión arterial e insuficiencia cardiaca. En raras ocasiones se han reportado eventos tromboembólicos venosos, así como casos de infarto del miocardio.
Reacciones hepáticas: En menos de 5% de los pacientes tratados con 100 mg/m2 de TAXOTERE® como fármaco único, se observaron aumentos superiores a 2.5 veces el límite superior del rango normal, en las concentraciones séricas de ASAT (TGO), ALAT (TGP), bilirrubina y fosfatasa alcalina.
En los pacientes tratados con 75 mg/m2 de TAXOTERE® como medicamento único, no se observaron incrementos de toxicidad (grados 3-4 de acuerdo con los criterios del NCI), en las concentraciones séricas de ASAT (TGO), ALAT (TGP) y fosfatasa alcalina, y menos de 2% de los pacientes experimentaron un incremento grado 3-4 en los niveles de bilirrubina.
En los pacientes tratados con 75 mg/m2 de TAXOTERE® en combinación, menos de 1% de los pacientes experimentaron un incremento grado 3-4 en los niveles séricos de ASAT (TGO) y ALAT (TGP); mientras que un incremento grado 3-4 en los niveles séricos de bilirrubina y fosfatasa alcalina fue observado en menos de 2.5% de los pacientes.
Se han reportado muy raros casos de hepatitis que en ocasiones ha sido fatal, primariamente en pacientes
con enfermedades hepáticas preexistentes.
Reacciones del oído y laberínticas: Se han reportado raros casos de ototoxicidad, alteraciones auditivas y/o pérdida de la audición, incluyendo casos asociados con otros medicamentos ototóxicos.
Otras reacciones: Se ha observado alopecia, astenia, artralgias, mialgias, disnea, dolor localizado o generalizado, incluso dolor torácico sin implicación respiratoria o cardiaca.
Se han reportado raros casos de lagrimeo con o sin conjuntivitis, así como muy raros casos de obstrucción del conducto lagrimal que ocasiona excesivo lagrimeo, principalmente en pacientes que han recibido concomitantemente otros fármacos antitumorales.
Se han informado raros casos de trastornos visuales transitorios (fosfenos, luces centellantes, escotomas) que típicamente se presentaron durante la infusión del medicamento, y en asociación con reacciones de hipersensibilidad. Esto fue reversible al descontinuar la infusión.
Las reacciones en el sitio de la infusión se presentaron en 5.6% de los pacientes, fueron por lo general leves y consistieron en hiperpigmentación, inflamación, enrojecimiento o sequedad de la piel, flebitis o extravasación y tumefacción de las venas.
En raras ocasiones se ha reportado síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, neumonía intersticial y fibrosis pulmonar y reminiscencias de fenómenos post-radiación. Se han reportado raros casos de neumonitis por radiación en pacientes que reciben radioterapia concomitantemente.
Terapia en combinación con TAXOTERE® como tratamiento adyuvante para cáncer de mama: Los eventos adversos de importancia clínica que se relacionaron con el tratamiento de TAXOTERE® (75 mg/m2) cada tres semanas, en combinación con doxorrubicina (50 mg/m2) y ciclofosfamida (500 mg/m2) fueron:
Anemia, neutropenia, fiebre en ausencia de infección, trombocitopenia, infección, neutropenia febril, infección neutropénica, reacciones de hipersensibilidad, edema periférico, linfedema, aumento o pérdida de peso, neuropatía sensorial, trastornos neurocorticales, neuropatía motora, neurocerebrales, síncope, alopecia, toxicidad de la piel, trastorno de uñas, náusea, estomatitis, vómito, diarrea, alteración del gusto, estreñimiento, anorexia, dolor abdominal, amenorrea, tos, disritmias cardiacas, vasodilatación, hipotensión, flebitis, astenia, mialgia, artralgia, trastornos de la producción de lágrima y conjuntivitis.
De los 744 pacientes tratados con TAXOTERE®, doxorrubicina y ciclofosfamida, 33.1% experimentaron eventos adversos emergentes durante el tratamiento graves. Reducciones de la dosis debidas a toxicidad hematológica ocurrieron en 1% de los ciclos.
Seis por ciento de los pacientes descontinuaron el tratamiento debido a los eventos adversos; siendo la fiebre en ausencia de infección y la alergia, las razones más comunes para la suspensión.
Dos pacientes murieron dentro de los 30 días de sus últimos tratamientos del estudio; una muerte se consideró estar relacionada con el fármaco del estudio.
Fiebre e infección: Se observó fiebre en ausencia de infección en 43.1% (grados 3-4 de acuerdo con los criterios del NCl: 1.3%) de los pacientes, e infección en 27.2% (grados 3-4 de acuerdo con los criterios del NCl: 3.9%) de los pacientes. No hubo muertes sépticas.
Eventos gastrointestinales: Además de los eventos gastrointestinales mencionados anteriormente, se reportó que 4 pacientes tuvieron colitis/enteritis/perforación del intestino grueso. Dos de estos pacientes requirieron la descontinuación del tratamiento; no ocurrieron muertes debidas a estos eventos.
Eventos cardiovasculares: Se reportaron los siguientes eventos cardiovasculares: arritmias cardiacas, todos los grados (3.9%), hipotensión arterial, todos los grados (1.5%) e insuficiencia cardiaca congestiva (2.3% con una mediana de seguimiento de 70 meses). Un paciente murió debido a insuficiencia cardiaca.
Leucemia mieloide aguda (LMA)/síndrome mielodisplásico: En la mediana del tiempo de seguimiento de 83 meses, 3 de 744 (0.4%) pacientes que recibieron TAXOTERE®, doxorrubicina y ciclofosfamida (TAC), y 1 de 736 (0.1%) pacientes que recibieron fluorouracilo, doxorrubicina y ciclofosfamida, presentaron leucemia mieloide aguda (LMA). Esperiencia desde su comercialización: se han reportado muy raros casos de leucemia mieloide aguda y de síndrome mielodisplásico asociados a docetaxel utilizado en combinación con otros agentes quimioterapéuticos y/o radioterapia.
Otras reacciones persistentes: Los siguientes eventos se observaron en proceso en la mediana del tiempo de seguimiento de 55 meses: alopecia (22/687), amenorrea (133/233), neurosensoriales (9/73) y edema periférico (18/112).
Terapia de combinación con TAXOTERE® como tratamiento neoadyuvante para cáncer de mama en etapas tempranas o localmente avanzado: Los eventos adversos de importancia clínica que se relacionaron con el tratamiento de TAXOTERE® (75 mg/m2) en combinación con doxorrubicina (50 mg/m2) cada 2 semanas por 4 ciclos o doxorrubicina (60 mg/m2) y ciclofosfamida (600 mg/m2) cada 3 semanas seguido de TAXOTERE®, (100 mg/m2) cada 3 semanas por 4 ciclos fueron: leucopenia y neutropenia grado 3/4, neutropenia febril (< 5%), alopecia, reacciones de hipersensibilidad, trombocitopenia, arritmias cardiacas, neurotoxicidad y retención de líquidos.
Los eventos adversos de importancia clínica relacionados con el tratamiento preoperatorio de TAXOTERE®
(75 mg/m2) combinado con doxorrubicina (60 mg/m2) cada 3 semanas fueron: neutropenia febril y/o sepsis neutropénica, estomatitis, náusea, vómito, diarrea, artralgia, y alteraciones cutáneas.
Los eventos adversos de importancia clínica relacionados con el tratamiento secuencial posterior al manejo combinado de doxorrubicina (60 mg/m2) con ciclofosfamida (600 mg/m2) cada 3 semanas durante 4 ciclos, a base de TAXOTERE® (100 mg/m2) cada 3 semanas durante 4 ciclos, ya sea previo a cirugía, o posterior a la misma en grado 3-4 fueron: alopecia, neutropenia febril, flebitis o proceso tromboembólico, infección, diarrea, granuloitopenia, vómito, estomatitis, procesos pulmonares, alergia, alteraciones de la piel, trastornos neurocorticales, neurosensoriales y neuromotoras.
Terapia de TAXOTERE® en combinación con capecitabina como tratamiento para cáncer de mama: En la combinación de TAXOTERE® con capecitabina los efectos adversos más frecuentes (³ 5%), reportados en un estudio de fase III de pacientes con cáncer de mama que habían fallado a tratamiento con antraciclina, fueron:
Gastrointestinales: Estomatitis, diarrea, náusea, vómito, estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, dolor abdominal alto, sequedad de boca.
Piel y tejido subcutáneo: Síndrome de mano-pie, alopecia, trastornos ungueales, decoloración de uñas, dermatitis, eritema, onicólisis.
Generales: Astenia, fiebre, fatiga, debilidad, dolor en las extremidades, letargia, dolor (inespecífico).
Neurológico: Trastorno del sentido del gusto, parestesia, mareo, cefalea, neuropatía periférica.
Metabólico: Anorexia, disminución del apetito, deshidratación, pérdida de peso.
Ojos: Producción aumentada de lágrima.
Musculosquelético: Mialgia, artralgia, dolor de espalda.
Cardiovascular: Edema de miembros inferiores.
Respiratorio: Irritación de garganta, disnea, tos, epistaxis.
Infecciones: Candidiasis oral.
Anormalidades de laboratorio: Neutropenia, anemia, trombocitopenia, hiperbilirrubinemia.
Terapia de TAXOTERE® en combinación con trastuzumab para cáncer de mama: Los eventos adversos (todos los grados) que fueron reportados en ³ 10% de los pacientes tratados con TAXOTERE® y trastuzumab para cáncer de mama metastásico fueron:
Trastornos generales y en el sitio de la administración: Astenia, fatiga, inflamación mucosa, fiebre, dolor, letargo, dolor torácico, influenza, rigidez muscular.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Alopecia, trastornos ungueales, eritema.
Retención de líquidos: Edema periférico, aumento de peso, linfedema.
Trastornos gastrointestinales: Náusea, diarrea, vómito, estreñimiento, estomatitis, dolor abdominal, dispepsia.
Trastornos del sistema nervioso: Parestesia, cefalea, disgeusia, hipoestesia.
Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: Neutropenia febril o sepsis neutropénica, nasofaringitis.
Trastornos musculosqueléticos y del tejido conectivo: Mialgia, artralgia, dolor en las extremidades, dolor de espalda baja, dolor óseo.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediasti-nales: Tos, disnea, dolor faringolaríngeo, epistaxis, rinorrea.
Trastornos oculares: Aumento del lagrimeo, conjuntivitis.
Trastornos metabólicos y alimenticios: Anorexia.
Trastornos psiquiátricos: Insomnio.
Lesión, envenenamiento y complicaciones del proceso de tratamiento: Toxicidad ungueal. Hubo un aumento en la incidencia de eventos adversos graves (40% vs. 31%) y eventos adversos grado 4 (34% vs. 23%) en el brazo de la combinación, comparado con la monoterapia de TAXOTERE®.
Toxicidad cardiaca: La insuficiencia cardiaca sintomática se ha reportado en 2.2% de los pacientes que recibieron TAXOTERE® más trastuzumab, comparado con 0% de los pacientes a los que se dio TAXOTERE® solo. En el brazo de TAXOTERE® más trastuzumab, 64% habían recibido previamente una antracicIina como terapia adyuvante, comparado con 55% en el brazo de docetaxel solo.
Toxicidad hematológica: Se reportó neutropenia grado 3/4 en 32% de los pacientes a los que se administró TAXOTERE® más trastuzumab.
Tratamiento en combinación con TAXOTERE® para cáncer de cabeza y cuello: Los eventos adversos clínicamente importantes relacionados al tratamiento en pacientes con carcinoma de células escamosas, localmente avanzado e inoperable de cabeza y cuello (SCCHN por sus siglas en inglés) que recibieron TAXOTERE® en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo. (TAX 323) fueron (en orden de frecuencia): neutropenia, anemia, alopecia, náusea, estomatitis, letargo, diarrea, vómito, trombocitopenia, retención de líquidos, alteraciones neurosensoriales, anorexia, infección, fiebre en ausencia de infección, infección neutropénica, alteración del gusto/olfato, pérdida de peso, eritema/prurito, constipación, mialgia, alteraciones auditivas, esofagitis disfagia/odinofagia, neutropenia febril (fiebre grado ³ 2 concomitante con neutropenia grado 4, que requirió antibióticos I.V. u hospitalización), dolor, cólico gastrointestinal, resequedad de la piel, descamación, acidez, alergia, isquemia miocárdica, lagrimeo, sangrado gastrointestinal, alteraciones venosas, dolor por cáncer, conjuntivitis, y arritmia cardiaca.
Tratamiento en combinación con TAXOTERE® para cáncer de pulmón de células no pequeñas: Los eventos adversos de importancia clínica que se relacionaron con el tratamiento de TAXOTERE® (75 mg/m2) en combinación con cisplatino (75 mg/m2) o carboplatino (AUC 6 mg/ml/min), en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, fueron:
Hematológicos: Neutropenia***, anemia, trombocitopenia***, infección, fiebre en ausencia de infección, neutropenia febril*** y reacción de hipersensibilidad*.
Cutáneos: Trastorno de uñas**, piel y retención de líquidos**.
Gastrointestinales: Náusea/vómito, diarrea, anorexia**, estomatitis y estreñimiento.
Neurológicos: Neurosensoriales y neuromotores.
Otros: Alopecia, astenia**, mialgia** y reacciones en el sitio de la infusión y dolor.
* Hipersensibilidad reemplaza al término alergia.
** Términos y sistema de graduación del sistema COSTART (Coding Symbols for Thesaurus Adverse Reaction Terms).
*** Las cifras de incidencia se presentaron independientemente de la relación causa-efecto.
Los ciclos donde los pacientes recibieron factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), fueron considerados no evaluables para neutropenia, a menos que la neutropenia fuera igual a grado 4.
Tratamiento en combinación con TAXOTERE® para cáncer de próstata: Los eventos adversos de importancia clínica que se relacionaron con el tratamiento de TAXOTERE® (75 mg/m2) cada tres semanas, en combinación con prednisona o prednisolona (5 mg) vía oral dos veces al día, en pacientes con cáncer de próstata, fueron: anemia, infección, neutropenia, trombocitopenia, neutropenia febril, epistaxis, reacciones alérgicas, retención de líquidos, neuropatía sensorial, neuropatía motora, alopecia, trastorno de uñas, eritema/descamación, náusea, diarrea, estomatitis/faringitis, alteración del gusto, vómito, anorexia, tos, disnea, disfunción ventricular izquierda, fatiga, mialgia, lagrimeo y artralgia.
Tratamiento en combinación con TAXOTERE® para adenocarcinoma gástrico: Los eventos adversos de importancia clínica que se observaron en 221 pacientes con adenocarcinoma gástrico avanzado y sin antecedentes de haber recibido quimioterapia para la enfermedad avanzada, que recibieron TAXOTERE® (75 mg/m2) en combinación con cisplatino (75 mg/m2) y 5-fluorouracilo (750 mg/m2) fueron:
Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: Anemia, neutropenia, fiebre sin infección, trombocitopenia, infección, neutropenia febril, infección neutropénica. Se produjo neutropenia febril y/o infección neutropénica en 28.6% de los pacientes, independientemente del uso de G-CSF.
Se utilizó G-CSF para profilaxis secundaria en solamente 18.6% de los pacientes (10% de los ciclos) para el brazo TCF. Ocurrió neutropenia febril y/o infección neutropénica en proporciones menores: 12.2% en pacientes que recibieron G-CSF en forma profiláctica y 26.9% en pacientes sin G-CSF como profilaxis (véase Dosis y vía de administración).
Trastornos del sistema inmunológico: Reacciones alérgicas.
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: Alopecia, erupción/prurito, cambios ungueales y descamación cutánea.
Trastornos gastrointestinales: Diarrea, náusea, vómito, estomatitis, estreñimiento, esofagitis/disfagia/odinofagia, y dolor/cólicos gastrointestinales.
Trastornos del sistema nervioso: Letargo, neurosensoriales, vértigo y neuromotores.
Trastornos cardiacos: Disritmia cardiaca.
Trastornos metabólicos y nutricionales: Anorexia.
Trastornos oculares: Lagrimeo.
Trastornos auditivos y laberínticos: Alteración de la audición.
Otros: Retención de líquidos.