Servitrim-F^® Tabletas:

Cada tableta contiene:

Trimetoprima        160 mg

Sulfametoxazol     800 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

Antimicrobiano.

Servitrim^® y Servitrim-F^® están indicados para el tratamiento de infecciones causadas por gérmenes susceptibles a la combinación de trimetoprima y sulfame­toxazol.

– Infecciones de las vías aéreas superiores e inferiores como bronquitis aguda y crónica, bronquiectasias, neumonía (inclusive neumonía por Pneumocystis carinii), faringitis, amigdalitis, sinusitis y otitis media.

– Infecciones de los riñones y de las vías urinarias: cistitis aguda y crónica, pielonefritis, uretritis y pros­tatitis.

– Infecciones de los órganos sexuales femeninos y mascu­linos, inclusive uretritis por gonococos.

– Infecciones del tracto gastrointestinal, inclusive fiebre tifoidea y paratifoidea, disentería bacilar, cólera (como medida complementaria de la terapéutica para la sustitución de líquidos y electrólitos).

– Infecciones de la piel y de las partes blandas: pioder­mias, furúnculos, abscesos e infecciones de heridas.

– Otras infecciones bacterianas: osteomielitis aguda y crónica, brucelosis aguda, septicemias causadas por gérmenes susceptibles, nocardiosis, micetoma, blastomicosis.

Farmacodinamia: Ambas sustancias activas de Servitrim^® y Servitrim-F^® desarrollan una actividad sinérgica que se basa en el bloqueo de dos enzimas, las cuales catalizan reacciones consecutivas en la biosíntesis del ácido fólico en microorganismos.

Con base en su mecanismo de acción, esta asociación es un bactericida efectivo in vitro a concentraciones en las cuales los constituyentes activos de forma individual son sólo bacteriostáticos.

Además, es con frecuencia eficaz contra microorganismos que son resistentes a cualquiera de los dos componen-
tes por separado.

Debido al efecto doble se reduce al mínimo el peligro de un amplio desarrollo de resistencias.

El efecto bactericida in vitro se extiende a agentes grampositivos y gramnegativos. En caso de infecciones pro-
vocadas en parte por gérmenes susceptibles, se recomienda realizar una prueba de sensibilidad a fin de poder excluir una eventual resistencia.

La sensibilidad puede ser determinada mediante métodos estandarizados con pruebas de disco o de dilución, como las recomienda el National Committee for Clinical Laboratory Standars (NCCLS).

Farmacocinética:

Absorción: Tanto la trimetoprima (TM) como el sulfametoxazol (SMZ) se absorben rápidamente y casi por completo después de la administración oral. La biodisponibilidad es de 80 a 100%.

Después de una administración individual de 160 mg TM más 800 mg SMZ, las concentraciones máximas en suero son de 1.5 a 3 ng TM por ml y de 40 a 80 ng SMZ por ml.

Las concentraciones máximas en el plasma son dependientes de la dosis y se alcanzan al cabo de 1 a 4 horas después de la administración oral.

Con la aplicación repetida cada 12 horas se alcanza una Cmáx aproximada­ de 50 a 100% más altas que después de una toma oral individual. En caso de función renal normal, no hay que temer una acumulación.

Distribución: El volumen de distribución de la TM es de 69 a 133 l y el del SMZ 10 a 16 l. En los niños, el volumen de distribución es 2 a 3 veces mayor. En el campo de concentración indicado, la TM está ligada a proteínas plasmáticas en 42 a 46%, el SMZ en 66%. La TM se distribuye abundantemente por la vía sanguínea al líquido intersticial y a otros líquidos corporales extravasales, a diferencia del SMZ que lo hace en menor grado. Como se ha mostrado en ensayos con animales y mediciones en personas, la concentración de TM en muchos tejidos y órganos (riñón, pulmón, vesícula biliar, hígado) supera al nivel en el suero. Las concentraciones de TM y SMZ pueden estar elevadas en tejidos inflamados. La concentración de TM en el líquido cefalorraquídeo equivale, en caso de meninges inflamadas, aproximadamente a la mitad del nivel en el suero. Tanto la TM como el SMZ atraviesan la barrera placentaria y aparecen también en la leche materna.

Metabolismo: Servitrim^® y Servitrim-F^® se metabolizan en el hígado. Los metabolitos de TM son prin­cipalmente óxidos y derivados hidróxidos, algunos metabolitos son microbiológicamente activos. El SMZ
se metaboliza principalmente a través de N-acetilación y en menor medida a través de glucuronidación; los metabolitos son inactivos microbiológicamente.

Eliminación: Los tiempos de vida media de ambos componentes son muy similares (con TM es de 9 a 14 horas, con el SMZ de 7 a 11 horas).

Ambas sustancias y metabolitos se excretan principalmente por los riñones (mediante filtración glomerular y secreción tubular), eliminándose en forma inalterada la TM alrededor de 50% y el SMZ 20%.

La concentración de ambas sustancias en la orina es considerablemente más alta que en la sangre (la de TM unas 100 veces más alta y la del SMZ unas 5 veces más alta). El aclaramiento renal es de 20 a 80 ml/min con TM y de 1 a 5 ml/min con SMZ.

Una pequeña parte de TM se excreta también en la bilis. Los metabolitos del SMZ carecen de actividad antibac­teriana, los de TM poseen en parte actividad.

Condiciones especiales: Debido a la excreción renal predominantemente en pacientes hospitalizados y en aquellos con insuficiencia renal debe reducirse la dosificación. La vida media de la TM en niños es aproximadamente la mitad que en adultos, mientras que el del SMZ no difiere significativamente. En caso de hemodiálisis se requiere un ajuste de la ­dosis.

Uremia, hepatitis, glome­rulo­­nefritis, embarazo, prematuros, recién nacidos, citopenias hemáticas, hematuria, cristaluria, hipersensibilidad.

Servitrim^® y Servitrim-F^® están contraindicados en pacientes con daño del parénquima hepático y en la insuficiencia renal grave (aclaramiento de la creatinina menor a 15 ml/min).

No se recomienda efectuar repetidas determinaciones de la concentración de Servitrim^® o Servitrim-F^® en plasma. Servitrim^® y Servitrim-F^® están también contraindicados si existe hipersensibilidad contra sulfonaminas, trimetoprima o cotrimoxazol.

En pacientes ancianos con complicaciones como deficiencia renal y/o hepática, así como en caso de administración simultánea de otros medicamentos, existe –en dependencia de dosis y ­duración de tratamiento– un gran riesgo de efectos secundarios graves.

En relación con efectos secundarios indeseables, como discrasias sanguíneas, síndrome de Stevens-Johnson, epidermólisis aguda tóxica (síndrome de Lyell) y necrosis hepática fulminante, se ha informado, raras veces, sobre casos de desenlace fatal.

Para reducir el peligro de efectos indeseables, el tratamiento con Servitrim^® o Servitrim-F^® deberá durar lo menos posible, sobre todo en pacientes ancianos. En caso de insuficiencia renal se debe adaptar la dosis de acuerdo con las normas posológicas especiales. Durante el tratamiento con Servitrim^® o Servitrim-F^® se debe asegurar una adecuada excreción urinaria.

Aunque la aparición de cristaluria es poco frecuente, se pueden encontrar cristales sulfonamínicos en pa­cientes tratados. Esto puede presentarse con mayor frecuencia en pacientes mal alimentados. En tratamientos prolongados con Servitrim^® o Servi­trim-F^® se debe controlar regularmente el cuadro hemático. En caso de una reducción significativa de células sanguíneas en comparación con la normalidad, se debe suprimir la administración de Servitrim^® y Servitrim-F^®. Los pacientes con discrasias sanguíneas ­graves deben ser tratados sólo en casos excepcionales con Servi­trim^® o Servitrim-F^®. En ocasiones se ha administrado Servitrim^® o Servitrim-F^® a pacientes leucé­micos?que se encontraban bajo la influencia de citostáticos, sin que se observaran signos de efectos dañinos sobre la médula ósea o sobre el cuadro hemático periférico.

En caso de posible hemólisis, en pacientes con carencia de G6PD se deberá administrar el medicamento sólo en caso de indicación necesaria y con una posología lo más baja posible.

El tratamiento debe ser inmediatamente interrumpido en el momento que se presenten los primeros síntomas de un exantema o de otros efectos secundarios graves.

En pacientes de edad avanzada, en pacientes con antecedentes de carencia de ácido fólico o en pacientes con insufi­ciencia renal, se pueden presentar alteraciones hematoló­gicas, las cuales permiten suponer carencia de ácido fólico; tales alteraciones pueden ser conver­tidas en reversibles mediante un tratamiento con ácido fólico (5 a 10 mg/día).

Durante el tratamiento se debe beber suficiente ­líquido. Debido a que Servitrim^® y Servitrim-F^® pueden re­ducir la eficacia de los anticonceptivos orales, se debe advertir a las pacientes que durante el tratamiento con Servitrim^® y Servitrim-F^® empleen medidas anti­conceptivas adicionales.

No se ha podido demostrar la innocuidad de Servitrim^® y Servitrim-F^® durante el embarazo. La TM y el SMZ atraviesan la barrera placen­taria y pueden ejercer influencia sobre el metabolismo fetal del ácido fólico. Así pues, Servitrim^® y Servitrim-F^® están contrain­­dicados durante el embarazo y la lactancia por razones de seguridad; en caso de que un embarazo no pueda ser excluido, deben valorarse los posi­bles riesgos en comparación con el efecto terapéutico.

Ser­vi­trim^® y Servitrim-F^® son habitualmente bien tolerados en la dosificación recomendada.

De acuerdo con el orden de frecuencia se ha observado:

Efectos secundarios gastrointestinales: Ocasionalmente náusea con o sin vómito, estomatitis o diarrea; en casos raros hepatitis, así como colitis seudomembranosa y pancreatitis aguda. Esta última, sobre todo en pacientes en mal estado general, como SIDA.

Exantemas iatrógeno raramente:

Reacciones cutáneas graves, como Erythema multiforme bullosum (síndrome de Stevens-Johnson) y epider­miólisis aguda tóxica (síndrome de Lyell) se presentan con poca frecuencia y acaban muy raras veces con desenlace mortal. En casos poco frecuentes se pueden presentar reacciones fototóxicas (fotosensibilidad).

Reacciones hematológicas: En las alteraciones hematológicas observadas se trató casi siempre de manifestaciones asintomáticas leves, las cuales se revelaron como reversibles después de suprimir el medicamento. Se trata fundamentalmente de leucopenia, neu­tropenia y trombopenia, y con menor frecuencia agranulocitocis, anemia megaloblástica, hemolítica o aplásica, panci­to­penia o púrpura. En caso de carencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa, Servitrim^® y Servitrim-F^® pueden acarrear también una hemólisis no dependiente de la ­dosis.

Hígado: Raras veces se menciona la aparición de ictericia o necrosis hepática.

Reacciones de hipersensibilidad: Como con todo medicamento, en pacientes con hipersensibilidad se pueden presentar reacciones alérgicas. Raras veces se observó fiebre y edema angioneurótico. En casos raros se describieron infiltraciones pulmonares como en alveolitis eosinófila o alérgica, las cuales se manifestaron por medio de tos o disnea.

Si tales síntomas se presentan de forma inesperada o empeoran, se debe examinar de nuevo al paciente y pensar en una posible supre­sión del tratamiento.

Reacciones del SNC: En casos aislados se descubrieron bajo tratamiento con esta asociación casos de meningitis aséptica o síntomas similares a meningitis.

Este estado es rápidamente reversible después de suprimir el medicamento, pero puede reaparecer en caso de volver a tomar el medicamento asociado con la trime­toprima solamente. En casos excepcionalmente raros se han presentado, en relación con el tratamiento con Servitrim^® y Servitrim-F^®, alucinaciones, dolores de cabeza, depresiones y vértigo.

Riñones: Se han reportado en casos poco frecuentes en relación con el tratamiento con esta asociación, algunos casos de insuficiencia renal (por ejemplo, nefritis inters­ticial), además de cristaluria.

Las sulfonamidas, inclusive Servitrim^® y Servitrim-F^®, pueden aumentar la diuresis, especialmente en pacientes con edema cardiaco.

Como muchos otros antibióticos, ­Ser­vi­trim^® y Servitrim-F^® pueden reducir la eficacia de anticonceptivos orales. En pacientes ancianos que han recibido como medicamento junto con ciertos diuréticos (sobre todo tiazidas) se ha observado un incremento en la incidencia de trombopenias con púrpura.

Se conocen casos en que Servitrim^® y Servitrim-F^® han llevado a una prolongación del valor de Quick, en pacientes que habían sido tratados con un anticoagulante (por ejemplo, warfarina o marcoumar).

Se debe tomar en cuenta esta interacción siempre que se administre Servitrim^® y Servitrim-F^® a pacientes que hayan recibido anticoagulantes. En estos casos, se debe volver a determinar el tiempo de coagulación.

Servitrim^® y Servitrim-F^® pueden inhibir el metabo­lismo de la fenitoína en el hígado.

Administrado en las dosis clínicas habituales, Servi­trim^® y Servitrim-F^® prolongaron el tiempo de vida media de la fenitoína en 39%, mientras que redujo en 27% el aclaramiento metabólico de la fenitoína.

Si se administran simultáneamente ambos preparados, se debe tener presente la posibilidad de un efecto excesivo de la fenitoína.

Las sulfonamidas pueden desplazar al metotrexato de los sitios de unión a las proteínas plasmáticas, con lo que se elevan las concentraciones de metotrexato libre y su ­efecto. Servitrim^® y Servitrim-F^® pueden influir también sobre la dosis establecida de medicamentos ­hipoglu­cemiantes.

En administración simultánea de indometacina pueden presentarse niveles elevados de sulfametoxazol en sangre. Informes aislados en pacientes que toman una dosis semanal de más de 25 mg de pirimetamina, por razón de profilaxis de malaria, pueden desarrollar anemia megaloblástica si se les administra al mismo tiempo Servitrim^® o Servitrim-F^®.

Se observó una disminución reversible de la función renal en pacientes, los cuales fueron tratados con TM-SMZ y ciclosporina después de un trasplante.

Servitrim^® y Servi­trim-F^® (especialmente su componente TM) pueden disminuir un examen de metotrexato en suero que trabaja según el método de enlace competitivo a proteínas, si se emplea como proteína de enlace una reductasa bacteriana de dehidrofolato. Por el contrario, si se mide el metotrexato por medio de un examen radioinmunológico, no se presenta ninguna interacción. Trimetoprima y sulfametoxazol pueden perjudicar la prueba de Jaffé (demostración de creatinina mediante ácido pícrico); los valores dentro del área normal se consideran en este caso como si estuvieran aproximadamente 10% más altos.

No se han llevado a cabo estudios a largo plazo para evaluar el potencial carcinogénico. No se ha observado daño cromosómico en leucocitos humanos in vitro con sulfametoxazol-trimetoprima solos o en combinación.

Las observaciones realizadas en leucocitos de pacientes tratados con Servitrim^® o Servitrim-F^® no han revelado ninguna anormalidad cromosómica.

No se han observado efectos sobre la fertilidad o capacidad reproductiva en ratas a dosis tan altas como 70?mg/kg/día de trimetoprima más 300 mg/kg/día de sulfame­toxazol. En lo que respecta a embarazo, se han reali­zado es­tudios en ratas utilizando dosis de 533 mg por kg de sulfame­toxazol o 250 mg por kg de trimetoprima produciendo efectos teratológicos manifestados principalmente por paladar hendido. Con dosis menores no se han observado efectos teratogénicos en otros estudios. En algunos estudios realizados en conejos se observó un incremento en el porcentaje de muerte fetal, lo cual se presentó con una dosis 6 veces mayor que la dosis terapéutica para humanos.

Estudios realizados en mujeres embarazadas han revelado anormalidades congénitas en un porcentaje de 4.5% cuando la paciente recibió trimetoprima-sulfa­metoxazol durante el primer trimestre del embarazo.

Ya que la trimetoprima y el sulfametoxazol interfieren con el metabolismo del ácido fólico Servitrim^® y Servitrim-F^® sólo deben ser utilizados durante el embarazo, únicamente si los beneficios justifican el posible riesgo al feto.

Oral.

Servitrim^® Suspensión:

Niños menores de 12 años:

La dosificación infantil indicada en este esquema corresponde aproximadamente a una dosis diaria de 6 mg de TM y 30 mg de SMZ por kg de peso corporal. En infecciones graves se puede aumentar una mitad de la dosis para niños.

Normas posológicas especiales:

Duración del tratamiento: En caso de infecciones agudas se debería tomar Servitrim-F^® durante por lo menos 5 días o hasta que existan por lo menos 2 días completos sin molestias.

Síntomas de sobredosificación aguda: Náusea, vómito, obnubilación, cefalea, vértigo, estados de confusión, trastornos psíquicos y visuales.

Síntomas de sobredosificación crónica: Depresión de la médula ósea con el cuadro de fenómenos de trom­boci­topenia, leucopenia u otras discrasias sanguíneas.

Tratamiento: Suspender el tratamiento y provocar eventualmente el vómito y efectuar lavado gástrico (resorción prolongada en caso de sobredosificación).

La acidificación de la orina acelera la excreción de TM, la alcalinización y la diuresis aceleran la excreción de SMZ. TM y SMZ son dializables.

Antídoto en caso de efectos negativos sobre la médula ósea: Folinato sódico (3-6 mg diarios).

Servitrim^® Suspensión: Frasco con 120 ml para venta al público.

Servitrim^® Tabletas: Caja con 30 tabletas para venta al público.

Servitrim-F^® Tabletas: Caja con 14 tabletas para venta al público.

Consérvese en lugar fresco y seco.

Literatura exclusiva para médicos.
No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica.

SANDOZ, S. A. de C. V.
a Novartis Company

Regs. Núms. 220M96, 011M96
y 100M96, SSA IV

 AEAR-311500/RM2001, KEAR-209018/RM2000 y
KEAR-211426/RM2001