PARCHE de 25 mcg:

Cada PARCHE contiene:

Estradiol hemihidratado
equivalente a    1.6 mg
de estradiol

Excipiente, c.b.p. 1 parche.

PARCHE  de 50 mcg:

Cada PARCHE contiene:

Estradiol hemihidratado
equivalente a    3.2 mg
de estradiol

Excipiente, c.b.p. 1 parche.

PARCHE  de 100 mcg:

Cada PARCHE contiene:

Estradiol hemihidratado
equivalente a    6.4 mg
de estradiol

Excipiente, c.b.p. 1 parche.

SYSTEN^® está indicado para el tratamiento de los síntomas asociados a bajos niveles séricos de estrógenos y en particular de estradiol, ya sea por la suspensión menopáusica de la producción y secreción de estrógenos, o por extirpación quirúrgica de los ovarios. Estos comprenden predominantemente, síntomas vasomotores como bochornos y sudoración nocturna; así como las alteraciones locales en piel y mucosas, consecuencia de la baja estimulación estrogénica tanto de las mucosas vaginal y uretral, como del epitelio perineal; las más comunes son las vaginitis y/o vulvitis atróficas, y la utretiris, también de tipo atrófíco. En mujeres con útero intacto, se debe utilizar un progestágeno como terapia adjunta para la prevención de hiperplasia endometrial y desarrollo de cáncer.

Los síntomas post-menopáusicos concomitantes frecuentemente asociados, son desórdenes psíquicos y pérdida del tejido óseo (osteoporosis).

La sintomatología en las mujeres climatéricas (menopáusicas y post-menopáusicas tempranas), puede ser múltiple y varía considerablemente. Conjuntamente con el descenso en los niveles de estrógenos, ocurren manifestaciones graduales de cambios atróficos. Esto afecta especialmente al epitelio de la pared vaginal y de la parte baja de la uretra, aunque también afecta la piel de la vulva. Estos cambios favorecen el desarrollo de síntomas clínicos en el tracto genitourinario bajo, como ardor, leucorrea, dispareunia, disuria y sangrado vaginal ocasional, relacionado con cambios inflamatorios (vaginitis).

Otro cambio orgánico mayor es la aceleración de la pérdida ósea, la cual finalmente puede conducir a la osteoporosis. Los cambios en el sistema vasomotor incluyendo los bochornos, están asimismo, íntimamente relacionados con los cambios endocrinos de las mujeres climatéricas.

SYSTEN^® es un sistema terapéutico que proporciona a las mujeres climatéricas, una sustitución sostenida de estradiol.

Esta terapia sustitutiva restablece los niveles séricos de estradiol de la premenopausia, produciendo en consecuencia, el alivio de los síntomas climatéricos.

El estradiol se libera directamente de la capa adhesiva del parche, alcanza el torrente circulatorio a través de su absorción por la piel y se transporta entonces al tejido blanco, evitando el paso primario por el hígado y el consecuente metabolismo parcial del estrógeno.

SYSTEN^® está constituido por una membrana transparente de base y una película adhesiva de depósito cargada con estradiol, la cual actúa como reservorio del medicamento y sistema de liberación controlada, la cual es proporcional al contenido en el parche: el parche de 1.6 mcg libera 25 mcg, y el parche de 3.2 libera 50 mcg en un periodo de 24 horas.

Dentro de las 10 primeras horas posteriores a la aplicación sobre la piel, del parche adhesivo de 16 cm² que contienen 3.2 mg de estradiol, la concentración de estradiol sérico aumenta de un promedio basal de 2.3 pg/ml, a un nivel promedio de 20.1 pg/ml. De manera proporcional se elevan las concentraciones, dependiendo del contenido del parche. En contraste con las preparaciones orales, el índice estradiol a estrona que usa SYSTEN^® está dentro de un rango fisiológico menor a 2, similar al de una mujer en post-menopausia.

Durante el periodo de aplicación (3-4 días), la concentración sérica del estradiol es mantenida en un nivel promedio de 18.5 pg/ml. Veinticuatro horas después de retirar el parche, la concentración de estradiol sérico es otra vez cercana a la basa!.

El estradiol se transforma predominantemente en un derivado C3-glucurónico y sufre un cierto grado de recirculación enterohepática. En total, del 60 al 80% de los estrógenos se excretan a través de la orina y sólo un 10% por las heces.

Cáncer mamario, del tracto genital u otra neoplasia estrógeno dependiente. Enfermedades hepáticas, renales o cardiacas severas; sangrado vaginal de causa desconocida. Historia de trombosis o enfermedad tromboembólica, embarazo o lactancia.

Hiperplasia endometrial: El riesgo de hiperplasia endometrial y carcinoma aumenta cuando se utilizan estrógenos solos por periodos prolongados en mujeres con útero intacto. Para reducir, no para eliminar, el riesgo, es esencial combinar la terapia de estrógenos con un progestágeno por lo menos 10 a 12 días del ciclo en las mujeres sin histerectomía. Por ejemplo, un régimen secuencial de estrógeno/estrógeno + progestágeno resulta en un ciclo de sangrado en la mayoría de las mujeres.

El sangrado interciclo y el goteo pueden presentarse ocasionalmente. Si estos ocurren durante la terapia, o continúan después de que el tratamiento se ha discontinuado, se debe investigar la razón de éste, mediante biopsia endometrial para descartar malignidad endometrial.

La estimulación con estrógenos sin oposición puede ocasionar transformación premaligna o maligna de un foco residual o endometriosis, por lo que, la adición del progestágeno a la terapia de reemplazo hormonal con estrógenos se debe considerar seriamente en las mujeres que se van a someter a histerectomía por endometriosis, especialmente si se conoce que tienen endometriosis residual.

Cáncer de mama: Los estudios aleatorios controlados y los estudios epidemiológicos han reportado un incremento en el riesgo de cáncer de mama en las mujeres que toman estrógenos o combinaciones de estrógenos como TRH por varios años. El exceso de riesgo incrementó mientras mayor fue la duración de la TRH y parece que regresa al riesgo basal en el curso de 5 años después de discontinuar la terapia. Las mujeres que utilizaron TRH combinada de estrógeno con progestágeno tuvieron un riesgo similar o un riesgo posiblemente mayor cuando se compararon con las mujeres que utilizaron estrógenos solos.

De los estudios epidemiológicos, de los cánceres de mama diagnosticados en las usuarias actuales o recientes de TRH, fue menos común que fuera expansivo el cáncer entre las usuarias que entre las no usuarias. Las mujeres que desarrollaron cáncer de mama después de usar TRH, tendían a tener tumores de características menos agresivas en comparación con mujeres con cáncer de mama que no recibieron TRH. Se encontró que el riesgo aumentó para mujeres delgadas o de constitución normal. Aunque las mujeres obesas tienen un riesgo aumentado también de cáncer de mama, la TRH no aumenta dicho riesgo.

Tromboembolismo venoso: La TRH se asocia con un relativo alto riesgo de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), por ejemplo, tromboembolia venosa profunda o tromboembolia pulmonar. En un estudio aleatorio controlado y en un estudio epidemiológico se encontró dos a tres veces más alto el riesgo para las usuarias que para las no usuarias. Para las no usuarias, se estima que el número de casos de TEV puede ocurrir en un periodo de 5 años en 3 por 1,000 mujeres de 50 a 59 años y de 8 por 1,000 mujeres en 60 a 69 años. Y se estima que en las mujeres sanas que utilizaron TRH durante 5 años, el número de casos adicionales de TEV en un periodo de 5 años fue de entre 5 y 15 (mejor estimado = 4) por 1,000 mujeres de entre 50-59 años y entre 5 y 15 (mejor estimado = 9) por 1,000 mujeres de 60-69 años. La ocurrencia de dicho evento es más probable en el primer año de uso de TRH que después.

En general, los factores de riesgo reconocidos para TEV incluyen historia personal o familiar, obesidad (IMC > 30 kg/m²) y lupus eritematoso sistémico (LES). Aunque no existe consenso del posible papel de las venas varicosas.

Los pacientes con historia de TEV o de estados trombofílicos conocidos tienen un riesgo aumentado para TEV, y la TRH puede aumentar este riesgo. Se deben investigar la historia familiar o personal fuerte o el tromboembolismo recurrente, abortos espontáneos, para excluir la predisposición tromboembofílica. Aunque la evaluación de los factores tromboembofílicos se realicen o se inicie tratamiento anticoagulante, el uso de la TRH en estos pacientes está contraindicada. Estas mujeres requieren de tratamiento anticoagulante y de la consideración del riesgo-beneficio de la TRH.

El riesgo de TEV puede aumentar temporalmente con la inmovilización prolongada, trauma o cirugía mayor. En todos los pacientes postoperatorios se debe poner atención en las medidas profilácticas para prevenir TEV después de cirugía. No se debe restablecer el tratamiento hormonal mientras haya inmovilización en una paciente con estos riesgos.

Si se desarrolla TEV después de iniciar la terapia, se debe discontinuar de inmediato SYSTEN^®. Los pacientes deben contactar al médico tratante inmediatamente cuando haya indicios de síntomas tromboembólicos por ejemplo, dolor, edema, dolor súbito de pecho, disnea, etcétera).

Enfermedad arterial coronaria: En los estudios aleatorios controlados no hay evidencia del beneficio cardiovascular de la administración continua de los estrógenos conjugados combinados y del acetato de medroxiprogesterona (AMP). Los grandes estudios clínicos mostraron un posible incremento en el riesgo de morbilidad cardiovascular en el primer año de uso y ningún beneficio posterior. Para otros productos de TRH no hay aún estudios controlados para examinar los beneficios en la morbilidad cardiovascular o mortalidad en las mujeres sin la evidencia de enfermedad coronaria isquémica. Sin embargo, se observa una tendencia hacia el incremento del riesgo del evento cardiaco en las mujeres post-menopaúsicas con enfermedad coronaria isquémica comprobada angiográficamente y tratadas con estrógenos transdérmicos.

Cáncer de ovario: El uso a largo plazo (por lo menos 5 a 10 años) de estrógenos –sólo productos para TRH en mujeres con histerectomía se ha asociado con un aumento en el riesgo de cáncer de ovario en algunos estudios epidemiológicos. Esto es incierto mientras el término de uso a largo plazo de la TRH le confiera diferente riesgo a la terapia combinada que a los estrógenos solos.

En un estudio grande aleatorizado (Iniciativa de Salud de las Mujeres [WHI]) se encontró, como medida de eficacia secundaria, un riesgo aumentado de evento vascular en mujeres sanas durante el tratamiento con estrógenos conjugados combinados continuos y AMP. Para las mujeres que no utilizaron la TRH, se estimó que el número de casos de evento vascular podría ocurrir en un periodo de 5 años en cerca de 3 por 1,000 mujeres de 50-59 años y de 11 por 1,000 mujeres de 60-69 años. Se estima que para las mujeres que utilizaron los estrógenos conjugados y AMP durante 5 años, el número adicional de casos podría ser entre O a 3 (mejor estimado = 1) por 1,000 usuarias entre 50-59 años y entre 1 y 9 (mejor estimado = 4) por 1,000 usuarias de 60-69 años. Se desconoce si el riesgo incrementado se extiende a otros productos para TRH.

Otras condiciones: Se recomienda el apropiado monitoreo de pacientes con migraña y cefalea severa, hipertensión, insuficiencia cardiaca, LES, epilepsia, diabetes mellitus, historia de ictericia colestásica, alteraciones o insuficiencia renal, daño o insuficiencia hepática, endometriosis, leiomioma, mastopatía o historia familiar de cáncer de mama.

Este medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas o con riesgo de embarazarse y en mujeres en periodo de lactancia.

La información de los efectos adversos se obtuvo de dos estudios clínicos que compararon SYSTEN^® 100 y SYSTEN^® 50 contra placebo. De 104 mujeres cada grupo, la mitad (con útero intacto) fueron seguidas cada tres meses, la otra mitad (con histerectomía) fueron seguidas por 24 meses. De las mujeres tratadas con SYSTEN^® 100, 21% reportó por lo menos un evento adverso relacionado con el medicamento durante el periodo de seguimiento de tres meses. En el grupo con histerectomía, con un seguimiento de 24 meses, 26% reportaron por lo menos un evento adverso relacionado con el medicamento. De las mujeres con SYSTEN^® 50, 18% de las seguidas durante 3 meses presentaron un evento adverso, y de las seguidas por 24 meses 29% reportaron eventos adversos. Con SYSTEN^® 100 el dolor de senos fue el evento adverso más frecuentemente reportado con 17%.

Otros eventos adversos reportados en los estudios clínicos con frecuencia menor al 10% se enlistan abajo.

Los eventos adversos comunes (incidencia > 1/100; < 1/10) reportados en estos estudios clínicos con SYSTEN^® 100 mg fueron: cáncer de senos* (véase abajo), aumento de peso, palpitaciones, náusea, dolor de senos, moniliasis genital, sangrado uterino, eritema en el sitio de aplicación e irritación y edema.

Los eventos adversos comunes (incidencia > 1/100; < 1/10) reportados en estos estudios clínicos con SYSTEN^® 50 mg fueron: cáncer de senos* (véase abajo), aumento de peso, rash, dolor generalizado y local, moniliasis genital, sangrado uterino, eritema en el sitio de aplicación e irritación y edema.

Raramente, (incidencia < 1/1,000) tromboembolismo, se reportó en estos estudios. TEV, por ejemplo, tromboembolia venosa profunda de pierna o pélvica y embolismo pulmonar, es más frecuente entre las usuarias de TRH que entre las no usuarias.

* El riesgo de cáncer de mama aumenta con el número de años de tomar TRH. De acuerdo con los datos de estudios epidemiológicos –51 estudios epidemiológicos desarrollados durante los años 1970s a los 1990s y reportados y re-analizados, y con los datos de los más recientes estudios -el mejor estimado de riesgo de cáncer de mama para mujeres que no usan TRH es en 45 mujeres de cada 1,000 mujeres para tener cáncer de mama diagnosticado entre los 50 y 70 años. Se estima que, entre éstas que usan TRH, el número total de casos adicionales sobre el mismo rango de edad podrían estar entre 1 y 3 (mejor estimado = 2) extra casos por 1,000 mujeres que utilizaron TRH por 5 años, entre 3 y 9 (mejor estimado = 6) extra casos por 1,000 que tuvieron TRH por 10 años y entre 5 y 20 (mejor estimado = 12) extra casos por 1,000 mujeres que tuvieron TRH por 15 años. El número de casos adicionales de cáncer es ampliamente similar para las mujeres que iniciaron la TRH sin importar la edad de inicio de uso de la TRH (sólo para las edades entre 45 y 65).

La frecuencia de los eventos adversos relacionados con estrógenos (por ejemplo dolor de mamas) se espera que aumente con la dosis de estradiol en los sistemas transdérmicos.

El perfil de los eventos adversos, su frecuencia y severidad en las mujeres con útero intacto, tratadas con SYSTEN^® 25 ó 50 en conjunción con un progestágeno, se espera que varíe con la naturaleza y la dosis del progestágeno utilizado concomitantemente con SYSTEN^®.

Otros eventos adversos que se han reportado en asociación con el tratamiento de reemplazo oral de estrógeno/progestágeno:

•  Neoplasias estrógeno dependientes benignas y malignas, cáncer endometrial.

•  Infarto del miocardio y evento vascular.

•  Galactorrea.

•  Empeoramiento de la epilepsia.

•  Cálculos vesiculares, adenoma hepático.

•  Alteraciones en piel y tejido subcutáneo, cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular.

Si ocurren estos eventos con SYSTEN^®, discontinúe el tratamiento de inmediato.

Durante la farmacovigilancia post-mercadeo a la fecha, no se han reportado otras reacciones adversas que se tengan que describir.

Los medicamentos con un elevado potencial para inducir la producción de enzimas hepáticas, por ejemplo: barbitúricos, hidantoína, carbamazepina, meprobamato, fenilbutazona y rifampicina, rifabutina y ciertos inhibidores de la transcriptasa reversa no nucleósidos (por ejemplo, nevirapina y efavirenz) pueden interferir en la acción de los estrógenos.

Ritonavir y nelfinavir, aunque son conocidos como fuertes inhibidores de las isoenzimas del citocromo P-450, en contraste exhiben propiedades de inductores cuando se usan concomitantemente con hormonas esteroides. El uso concomitante de medicamentos hepatotóxicos, especialmente dantroleno, pueden incrementar el riesgo de hepatotoxicidad.

A la fecha, no se cuenta con información disponible al respecto.

Estradiol es un estrógeno natural en humanos y animal. Etinilestradiol (EE) es un estrógeno sintético ampliamente utilizado y es muy similar al estradiol en términos de acción estrogénica pero es más potente y potencialmente más tóxico que el estradiol. Los estudios de toxicidad aguda con EE que se realizaron en ratones, ratas y perros, los valores de DL50 en ratas se calcularon como 5.3 g/kg para machos y 3.2 g/kg para hembras. Estas dosis representan 50,000 a 78,000 veces la dosis clínica proyectada para humanos. En los estudios crónicos y de carcinogenicidad en roedores, se observó una exageración de los efectos clínicos. En la administración crónica en las diferentes especies la regulación hormonal y del metabolismo es crucial, por lo que, la extrapolación de los estudios con los animales al humano requiere de sumo cuidado y consideración de que son especies diferentes. El estradiol no induce aberraciones cromosómicas en las células de médula ósea en los ratones tratados in vivo. Se encontraron nucléotidos no usuales en el DNA renal de hamsters tratados. En células de roedores se induce una aneuploidia y una síntesis no programada de DNA pero sin ser mutagénica, y no induce bandas rotas de DNA o cambios de cromátidas hermanas. No induce cambios en bacterias. En diversos estudios mostró efectos embriotóxicos de las estronas en ratas y ratones y reducción dosis-dependiente de la fertilidad en ratas. Estos efectos están evidentemente conectados a su acción hormonal.

SYSTEN^® no debe aplicarse en los senos, y no debe utilizarse la misma área de la piel, para aplicaciones consecutivas.

En pacientes que utilizan estrógenos orales, el tratamiento con SYSTEN^® puede iniciarse una semana después de haberlos suspendido.

Se recomienda se lleven a cabo exámenes ginecológicos periódicos, a las pacientes bajo terapia con SYSTEN^®.

Si durante la terapia con SYSTEN^® persistieran las manifestaciones climatéricas, se debe consultar al médico. Debe considerarse la suspensión del tratamiento, antes que la cirugía.

Se recomienda el empleo de dos parches de SYSTEN^® a la semana. El parche debe mantenerse aplicado por 3 a 4 días consecutivos, y ser reemplazado inmediatamente después, por un nuevo SYSTEN^®.

Posteriormente, la dosificación deberá adaptarse en forma individual.

En aquellas pacientes que no toleran la aplicación de SYSTEN^® 50 microgramos, se puede recomendar la dosificación de SYSTEN^® 25 microgramos.

El esquema terapéutico debe seguir un régimen cíclico, con 3 semanas de tratamiento (6 aplicaciones), seguidas de una semana sin tratamiento. Durante la semana sin tratamiento, puede presentarse sangrado transvaginal.

En mujeres con histerectomía y en el caso de que ocurran síntomas climatéricos severos durante la semana sin terapia, deberá considerarse un esquema de tratamiento continuo con SYSTEN^®.

Recomendación: Se recomienda que la terapia con SYSTEN^® a largo plazo, sea combinada con tratamiento secuencial a base de progestágenos, para reducir el riesgo de hiperplasia endometrial.

En el régimen de tratamiento cíclico con SYSTEN^®, es igualmente recomendable asociar el uso de un progestágeno, durante los últimos 10 a 12 días del periodo de tratamiento. En el régimen de tratamiento continuo con SYSTEN^®, se recomienda el uso concomitante de un progestágeno durante los primeros 10 a 12 días de cada mes. En ambos esquemas de tratamiento –tanto cíclico como continuo–, la suspensión del progestágeno generalmente se determina con la aparición de sangrado transvaginal por deprivación.

Como terapia de mantenimiento, se debe utilizar la dosis efectiva más baja. Para tratamiento de la osteoporosis, se recomienda la dosis de 50, 75 ó 100 mcg. No debe excederse una dosis de 100 mcg. Hay que hace notar que no se recomienda una dosis de 75 ó 100 mcg, para mujeres con útero intacto, y la seguridad endometrial por agregar un progestágeno cuando se utilizan dosis de estradiol transdérmica por encima de 50 µg/día, aún no se estudia.

Para el tratamiento de los síntomas post-menopáusicos, se debe utilizar la dosis menor. La Terapia de Reemplazo Hormonal (TRH) debe continuar únicamente el tiempo que sea de beneficio para aliviar los síntomas severos y sobrepase los riesgos de ésta.

Si hay un diagnóstico de endometriosis severa, se debe considerar la adición de un progestágeno al uso de SYSTEN^® en la mujeres con histerectomía.

Instrucciones de administración: SYSTEN^® debe aplicarse en una zona limpia y seca de la piel. NO debe haberse aplicado crema en el área seleccionada; la piel debe estar íntegra y sin irritación o lesión. Debe aplicarse en el tronco o en un área por debajo de la cintura. NO debe aplicarse en los senos. El área de aplicación debe cambiar en cada aplicación, con un intervalo de por lo menos una semana entre cada aplicación en un sitio distinto. La línea de la cintura no debe utilizarse ya que se puede producir un roce excesivo con el parche.

El parche se debe utilizar inmediatamente al abrir la envoltura que lo contiene. Retire una de las partes de la cubierta protectora. Aplique la parte expuesta del adhesivo al sitio de aplicación desde un extremo hacia la parte de en medio; evite que se formen arrugas en el parche. La segunda parte de la cubierta protectora se puede retirar y se expone la otra parte adhesiva para aplicarse. De nuevo, hay que evitar que se formen arrugas en el parche y se utiliza la palma de la mano para presionar el parche en la piel y lograr que el parche pegue en forma óptima en la piel. Debe evitarse el contacto de los dedos con la parte adhesiva durante todo el proceso.

SYSTEN^® no debe retirarse durante el periodo de tratamiento (3 a 4 días). Se puede tomar ducha, baño de tina o ir al sauna, mientras se lleve el parche aplicado a la piel.

Si el parche se llegara a caer accidentalmente, tome el parche desde un extremo y retire en forma genti de la piel, si quedan restos de adhesivo en la piel, se puede lavar con agua y jabón o retirarlo suavemente con la punta de los dedos.

Se debe aplicar un nuevo SYSTEN^® de inmediato para los días restantes del ciclo. El parche que se haya desprendido, SYSTEN^® NO deberá ser aplicado nuevamente ya que se inactivaría.

La sobredosificación aguda por estrógenos, no ha sido reportada como causante de alteraciones serias, aún en niños pequeños; es común que se presenten náuseas y en las mujeres, dolor en senos, inflamación abdominal, timpanismo, puede ocurrir sangrado transvaginal por deprivación.

Caja con 2, 6 y 12 parches, en sobres individuales de 1.55, 3.1 ó 6.2 mg.

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C.

Léase instructivo anexo. No se administre durante
el embarazo o la lactancia. No se deje al alcance
de los niños. Su venta requiere receta médica.

JANSSEN-CILAG, S. A. de C. V.

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Reg. Núm. 176M92, SSA

CEAR-03390701492/RM2004