Cada CÁPSULA contiene:

Isotretinoína                              10 y 20 mg

Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.

Retinoide para el tratamiento del acné. NEOTREX^® está indicada para el tratamiento del acné nodular (o noduloquístico) recalcitrante severo y en acné nodular severo que no ha tenido respuesta a los tratamientos convencionales, incluidos los antibióticos.

Acción farmacológica: NEOTREX^® es un estereoisómero del ácido retinoico de estructura toda trans (tretinoína).

El mecanismo de acción exacto de NEOTREX^® aún no ha sido dilucidado en detalle, pero se ha establecido que la mejoría observada en el cuadro clínico del acné severo se asocia con la supresión de la actividad de la glándula sebácea y una reducción histológicamente demostrada en el tamaño de las glándulas sebáceas.

Asimismo, se ha establecido un efecto antiinflamatorio dérmico de la isotretinoína.

Eficacia: La hipercornificación de la capa epitelial de la unidad pilosebácea conduce a una disminución de los corneocitos en el ducto y al bloqueo por la queratina y el exceso de sebo. Esto es seguido por la formación de un comedón y, eventualmente, por lesiones inflamatorias.

NEOTREX^® inhibe la proliferación de los sebocitos y parece actuar en el acné al reestablecer el eficiente programa de diferenciación. El sebo es el principal sustrato para el crecimiento del Propionibacterium acnes, por lo que la producción reducida del sebo inhibe la colonización bacteriana del ducto.

Farmacocinética: Como la cinética de la isotretinoína y sus metabolitos es lineal, se puede predecir sus concentraciones plasmáticas durante la terapia a partir de datos de una dosis única. Esta propiedad provee también cierta evidencia de que la isotretinoína no induce la actividad de enzimas metabolizadoras de fármacos en el hígado.

Absorción: La absorción de isotretinoína del tracto gastrointestinal es variable; la biodisponibilidad absoluta de la isotretinoína no ha sido determinada, ya que el compuesto no está disponible en forma intravenosa para uso humano, pero la extrapolación de estudios con perros sugiere una biodisponibilidad sistémica bastante baja y variable. En pacientes con acné en estado estable, se observaron concentraciones máximas en la sangre de 310 ng/ml (rango: 188-473 ng/ml) después de 2-4 horas tras una dosis de 80 mg/día de isotretinoína en ayunas.

Las concentraciones plasmáticas son aproximadamente 1.7 veces mayores que las concentraciones sanguíneas debido a la baja penetración de la isotretinoína en los eritrocitos. Cuando la isotretinoína se toma con los alimentos, la biodisponibilidad se duplica respecto a las condiciones de ayuno.

Distribución: La isotretinoína se une ampliamente a la proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina (³ 99.9%), por lo que la fracción libre (farmacológicamente activa) de la isotretinoína es menor a 0.1% en un amplio rango de concentraciones terapéuticas. No se ha determinado el volumen de distribución de la isotretinoína en el hombre, ya que la isotretinoína no está disponible en forma de preparación intravenosa para uso humano.

Las concentraciones de isotretinoína en estado estable (Cmín, ss) en pacientes con acné grave tratados con 40 mg de NEOTREX^® b.i.d., fueron de 120-200 ng/ml; la concentración de 4-oxo-isotretinoína en estos pacientes fue de 2-5 veces mayor que la de isotretinoína.

Hay muy poca información disponible sobre la distribución de la isotretinoína en tejidos humanos. Las concentraciones de isotretinoína y 4-oxo-isotretinoína en la epidermis son la mitad de las presentes en el plasma.

Metabolismo: Como la isotretinoína y la tretinoína (ácido retinoico todo trans) son interconvertibles in vivo, el metabolismo de la isotretinoína está entrelazado con el del ácido retinoico. Se ha estimado que de 20 a 30% de una dosis de isotretinoína se metaboliza por esta ruta. El principal metabolito de la isotretinoína es la 4-oxo- isotretinoína que se forma rápidamente tras la administración oral del fármaco. Al final de un intervalo de dosis, la isotretinoína y la 4-oxo-isotretinoína no representan todo el material relacionado al fármaco en circulación general. Se ha detectado otros metabolitos, pero no se han identificado completamente y probablemente incluyen glucurónidos conjugados. Es posible que la circulación enterohepática juegue un papel importante en la farmacocinética de la isotretinoína en el hombre.

Eliminación: Tras la administración oral de isotretinoína radiomarcada se recuperaron fracciones apro­ximadamente iguales de la dosis en la orina y en las heces.

Tras la administración oral de isotretinoína, la vida media de eliminación terminal del fármaco intacto en pacientes con acné tiene un valor medio de 9 horas y varía de 7 a 22 horas. La vida media de eliminación terminal de la 4-oxo-isotretinoína es más larga, con un valor medio de 25 horas (rango: 17-50 horas).

Como la isotretinoína es un retinoide fisiológico, se alcan­zan concentraciones endógenas de retinoides dentro de las dos semanas siguientes al final de la terapia con NEOTREX^®, aproximadamente.

Cuando la isotretinoína está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal o hepática, la información disponible de la cinética de la isotretinoína en estas poblaciones de pacientes es limitada.

Embarazo.

Insuficiencia hepática o renal.

Hipervitaminosis A.

Pacientes cuya cifra de lípidos en sangre está excesivamente aumentada.

Hipersensibilidad al producto.

En los pacientes con riesgo elevado (con diabetes, obesidad, alcoholismo o alteraciones en el metabolismo de los lípidos) sometidos a un tratamiento con NEOTREX^®, son necesarias verificaciones más frecuentes de los valores de lípidos en suero y/o de glucosa en sangre.

En las personas que se sabe o sospecha que son diabéticas, se recomienda una frecuente determinación de los niveles de glucosa en sangre.

Aun cuando no se ha establecido una relación causal, se han reportado niveles elevados de ayuno, de azúcar en sangre y se han diagnosticado casos de diabetes durante la terapia con NEOTREX^®.

Sólo deberán prescribir NEOTREX los médicos que estén experimentados en el uso de retinoides sistémicos y que comprendan el riesgo de teratogenicidad. Se deberá evitar que donen sangre a mujeres en edad fértil, los pacientes bajo tratamiento con NEOTREX^® durante el tratamiento y al siguiente mes de su terminación.

Deberá monitorearse cuidadosamente la función hepática antes del inicio del tratamiento, un mes después de haberlo iniciado y subsecuentemente a intervalos de tres meses. También deberán checarse los valores en ayunas de los lípidos en el suero antes de iniciar la terapia, un mes después de inicio y al final del tratamiento. El producto es altamente teratógeno. Por lo tanto, su ad­ministración está contraindicada no sólo en mujeres embarazadas o que puedan estarlo durante el tratamiento, sino también en todas las mujeres en edad de procrear. Si ocurriese un embarazo durante la terapia con NEOTREX^® dado en cualquier cantidad, incluso con una sola cápsula o durante cortos periodos, existe un alto riesgo de deformidad en el futuro neonato. Potencialmente todos los fetos expuestos pueden verse afectados. Por lo anterior, NEOTREX^® está contraindicado en todas las mujeres en edad de procrear, a menos que la paciente cumpla con todas las condiciones siguientes:

•  La paciente sufra de acné grave resistente a terapias estándar.

•  Se puede confiar en que ella entiende y seguirá las instrucciones del médico.

•  Ella es capaz de tomar las medidas anticonceptivas estipuladas de manera confiable y sin fallas.

•  Está informada por el médico de los riesgos de quedar embarazada durante el tratamiento con NEOTREX^® y un mes después de concluido el tratamiento, y está consciente de la posibilidad de fallas en la anticoncepción.

•  Confirma que ha comprendido todas las advertencias.

•  Da resultado negativo en una prueba diagnóstica de embarazo realizada dentro de las dos semanas previas al comienzo de la terapia. Se recomienda la repetición mensual de esta prueba.

•  Utiliza un método efectivo de anticoncepción sin interrupciones, desde por lo menos un mes antes de comenzar la terapia con NEOTREX^®, durante todo el tratamiento, y durante el mes posterior a la suspensión del medicamento.

•  Comienza el uso de NEOTREX^® solamente el segundo o tercer día del siguiente periodo menstrual normal.

•  En caso de tener una recaída, deberá utilizar las mismas medidas anticonceptivas efectivas e ininterrumpidas desde un mes antes, durante y un mes después del nuevo tratamiento.

Incluso aquellas mujeres que normalmente no emplean procedimientos de anticoncepción a causa de una historia de infertilidad deberán cumplir las mismas condiciones de control mencionadas anteriormente mientras tomen NEOTREX^®. Si ocurriera un embarazo durante el tratamiento con NEOTREX^® durante el mes siguiente al tratamiento, existe un gran riesgo de malformaciones muy graves del feto involucrado, en particular el sistema nervioso central (el corazón y los vasos sanguíneos mayores). Existe también un riesgo aumentado de aborto espontáneo. Se han documentado anormalidades fetales humanas mayores relacio­nadas a la administración de NEOTREX^®, incluyendo hidrocefalia, microcefalea, anormalidades del oído externo (micropinna, canales auditivos pequeños o ausentes), microftalmía, anormalidades cardiovasculares, disformia facial, anormalidades del timo, anormalidades de la glándula paratiroidea y malformación cerebelar.

Como la isotretinoína es altamente lipofílica, es muy probable que el fármaco pase a la leche materna. Debido al potencial de efectos adversos, deberá evitarse el uso de NEOTREX^® en madres en periodo de lactancia.

La mayoría de los efectos secundarios producidos por NEOTREX^® están relacionados con la dosis. Con la dosis recomendada, la relación riesgo/beneficio es generalmente aceptable, tomando en consideración la severidad de la enfermedad.

Síntomas asociados con la hipervitaminosis A: Los siguientes síntomas son efectos indeseables reportados con mayor frecuencia con respecto a NEOTREX^®: resequedad de la piel, sequedad de las mucosas, por ejemplo, de los labios, la mucosa nasal (epistaxis), la faringe (ronquera), los ojos (conjuntivitis, opacidades corneales reversibles e intolerancia a los lentes de contacto).

Alteraciones de la piel y sus anexos: Exantema, prurito, eritema/dermatitis facial, sudación, granuloma, paro-niquia, distrofia en las uñas, incremento en la formación de tejido de granulación, un persistente adelgazamiento del cabello, alopecia reversible, acné fulminans, hirsutismo, hiperpigmentación, fotosensibilidad.

Alteraciones del sistema musculosquelético: Dolor muscular, dolor articular, hiperostosis y otros cambios óseos, tendinitis.

Alteraciones psiquiátricas y en el sistema nervioso central: Alteraciones en el comportamiento, depresión, cefalea, incremento en la presión intracraneal, ataques.

Alteraciones sensoriales: Casos aislados de alteraciones visuales, fotofobia, alteraciones en la adaptación a la oscuridad (disminución de la visión nocturna), catarata lenticular, queratitis, alteraciones auditivas en ciertas frecuencias.

Alteraciones en el sistema gastrointestinal: Se ha reportado náusea, síndrome del colon irritable, como colitis, ileítis, hemorragia.

Los pacientes tratados con NEOTREX^®, especialmente aquellos con niveles elevados de triglicéridos, se encuentran en riesgo de desarrollar pancreatitis.

Rara vez se ha reportado pancreatitis fatal.

Alteraciones hepáticas y del sistema biliar: Incrementos transitorios y reversibles en las transaminasas, algunos casos de hepatitis.

En muchos casos, los cambios se han presentado dentro de rango normal y los valores han regresado a los niveles basales durante el tratamiento. Sin embargo, en otros casos, ha sido necesario reducir la dosis o suspender el tratamiento con NEOTREX^®.

Alteraciones del sistema respiratorio: Rara vez se ha reportado broncospasmo, algunas veces en los pacientes con antecedentes de asma.

Alteraciones en la sangre: Disminución en la cuenta de glóbulos blancos, parámetros en los glóbulos rojos, incremento o disminución en la cuenta de plaquetas, elevada velocidad de sedimentación.

Alteraciones en el mecanismo de resistencia: Infecciones sistémicas o locales debido a microorganismos grampositivos (Staphylococcus aureus).

Reacciones misceláneas: Linfadenopatía, hematuria y proteinuria; pancreatitis (están en riesgo de desarrollar pancreatitis, especialmente en los pacientes con niveles altos de triglicéridos altos séricos > 800 mg tratados con isotretinoína), vasculitis (como la granulomatosis de Wegener).

Deberá evitarse la terapia concomitante de NEOTREX^® y la vitamina A, ya que podrían intensificarse los síntomas de hipervitaminosis A.

Se han reportado casos raros de hipertensión intracraneal, seudotumor cerebral tras el tratamiento con NEOTREX^® y la administración de tetraciclinas.

Deberá por lo tanto evitarse el tratamiento suplementario con tetraciclinas. El efecto de las preparaciones de progesterona en microdosis podría disminuir por interacción con la isotretinoína.

Por lo tanto, no deberán usarse preparaciones de progesterona en microdosis o minipíldoras.

Disminución de la cuenta de linfocitos, parámetros de eritrocitos, aumento o disminución del conteo plaquetario, velocidad de sedimentación aumentada. Aumento en los niveles séricos de triglicéridos y colesterol, hiperuricemia. Linfadenopatía, hematuria y proteinuria. Aumentos transitorios y reversibles en las transaminasas.

En un estudio llevado a cabo en ratas se observó que a una dosis de 32 mg/kg/día durante un periodo mayor a 18 meses había un incremento en la incidencia de aparición de feocromocitoma, pero no es relevante en la población humana, debido a que las ratas tienen predisposición genética a desarrollar este tipo de tumoración.

En estudio sobre mutagenicidad (prueba de Ames, prueba de micronúcleo, prueba de mutagénesis en las células de hámster), se encontró como no mutágena a la isotretinoína.

Como se ha mencionado, la isotretinoína es teratógena, aun a dosis mínimas, por lo que su administración está contraindicada no sólo en mujeres embarazadas o que puedan estarlo durante el tratamiento, sino también en todas las mujeres en edad de procrear. Es indispensable que toda mujer cumpla con las medidas de precaución relativas a la anticoncepción.

En un estudio llevado a cabo en ratas de uno y otro sexo no se comprobó ningún efecto en la función de los órganos sexuales ni en la fertilidad.

No se han encontrado cambios significativos en espermatozoides de hombres tratados con NEOTREX^®.

Oral.

La respuesta terapéutica a NEOTREX^® y sus efectos secundarios están relacionados con la dosis y varían entre pacientes.

Esto indica la necesidad de ajustes individuales de dosis durante la terapia.

La terapia con NEOTREX^® deberá co­menzar con una dosis de 0.5 mg/kg/día.

Para la mayoría de los pacientes, la dosis se encuentra entre 0.5 y 1.0 mg/kg/día.

Los pacientes con enfermedad muy grave o con acné troncal pueden requerir dosis diarias mayores hasta de 2.0 mg/kg.

Se ha documentado que una dosis acumulada de 120 mg/kg por tratamiento aumenta las tasas de remisión y previene las recaídas.

La duración de la terapia en pacientes individuales variará, por tanto, en función de la dosis diaria.

La remisión completa del acné se logra generalmente con una terapia de 16-24 semanas.

En pacientes con intolerancia grave a la dosis normal, puede continuarse el tratamiento a una dosis menor, con una terapia de duración mayor, consecuentemente.

Se observa generalmente una mejoría adicional del acné tras la suspensión del tratamiento. La mayoría de los pacientes (> 60%) obtienen una desaparición completa del acné con un solo tratamiento.

En caso de una recaída definitiva, se deberá administrar un curso renovado de terapia con NEOTREX^® con la misma dosis diaria y tratamiento acumulado que el original.

En vista de que se puede observar una posterior mejoría del acné hasta 8 semanas después de suspender el tratamiento, la reinstalación del tratamiento no debe iniciarse hasta después de este periodo.

Las cápsulas deberán tomarse con los alimentos una o dos veces al día.

A pesar de la escasa toxicidad aguda de NEOTREX^®, en caso de so­bredosificación accidental podrían aparecer síntomas de hipervitaminosis A, los cuales son reversibles.

Sin embargo, puede estar indicado un lavado de estómago durante las primeras horas tras la ingestión de la dosis excesiva.

Caja con 10, 20, 30 y/o 40 cápsulas de 10 y 20 mg.

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Producto perteneciente al grupo II.

Su venta requiere receta médica,
la cual se retendrá en la farmacia.
No se deje al alcance de los niños.
No se administre durante el embarazo
ni en edad fértil, ya que produce
malformaciones fetales.
No se administre a mujeres en
periodo de lactancia.
Literatura exclusiva para médicos.

Hecho en Colombia por:

Procaps, S. A.

Distribuido por:

SERRAL, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 538M2002, SSA II

KEAR-115508/R2002