Cada COMPRIMIDO contiene:

Levodopa.............................. 100 mg

Clorhidrato de benseracida
equivalente a........................... 25 mg
de benseracida
Excipiente, c.b.p. 1 comprimido.

MADOPAR® está indi­­cado para el tratamiento de pacientes ­parkinsonianos.

Farmacodinamia: La dopamina, que actúa como un neurotransmisor en el cerebro, no está presente en canti­dades suficientes en los ganglios basales de los pacientes parkinsonianos. La terapia de reemplazo se realiza por administración de levodopa, el precursor ­metabólico inmediato de la dopamina, dado que la sustancia posterior tiene una habilidad muy limitada para cruzar la barrera hematoencefálica.

Después de la administración, la levodopa es rápidamente descarboxilada a dopamina tanto en los tejidos ex­tra­ce­rebrales, como en los cerebrales. Como ­resultado, la ma­yo­ría de la levodopa administrada no está disponible en los ganglios basales y la dopamina producida periféricamente, con frecuencia causa efectos no deseados. Esto es particularmente deseable para inhibir la descarboxilación extracerebral de levodopa.

Esto ­puede lograrse por administración simultánea de levodopa y benseracida, un inhibidor de descarboxilasa periférica.

MADOPAR® es una combinación de estas dos sustancias en una proporción 4:1 —esta relación ha probado ser óptima en estudios clínicos y uso terapéutico— y es tan efectiva como cuando se emplean grandes dosis de levodopa sola.

Farmacocinética:

Absorción: La levodopa es principalmente absorbida en la región superior del intestino delgado, y la absorción es independiente del sitio.

Las concentraciones máximas de levodopa en plasma son alcanzadas aproximadamente una hora después de la ingestión de MADOPAR® estándar.

La biodisponibilidad absoluta de la levodopa de MADOPAR® es de 98% (rango 74-112%).

La concentración máxima de levodopa en plasma y la extensión de la absorción de levodopa (AUC) se incrementa proporcionalmente con la dosis (50-200 mg levodopa).

La ingesta de alimentos reduce el grado y extensión de absorción de levodopa. El pico de concentración de le­vo­dopa en plasma es 30% menor y ocurre más tarde cuando MADOPAR® es administrado después de una comida estándar. La extensión de la absorción de levodopa es reducida en 15%.

Distribución: La levodopa cruza la barrera hematoencefálica por un sistema de transporte saturable. No se une a proteínas plasmáticas, y su volumen de distribución es 57 litros. El AUC de levodopa en el líquido cefalorraquídeo es 12% del plasmático.

En contraste a la levodopa, la benseracida no penetra la barrera hematoencefálica a dosis terapéuticas. Se concentra principalmente en los riñones, pulmones, intestino delgado e hígado.

Metabolismo: La levodopa es metabolizada por dos prin­cipales vías (descarboxilación y o-metilación) y dos secundarias (transaminación y oxidación).

La descarboxilasa de aminoácidos aromáticos ­convierte a la levodopa en dopamina. Los principales productos finales de esta vía son el ácido homovanílico y el ácido dihidroxifenilacético.

La catecol-o-metiltransferasa metila la levodopa a 3-o-metildopa. Este metabolito plasmático principal tiene una eliminación media de 15 horas, y se acumula en pacientes que reciben dosis terapéuticas de MADOPAR®.

El decremento de descarboxilación periférica de levodopa cuando se administra con benseracida, es reflejado en niveles más altos de levodopa y 3-o-metildopa en plasma y niveles menores de catecolaminas (dopamina, noradrenalina) y ácidos fenolcarboxílicos (ácido homovanílico, ácido dihidroxifenilacético).

La benseracida es hidrolizada a trihidroxibenzilhi­dra­cina en la mucosa intestinal y en el hígado. Este meta­bolito es un inhibidor potente de la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos.

Eliminación: En la presencia de descarboxilasa de levodopa inhibida periféricamente, la eliminación media de levodopa es de aproximadamente 1.5 horas. La eli­minación media es ligeramente más prolongada (aproximadamente 25%) en los pacientes ancianos (65-78 años de edad) con enfermedad de Parkinson.

El ­aclaramiento de levodopa del plasma es cerca de 430 ml/min. La benseracida es casi totalmente eliminada por el metabolismo.

Los metabolitos son principalmente excretados en la orina (64%) y en menor cantidad en las heces (24%).

MADOPAR® no debe administrarse a pacientes con hipersensibilidad conocida a levodopa o benseracida.

MADOPAR® no debe ser dado en conjunto con inhibidores no selectivos de monoaminooxidasa (MAO). Sin embargo, los inhibidores selectivos MAO-B, como selegilina, o inhibidores selectivos MAO-A, como moclobemida, no son contraindicados.

Una combinación de inhibidores MAO-A y MAO-B es equivalente a inhibición no selectiva MAO, y por lo tanto esta combinación no debe ser dada concomitantemente con MADOPAR® (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

MADOPAR® no debe darse a pacientes con descompensación endocrina, renal o hepática, desórdenes cardiacos, enfermedades psiquiátricas con un componente psicótico o glaucoma de ángulo cerrado.

MADOPAR® no debe ser dado a pacientes menores de 25 años (el desarrollo esquelético debe ser ­completo).

MADOPAR® no debe darse a mujeres embarazadas o mujeres con potencial de concebir en la ausencia de un adecuado anticonceptivo (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia). Si ocurre ­embarazo en una mujer tomando MADOPAR®, la dro­ga debe discontinuarse inmediatamente.

Pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad en individuos susceptibles.

Es recomendable la medición regular de la presión intraocular en pacientes con glaucoma de ángulo ­abierto, dado que la levodopa teóricamente tiene potencial de elevar la presión intraocular.

Puede ocurrir depresión en pacientes tratados con MADOPAR®, pero también puede ser un efecto de decaimiento de la enfermedad.

Durante el tratamiento deben realizarse verificaciones de la función hepática y conteo en sangre.

Los pacientes con diabetes deben estar bajo pruebas de glucosa en sangre frecuentemente y la dosificación de agen­tes antidiabéticos debe ser ajustada a los niveles de glucosa en sangre.

Excepto en emergencias, MADOPAR® debe ser descontinuado 12-48 horas antes de intervención quirúrgica que requiera anestesia general, porque pueden ocurrir fluctuaciones en la presión sanguínea y/o arritmias en pacientes con terapia de MADOPAR® anestesiados con halo­tano. La terapia con MADOPAR® puede reanudarse después de la cirugía; la dosis debe incrementarse gradualmente al nivel preoperatorio.

MADOPAR® no debe ser retirado abruptamente. El ­retiro abrupto de la preparación puede resultar en un ­síndrome de tipo neuroléptico maligno (hiperpirexia y rigidez muscular, posiblemente cambios psicológicos y ­creatini­na fosfocinasa sérica elevada), lo cual puede amenazar la vida. Si ocurre una combinación de estos síntomas y signos, el paciente debe mantenerse bajo vigilancia médica, si es necesario hospitalizado y darse rápidamente un trata­miento sintomático apropiado. Esto puede incluir rea­nudación de la terapia con MADOPAR® después de una evaluación apropiada.

Embarazo y lactancia: Estudios en animales muestran la posibilidad de disturbio fetal en el desarrollo esquelético. En vista de estos resultados, MADOPAR® está completamente contraindicado durante el embara­zo y en mujeres con potencial de concebir en ausencia de un anticonceptivo adecuado (véase Contraindicaciones). Como no se sabe si la benseracida pasa a la leche materna, las madres que requieren tratamiento con MADOPAR® no deben amamantar a sus niños, dado que no puede excluirse que ocurran malformaciones esqueléticas en los in­fantes.

Han sido reportadas anorexia, náusea, vómito y diarrea con MADOPAR®. Casos aislados de pérdida o alteraciones del gusto han sido reportados. Efectos gastrointestinales indeseables que pueden ocurrir principalmente en las etapas tempranas del tratamiento, pueden ser controla­dos tomando MADOPAR® con algún alimento o líquido o por incremento lento de la dosis.

Reacciones alérgicas en la piel como prurito y urticaria pueden ocurrir en raros casos.

Arritmias cardiacas o hipotensión ortostática pueden ocurrir ocasionalmente. Los desórdenes ortostáticos comúnmente mejoran siguiendo la reducción de la ­dosis de MADOPAR®.

Han sido reportados en casos raros anemia hemolítica, leucopenia transitoria y trombocitopenia. En cualquier tratamiento a largo plazo con levodopa, deben monitorearse periódicamente la cuenta sanguínea y la función hepática y renal.

En etapas posteriores del tratamiento pueden ocurrir movimientos involuntarios (por ejemplo coreiforme o atetoico). Éstos pueden usualmente ser eliminados o hacerse tolerables con reducción de la dosis. Con tratamiento prolongado, se pueden encontrar fluctuaciones en la respuesta terapéutica.

Éstas incluyen episodios de enfriamiento, deterioro de la dosis final y efecto "on-off".

Esto puede ser eliminado usualmente o hacerse tolerable ajustando la dosis y dando dosis únicas menores más frecuentemente. Un intento para incrementar la dosis nuevamente puede hacerse para intensificar el efecto terapéutico.

Pueden ocurrir agitación, ansiedad, insomnio, alucinaciones, delirios y desorientación temporal, particularmente en pacientes ancianos y en pacientes con un historial de esos desórdenes.

Puede ocurrir depresión en pacientes tratados con MADOPAR®, pero también puede ser un efecto de decaimiento de la enfermedad.

Puede ocurrir elevación pasajera de las transaminasas y fosfatasa alcalina hepáticas.

Ha sido registrada elevación de nitrógeno de urea en sangre con MADOPAR®.

El color de la orina puede alterarse usualmente adquiriendo un tono rojo que se torna oscuro después.

Interacciones farmacocinéticas: La coadministra­ción de trihexifenidil, una droga anticolinérgica con MADOPAR®, reduce el grado, pero no la extensión, de la absorción de levodopa. El trihexifenidil no afecta la farmacocinética de levodopa.

El sulfato ferroso decrementa la concentración máxima en plasma y AUC de levodopa de 30%-50%. Los cambios farmacocinéticos observados durante el cotratamiento con sulfato ferroso parecen ser clínicamente significativos en algunos pacientes, pero no en todos.

La metoclopramida incrementa el grado de absorción de levodopa.

No hay interacciones farmacocinéticas entre levodopa y los siguientes compuestos: bromocriptina, ­amantadina, selegilina y domperidona.

Interacciones farmacodinámicas: Los medicamentos neurolépticos, opiodes y antihipertensivos que contienen reserpina inhiben la acción de MADOPAR®.

Si el MADOPAR® va a ser administrado a pacientes que reciben inhibidores no selectivos de MAO irreversibles, debe dejarse un intervalo de por lo menos 2 semanas entre el inhibidor de MAO y el inicio de la terapia con MADOPAR®. De otra manera pueden ocurrir efectos indeseables como crisis de hipertensión (véase Contraindicaciones).

Los inhibidores selectivos de MAO-B, como la selegilina e inhibidores selectivos de MAO-A, como la moclobemida, pueden prescribirse a pacientes con terapia de MADOPAR®; es recomendado ajustar la dosis de levodopa a las necesidades individuales del paciente, en términos de eficacia y tolerabilidad. La combinación de inhibidores MAO-A y MAO-B es equivalente a la inhibición no selectiva MAO, y por lo tanto esta combinación no debe darse concomitantemente con MADOPAR® (véase Contraindicaciones).

MADOPAR® no debe ser administrado concomitan­temente con simpaticomiméticos (agentes como epinefrina, norepinefrina, isoproterenol o anfetamina que estimu­lan el sistema nervioso simpático), dado que la levodopa puede potenciar sus efectos. Si la administración concomitante fuera necesaria, es esencial vigilar el sistema cardiovascular y la dosis de agentes simpaticomiméticos puede necesitar reducirse.

La combinación con otros agentes antiparkinsonianos (anticolinérgicos, amantadina) es permisible a pesar de que los efectos deseados e indeseables del tratamiento pueden in­tensificarse.

Puede ser necesario reducir la dosis de MADOPAR® o de la otra sustancia. Cuando se inicia un tratamiento adyuvante con un inhibidor COMT, puede ser necesaria la reducción de la dosis de ­MADOPAR®.

Los anticolinérgicos no deben ser retirados abruptamente cuando la terapia con MADOPAR® es instituida, dado que la levodopa no comienza a hacer efecto de inme­diato. Una disminución del efecto es observado cuando la droga es tomada con alimentos ricos en proteína.

La levodopa puede afectar los resultados de las pruebas de laboratorio para catecolami­nas, creatinina, ácido úrico y glucosa.

Las pruebas de Coombs pueden dar resultados falsos positivos en pacientes que toman MADOPAR®.

Estudios en animales muestran la posibilidad de disturbio fetal en el desarrollo esquelético.

En vista de estos resultados, MADOPAR® está completamente contraindicado durante el embarazo y en mujeres con potencial de concebir en ausencia de un anticonceptivo adecuado (véase Contraindicaciones).

Dosis estándar: El tratamiento con MADOPAR® debe ser introducido gradualmente; la dosis debe ser asignada individualmente y cuantificada para efecto ­óptimo. Las siguientes instrucciones deben ser observadas como guía.

Terapia inicial: En las etapas tempranas del parkinsonismo, es recomendable empezar el tratamiento con la mitad de una tableta de MADOPAR®, tres a cuatro ­veces al día. Tan pronto como sea confirmada la toleran­cia del esquema de dosis inicial, la dosis debe incre­mentarse lentamente de acuerdo con la respuesta del paciente.

Un efecto óptimo es generalmente logrado con una dosis diaria de MADOPAR® correspondiente a 300-800 mg de levodopa + 75-200 mg de benseracida, a ser ­dividida en 3 o más dosis. Entre 4 y 6 semanas pueden ser necesarias para lograr el efecto óptimo.

Si se considera necesario incrementar la dosis diaria, esto debe ser hecho en una base mensual.

Terapia de mantenimiento: La dosis de mantenimiento promedio es de una tableta de MADOPAR®, 3 a 6 veces al día. El número de dosis individuales (no menos de 3) y su distribución a través del día debe ser valorada para efecto óptimo.

Instrucciones de dosificación especial: La dosificación debe ser cuidadosamente cuantificada en los ancianos. Los pacientes con otros agentes antiparkinsonianos pueden recibir MADOPAR®. Sin embargo, conforme el tratamiento con MADOPAR® procede y los efectos terapéuticos llegan a ser aparentes, la dosificación de otras drogas pueden reducirse o ser gradualmente retiradas.

Método de administración: MADOPAR® debe tomarse al menos 30 minutos antes o 1 hora después de los alimentos, cuando sea posible.

Los efectos gastrointestinales indeseables, que pueden ocurrir principalmente en las etapas tempranas del tratamiento, pueden ser controlados tomando MADOPAR® con algún alimento o líquido o incrementando la dosis lentamente.

Los síntomas comunes de sobredosis son movimientos involuntarios anormales, confusión e insomnio; rara vez ocurren náusea, vómito o arritmias cardiacas.

En caso de sobredosis se recomienda lavado gástrico y monitoreo de la función respiratoria y cardiaca.

Puede ser necesario administrar estimulantes respiratorios, antiarrítmicos o cuando sea apropiado, neurolépticos.

Caja con frasco con 30 y 100 comprimidos con 100 mg/25 mg.

Consérvese el frasco bien tapado a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.

Hecho en Suiza por:

F. Hoffmann-La Roche, S. A., Basilea

Acondicionado y distribuido por:

PRODUCTOS ROCHE, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 82544, SSA IV

KEAR-04363103825/RM2004

Fecha de autorización: 30 de noviembre de 2004