Cada frasco ámpula de 10 ml contiene:

Rituximab.... 100 mg

Vehículo, c.b.p. 10 ml.

Cada frasco ámpula de 50 ml contiene:

Rituximab.... 500 mg

Vehículo, c.b.p. 50 ml.

Linfoma no Hodgkin:

– Linfoma no Hodgkin indolente de linfocitos B, CD20 positivo, en recaída o quimiorresistente.

– Linfoma no Hodgkin indolente de linfocitos B con pacientes en fase III y IV sin tratamiento previo, en combinación con quimioterapia (por ejemplo, CVP).

– Como terapia de mantenimiento en pacientes con linfoma folicular no hodgkin indolente, que hayan respondido a la terapia de inducción.

– Linfoma no Hodgkin difuso de células B grandes, CD20 positivos, en combinación con quimioterapia (por ejemplo CHOP).

Artritis reumatoide: MABTHERA^® en asociación con metotrexato está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide activa que no hayan respondido adecuadamente al tratamiento con anticuerpos anti-TNF o no lo toleren.

Mecanismo de acción: Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico de ratón/humano que se une específicamente al antígeno CD20. Este antígeno está localizado en los linfocitos pre-B y B maduros, pero no en las células madre hemopoyéticas, células pro-B, células plasmáticas normales u otros tejidos normales. El antígeno se expresa en > 95% de todos los linfocitos B de los pacientes con linfoma no-Hodgkin (LNH). Posteriormente a la unión a los anticuerpos, el CD20 no es internalizado o proyectado de la membrana celular al medio ambiente. El CD20 no circula en el plasma como antígeno libre y por lo tanto, no compite por la unión al anticuerpo.

Rituximab se une al antígeno CD20 en los linfocitos B e inicia las reacciones inmunológicas que median la lisis de los linfocitos B. Los posibles mecanismos de la lisis celular incluyen citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), citotoxicidad celular dependiente del anticuerpo (ADCC) e inducción a la apoptosis. Adicionalmente, los estudios in vitro han demostrado que rituximab sensibiliza las líneas de linfocitos B del linfoma humano resistentes a fármacos hacia los efectos citotóxicos de algunos agentes quimioterapéuticos.

El recuento de células B periféricas descendió hasta valores inferiores a lo normal tras la primera dosis de MABTHERA^®. En los pacientes con neoplasias hematológicas, la recuperación de la cifra de células B ­comenzó dentro de los 6 meses siguientes al inicio del tratamiento, normalizándose al cabo de 9-12 meses de concluido éste. En los pacientes con artritis ­reumatoide, la duración de la depleción de células B varió de unos a otros. La mayoría de ellos continuaron recibiendo trata­miento antes de
la recuperación plena de las células B.

De los 67 pacientes evaluados para determinar la presencia del anticuerpo humano anti-murino (HAMA), ninguno fue positivo. De los 356 pacientes evaluados para anticuerpos humanos antiquiméricos (HACA), el 1.1% (4 pacientes) fueron positivos.

Eficacia:

Linfoma no Hodgkin folicular o de bajo grado:

Tratamiento inicial, con 4 dosis (una por semana):
En un estudio pivote, 166 pacientes con linfoma no ­Hodgkin de bajo grado reincidente o quimiorresistente, folicular de linfocitos B, recibieron 375 mg/m² de MABTHERA^®/ritu­ximab como infusión I.V. semanalmente en cuatro ­dosis. La tasa de respuesta global (ORR) en la población de estudio fue de 48% (CI₉₅ 41-56%) con una respuesta completa (CR) del 6% y una tasa de respuesta parcial (PR) de 42%. El tiempo promedio hacia la progresión (TTP) para los pacientes que respondieron fue de 13 meses.

En un análisis de subgrupo, la ORR fue más elevada en los pacientes con IWF subtipos histológicos B, C y D,
en comparación con IWF subtipo A (58% versus 12%); más elevado en los pacientes cuya lesión fue de < 5 cm versus > 7 cm en su diámetro más grande (53% versus 38%) y más elevada en los pacientes con recaída quimiosensible en comparación a la recaída quimiorresistente (definido como la duración de respuesta < 3 meses) (50% versus 22%). La ORR en pacientes tratados previamente con trasplante autólogo de médula ósea (TAMO) fue del 78% versus 43% en pacientes sin TAMO. Ni la edad, sexo, grado de linfoma, diagnóstico inicial, presencia o ausencia de enfermedad voluminosa, ­niveles de LDH normales o elevados, ni la presencia de enfermedad extranodal tienen un efecto estadísticamente significativo (prueba exacta de Fischer) en la respuesta de MABTHERA^®.

Se observó una correlación estadísticamente significativa entre la tasa de respuesta y el compromiso de la médula ósea. Un total de 40% de los pacientes con mé

dula ósea comprometida respondieron, comparado con el 59% de los pacientes sin compromiso de la médula ósea (p = 0.0186).

Este hallazgo no está corroborado por un análisis
de regresión logística, en el cual se identificaron los siguientes factores pronósticos: tipo histológico, positividad Bcl-2 basal, resistencia a la última quimioterapia y enfermedad voluminosa.

Tratamiento inicial, con 8 dosis (una por ­semana): En un estudio multicéntrico de una sola vía, 37 ­pacientes con linfoma no Hodgkin (LNH) de bajo grado o folicular de células B reincidentes o quimiorresistentes, ­recibieron ocho dosis de 375 mg/m² de MABTHERA^® como ­infusión intravenosa.

El ORR fue 57% (CI_95% 41-73%; CR 14%, PR 43%) con un TTP medio para los pacientes que respondieron de 19.4 meses (rango 5.3 a 38.9 meses).

Tratamiento inicial de la enfermedad voluminosa, con 4 dosis (una por semana): En datos reunidos a partir de tres estudios, 39 pacientes con LNH de bajo grado o folicular de células B reincidentes o quimiorresistentes, enfermedad voluminosa (lesión única ³ 10 cm en diámetro), recibieron cuatro dosis de 375 mg/m²
de MABTHERA^® como infusión intravenosa. La ORR fue de 36% (CI_95% 21-51%; CR 3%, PR 33%) con un TTP medio para los pacientes que respondieron de 9.6 ­meses (rango 4.5 a 26.8 meses).

Retratamiento, con 4 dosis (una por semana): En un estudio multicéntrico de un solo brazo, 58 pacientes recibieron 375 mg/m² de MABTHERA^® en infusión I.V. cada semana por cuatro dosis. Todos los pacientes tenían LNH folicular de células B de bajo grado en recaída o refractario y habían alcanzado una respuesta clínica objetiva a un curso previo de MABTHERA^®.

Tres de los pacientes habían recibido dos cursos de MABTHERA^® antes de entrar al estudio y por lo tanto recibieron un tercer curso en este estudio. Dos de los pacientes fueron re-tratados dos veces en el estudio. Para los 60 retratamientos en estudio, el ORR fue de 38% (CI_95% 26-51%; 10% CR, 28% PR) con un TTP medio de 17.8 meses (rango 5.4-26.6). Esto se comparó favorablemente con el TTP alcanzado después del primer tratamiento con MABTHERA^® (12.4 meses).

Tratamiento inicial en combinación con CVP: En un estudio abierto y aleatorizado, un total de 322 pacientes con LNH folicular de células B que no habían recibido tratamiento previo fueron distribuidos aleatoriamente para recibir bien quimioterapia a base de CVP (750 mg/m² de ciclofosfamida, 1.4 mg/m² de vincristina hasta un máximo de 2 mg en el día 1 y 40 mg/m²/día de prednisolona en los días 1 a 5) cada 3 semanas por 8 ciclos, o 375 mg/m² de MABTHERA^® en combinación con CVP (R-CVP).
MABTHERA^® se administró en el primer día de cada ciclo de tratamiento. Un total de 321 pacientes (162 R-CVP, 159 CVP) recibieron tratamiento y fueron analizados para determinar la eficacia. En el momento del análisis, la mediana del periodo de observación era de 18 meses.

El tiempo hasta el fracaso terapéutico fue el criterio principal de valoración. El grupo de R-CVP obtuvo un beneficio significativo sobre el grupo CVP (25.9 frente a 6.7 meses, p < 0.0001, prueba log-rank). El riesgo de sufrir un evento indicador de fracaso terapéutico dismi­nu­yó en 67% (IC_95%: 56-76%) con R-CVP en comparación con CVP solo, según un análisis de regresión de Cox. La tasa estimada de supervivencia libre de eventos a los 12 meses según el método de Kaplan-Meier fue de 69% en el grupo con R-CVP frente a 32% en el grupo con CVP.

La proporción de pacientes con respuesta tumoral (RC, RC no confirmada, RP) fue significativamente más alta en el grupo con R-CVP (80.9%) que en el grupo con CVP (57.2%; p < 0.0001, prueba de X²).

Al cabo de 18 meses, la mediana de la duración de la respuesta no se había alcanzado en el grupo con R-CVP y era de 9.8 meses en el grupo con CVP (p < 0.0001, prueba log-rank). Entre los pacientes que respondieron, el análisis de regresión de Cox reveló que el riesgo de recaída había disminuido en 70% (IC_95% 55-81%) en el grupo con R-CVP en comparación con el grupo con CVP.

El periodo hasta la instauración de un nuevo tratamiento del linfoma o hasta la muerte fue significativamente más largo en el grupo con R-CVP (no estimable) que en el grupo con CVP (12.3 meses) (p < 0.0001, prueba log-rank). El tratamiento con R-CVP prolongó significativamente el tiempo hasta la progresión de la enfermedad en comparación con CVP (27 y 14.5 meses, respectivamente).

Después de 12 meses, 81% de los pacientes del grupo con R-CVP no habían recaído, en comparación con 58% de los pacientes tratados con CVP.

Un análisis subsecuente de la variable principal y de todas las variables secundarias, realizado con una mediana de tiempo de observación de aproximadamente 42 meses, confirmó el mayor beneficio de R­-CVP sobre CVP (Tabla 1).

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La tasa de muertes con causa específica (muerte debido a linfoma) fue significativamente menor en el brazo R-CVP cuando se comparó al brazo CVP (p = 0.02 con estratificación en el centro, prueba log-rank; tasa libre de eventos a 3 años 93% para R-CVP contra 85% para CVP).

El beneficio de agregar rituximab al CVP se observó consistentemente en toda la población reclutada en el estudio M39021; [randomizados acorde a los criterios de BNLI (no contra si), edad (£ 60 años, > 60 años), número de sitios extranodales (0-1 contra > 1), involu­cramiento de médula ósea (no contra si), DHL (elevada, no elevada), ß₂-microglobulina (elevada, no elevada), síntomas B (ausente, presente), enfermedad voluminosa (ausente, presente), número de sitios nodales (< 5 contra ³ 5), hemoglobina (£ 12 g/dl contra >12 g/dl), IPI (£ 1 contra > 1), e índice FLIPI (0-2 contra 3-5).

Terapia de mantenimiento: En un estudio fase III, prospectivo, abierto, internacional, y multicéntrico, 465 pacientes con LNH folicular recurrente o refractario fueron distribuidos aleatoriamente en una primera fase a recibir tratamiento de inducción con CHOP (n = 231) o MABTHERA^® más CHOP (R-CHOP, n = 234). Los dos grupos estaban bien equilibrados en cuanto a características basales y estado de la enfermedad.

En una segunda fase, se aleatorizó a un total de 334 pacientes con remisión completa o parcial tras la terapia de inducción para recibir tratamiento de mantenimiento con MABTHERA^® (n = 167) o permanecer solamente en observación (n = 167).

El tratamiento de mantenimiento con MABTHERA^® consistió en una infusión a dosis de 375 mg/m² cada 3 meses hasta la progresión de la enfermedad o durante un periodo máximo de 2 años.

El análisis final de eficacia incluyó a todos los pacientes aleatorizados a ambas partes del estudio. Después de una mediana de observación de 31 meses de los pacientes aleatorizados en la fase de inducción, los resultados de los pacientes con LNH folicular recurrente o refractario del grupo que recibió R-CHOP mejoraron significativamente en comparación con el grupo de quimioterapia (Tabla 2).

Para los pacientes aleatorizados en la fase de mantenimiento del estudio, la mediana del tiempo de observación fue de 28 meses desde la aleatorización.

La terapia de mantenimiento con MABTHERA^® se tradujo en una mejoría estadísticamente significativa y clínicamente importante de la variable de eficacia primaria, SLP (tiempo entre la aleatorización para el mantenimiento y la recaída, la progresión de la enfermedad y la muerte), en comparación con el grupo de sólo observación (p < 0.0001, prueba de rangos logarítmicos). La mediana de la SLP fue de 42.2 meses en el grupo de mantenimiento con MABTHERA^® versus 14.3 meses en el grupo de observación. Aplicando un análisis de regresión de Cox, el riesgo de enfermedad progresiva o muerte disminuyó en 61% en el grupo de terapia de mantenimiento con MABTHERA^® en comparación con el grupo de observación (IC del 95%; 45-72%). La tasa estimada de supervivencia libre de progresión a los 12 meses según el método de Kaplan-Meier fue de 78% en el grupo de mantenimiento con MABTHERA^® versus 57% en el grupo de observación. Un análisis de supervivencia global confirmó los beneficios significativos del mantenimiento con MABTHERA^® sobre la observación (p = 0.0039, prueba de rangos logarítmicos). La terapia de mantenimiento con MABTHERA^® redujo el riesgo de muerte en 56% (IC de 95%, 22-75%).

La mediana de la duración hasta un nuevo tratamiento para el antilinfoma fue significativamente más larga en el grupo de terapia de mantenimiento con MABTHERA^® que en el de observación (38.8 versus 20.1 meses; p < 0.0001, prueba de rangos logarítmicos). El riesgo de empezar un nuevo tratamiento disminuyó en un 50% (IC de 95%, 30-64%).

En los pacientes con una RC/RCnc (respuesta completa no confirmada) como mejor respuesta durante el tratamiento de inducción, la terapia de mantenimiento con MABTHERA^® prolongó significativamente la mediana de la supervivencia libre de enfermedad (SLE) en compa­ración con el grupo de observación (53.7 versus 16.5 meses; p = 0.0003, prueba de rangos logarítmicos) (Tabla 3). El riesgo de recaída de los pacientes con respues­ta completa fue de 67% (IC de 95%, 39-82%).

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El beneficio del tratamiento con MABTHERA^® se confirmó en todos los subgrupos analizados, independientemente del régimen de inducción (CHOP o R-CHOP) o la calidad de la respuesta al tratamiento de inducción (RC o RP) (Tabla 3).

La terapia de mantenimiento con MABTHERA^® ­prolongó significativamente la SLP en los pacientes que respondieron al tratamiento de ­inducción con CHOP (mediana de SLP: 37.5 versus 11.6, p < 0.0001), así como en los que respondieron a la inducción con R-CHOP (mediana de SLP: 51.9 versus 22.1 meses, p = 0.0071). Aunque los subgrupos fueron pequeños, el tratamiento de mantenimiento con MABTHERA^® aportó beneficios significativos en cuanto a supervivencia global tanto para los pacientes que respondieron a CHOP como para los que lo hicieron a R-CHOP; no obstante se requiere un periodo de seguimiento más largo para confirmar estos hallazgos.

La terapia de mantenimiento con MABTHERA^® se tradu­jo en beneficios consistentes para todos los subgrupos de estudio [género (masculino, femenino), edad (³ 60 años, > 60 años), estadio (III, IV) estado de desempeño según la Organización Mundial de la Salud (0 versus > 0), síntomas B (­ausentes, presentes), afectación de la médula ósea (no versus si), IPI (0-2 versus 3-5), FLIPI (0-1 versus 3-5), número de sitio extranodales (0-1 versus > 1), número de sitios nodales (< 5 versus ³ 5), número de regímenes terapéuticos anteriores (1 versus 2), mejor respuesta a tratamiento previo (RC/RP versus sin cambios/EP: enfermedad progresiva), hemoglobina (< 12g/dl ­frente a ³ 12 g/dl), ß2-microglobulina (< 3 mg/l versus ³ 3 mg/dl), DHL (elevada, no elevada, excepto para el ­pequeño subgrupo de pacientes con enfermedad voluminosa.

Linfoma no Hodgkin difuso de células B grandes (DLCL): En un estudio aleatorio, abierto, un total de 399 pacientes ancianos no tratados previamente (edad de 60 a 80 años), con linfoma difuso de células B grandes recibieron quimioterapia CHOP estándar (ciclofosfamida 750 mg/m², doxorubicina 50 mg/m², vincristina 1.4 mg/m² hasta un máximo de 2 mg en el día 1, y prednisolona 40 mg/m²/día en los días 1-5), cada 3 semanas durante ocho ciclos, o MABTHERA^® 375 mg/m² más CHOP (R-CHOP). MABTHERA^® fue administrado en el primer día del ciclo de tratamiento. El análisis de efica­cia incluyó todos los pacientes aleatorizados (197-CHOP, 202 R-CHOP), y tuvo un seguimiento promedio de 31 meses de duración. Los dos grupos tratados fueron bien balanceados en las características basales y el status de la enfermedad.

El análisis final confirmó que R-CHOP incrementó sig­ni­ficativamente la duración de la supervivencia libre
de evento (parámetro principal de la eficacia en donde los eventos fueron muerte, recaída, progresión del ­linfoma, o aplicación de un tratamiento antilinfoma)
(p = 0.0001). El análisis de Kaplan-Meier estima que la duración media de la supervivencia libre de evento fue de 35 meses en el grupo R-CHOP comparado con 13 meses en el gupo CHOP, representando una reducción del riesgo de 41%. A los 24 meses, la supervivencia estimada fue de 68.2% en el grupo de R-CHOP y del 57.4% en el grupo CHOP. Un análisis subsecuente de la duración de la supervivencia total llevada a cabo con un seguimiento medio de 60 meses confirmó el beneficio de R-CHOP sobre el tratamiento CHOP (p = 0.0071) con una reducción del riesgo de 32%.

El análisis de los parámetros secundarios (tasas de respuesta, supervivencia libre de progresión, ­supervivencia libre de enfermedad, duración de la respuesta) confirmaron el efecto del tratamiento de R-CHOP comparado con CHOP. La tasa de respuesta completa después del octavo ciclo fue 76.2% en el grupo R-CHOP y 62.4% en el grupo CHOP (p = 0.0028). El riesgo de progresión de la enfermedad se redujo cerca de 46% y el riesgo de recaída cerca de 51%.

En todos los subgrupos de pacientes (género, edad, IPI ajustado por edad, estadio Ann Arbor, ECOG, Beta 2 microglobulina, LDH, albúmina, síntomas B, enfermedad nodular, sitios extranodales, afección de la médula espinal), el riesgo relativo para supervivencia libre de evento y la supervivencia total (R­-CHOP comparado con CHOP) fueron menores del 0.83 y 0.95 respectivamente. R-CHOP se asoció a mejores tasas de respuesta en pacientes con IPI ­ajustado a la edad tanto alto como bajo.

Artritis reumatoide: La eficacia y la seguridad de MABTHERA^® para aliviar los signos y síntomas de artritis reumatoide quedó demostrada en tres estudios multicéntricos aleatorizados, doble ciego, controlados.

El estudio 1 fue un ensayo clínico comparativo doble- ciego, en el que participaron 517 pacientes que no habían respondido adecuadamente o no toleraban el tratamiento con anticuerpos anti-TNF. Los pacientes elegibles presentaban artritis reumatoide activa grave, diagnosticada de acuerdo con los criterios del Colegio Americano de Reumatología (ACR). La variable principal era el porcentaje de pacientes con una respuesta ACR20 en la semana 24. Los pacientes recibieron dos infusiones I.V. de 1,000 mg de MABTHERA^®, cada una ellas tras una infusión I.V. de 100 mg de metilprednisolona y separadas por un intervalo de 15 días. Todos los pacientes recibieron concomitantemente metotrexato oral (10-25 mg/semana), así como 60 mg de prednisolona oral los días 2-7, y 30 mg los días 8-14 tras la primera infusión.

Los pacientes recibieron seguimiento después de la semana 24 para evaluación a largo plazo, incluyendo evaluación radiográfica a la semana 56. Durante este periodo, los pacientes pudieron haber recibido dosis adicionales de rituximab bajo un esquema de extensión de protocolo abierto.

El estudio 2 fue un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con doble placebo y multifactorial
3 x 3, en el que se compararon dos dosis diferentes de rituximab administrado con o sin uno de dos regímenes de corticosteroides en infusión, en asociación con metotrexato semanalmente, en pacientes con artritis reumatoide activa que no habían respondido al tratamiento con al menos otros 5 FARME (fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad).

El estudio 3 fue un ensayo clínico de doble ciego, controlado con doble placebo, en el que se evaluó rituximab en monoterapia y en asociación con ciclofosfamida o metotrexato en pacientes con artritis reumatoide activa que no habían respondido antes a uno o más FARME.

El grupo de comparación en los tres estudios recibió metotrexato semanalmente (10-25 mg/­semana).

Parámetros de la actividad de la enfermedad: En los tres estudios, la administración de 2 veces 1,000 mg de rituximab incrementó la proporción de pacientes con una mejoría del índice ACR de 20% como mínimo en comparación con los pacientes tratados con metotrexato solo (véase tabla 4). El efecto terapéutico fue similar con independencia de variables como factor reumatoide, edad, sexo, superficie corporal, raza, número de tratamientos anteriores o estado clínico de los pacientes.

También se observó una mejoría clínica y estadísticamente significativa de todos los componentes de la respuesta ACR (número de articulaciones dolorosas e inflamadas, evaluación global del paciente y del médico), índice HAQ [medida de la incapacidad funcional], evaluación del dolor y proteína C reactiva (mg/dl).

En el estudio 3, la respuesta ACR20 en los pacientes tratados con rituximab solo fue de 65%, frente a 38% en los que recibieron metotrexato solo (p = 0.025). En los pacientes tratados con rituximab fue significativamente mayor el descenso del índice de actividad de la enfermedad (DAS28) que en los que recibieron metotrexato solo. Un número significativamente mayor de pacientes tratados con rituximab alcanzó una respuesta EULAR buena o moderada en comparación con los pacientes tratados con metotrexato solo (tabla 5).

Respuesta radiológica: El estudio 1 fue realizado en pacientes con respuesta inadecuada o intolerancia a una o más terapias con inhibidores del FNT. El daño articular estructural fue evaluado radiológicamente y expresado como cambios en la escala total modificada de Sharp y sus componentes, la escala de erosión y la escala de estrechamiento del espacio articular. En la semana 56, los pacientes del grupo rituximab/MTX demostraron una disminución significativa de la progresión radiológica en comparación con los pacientes del grupo de MTX solo. Una mayor proporción de pacientes con rituximab no presentaron progresión erosiva después de la semana 56 (véase tabla 6).

Parámetros de la calidad de vida: Los pacientes tratados con rituximab notificaron una mejoría de todos los parámetros autoevaluados (cuestionarios HAQ-DI, FACIT-F y SF-36, véanse tablas 7 y 8). Se alcanzaron reducciones significativas en las puntuaciones de incapacidad (HAQ-DI) y fatiga (FACIT-F), así como una mejoría de los aspectos sobre salud física y mental del cuestionario SF-36 en los pacientes tratados con rituximab en comparación con los que recibieron metotrexato solo.

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En la semana 24 y en los tres estudios, la proporción de pacientes tratados con rituximab con una mejoría clínicamente relevante en el HAQ-DI (definida como descenso de la puntuación total individual de > 0.25) fue mayor que entre los pacientes tratados con metotrexato solo.

Evaluaciones de laboratorio: En los estudios clínicos, el número de pacientes con artritis reumatoide que presentaban anticuerpos antiquiméricos humanos (HACA, siglas en inglés de Human Anti-chimeric Antibodies) fue aproximadamente de 10%. La detección de HACA no fue asociada con deterioro clínico ni con incremento en el riesgo de reacciones a infusiones subsecuentes en la mayoría de los pacientes. La presencia de HACA podría ser asociada con el emperoramiento de las reacciones alérgicas vinculadas con la infusión después de la segunda infusión o dosis subsecuentes; rara vez se ha observado la  falla en la depleción de células B posterior a la aplicación de dosis adicionales de tratamiento. Entre los pacientes que dieron positivo al análisis de factor reumatoide (FR) se observaron descensos pronunciados de las concentraciones de FR tras el tratamiento con rituximab en los tres estudios (intervalo: 45-64%, véase figura 1).

Las concentraciones plasmáticas de inmunoglobulinas totales, los recuentos totales de linfocitos y las cifras de leucocitos se mantuvieron en general dentro de los límites normales tras la administración de MABTHERA^®, con excepción de una caída temporal en el número de leucocitos en las primeras cuatro semanas tras el tratamiento. Los títulos de anticuerpos específicos IgG contra antígenos de paperas, rubéola, varicela, tétanos toxoide, gripe y Streptococcus pneumococci permanecieron estables durante 24 semanas tras la exposición a MABTHERA^® en los pacientes con artritis ­reumatoide. Los efectos del rituximab en diversos biomarcadores se evaluaron en los pacientes participantes en el estudio 3. En este subestudio se evaluó el impacto de una tanda única de rituximab en los niveles de marcadores bioquímicos, a saber: marcadores de inflamación (interleucina 6, proteína C reactiva, proteína SAA [suero amiloide A], proteína S100 isotipos A8 y A9), autoanticuerpos (FR y anticuerpos antipéptidos cíclicos citrulinados) producción y recambio óseo (osteocalcina y péptido aminoterminal del procolágeno 1 [P1NP]). El tratamiento con rituximab, en monoterapia o en asociación con metotrexato o ciclofosfamida, redujo los niveles de marcadores inflamatorios significativamente en comparación con el metotrexato solo durante las primeras 24 horas de seguimiento. Los niveles de marcadores de recambio óseo, osteocalcina y P1NP aumentaron significativamente con rituximab en comparación con metotrexato solo.

Cursos múltiples de tratamiento: Terminado el periodo de estudio comparativo a doble ciego de 24 semanas, los pacientes podían participar en un estudio abierto de seguimiento a largo plazo. Los pacientes recibieron nuevos cursos de MABTHERA^® según las necesidades de acuerdo con la evaluación por el ­médico de la actividad de la enfermedad y sin tener en cuenta la cifra de linfocitos B periféricos. El lapso entre dos cursos fue variable, pero la mayoría de los pacientes fue tratado de nuevo a los 6-12 meses de finalizado el curso anterior. La necesidad de retratamiento fue incluso menos frecuente en algunos pacientes. Cuando se continuó el tratamiento, la respuesta fue al menos de igual magnitud que tras el curso de tratamiento inicial, como mostraba la variación del DAS28 (véase figura 2).

Farmacocinética:

Eliminación y distribución:

Linfomas no Hodgkin: Los niveles del suero y vida media del rituximab son proporcionales a la dosis, ­según se muestra en estudios fase I con pacientes (n = 15) con linfoma de células B, reincidentes que recibieron dosis únicas de rituximab a razón de 10, 50,100 ó 500 mg/m². En una cohorte de 14 pacientes entre los 166 pacientes con LNH reincidente o ­quimiorresistente de bajo grado o folicular, incluidos en el estudio pivote fase III a quienes se les administró rituximab (375 mg/m² en infusión intravenosa semanal, en 4 dosis) la vida media en suero fue 76.3 horas (rango 31.5 a 152.6 horas) después de la primera infusión y 205.8 horas (rango 83.9 a 407.0 horas) después de la cuarta ­infusión.

La Cmáx media después de la primera y cuarta infusión era 205.6 ± 59.9 mcg/ml y 464.7 ± 119.0 mcg/ml, respectivamente. La depuración plasmática media después de la primera y cuarta infusión era 0.0382 ± 0.0182 l/h y 0.0092 ± 0.0033 l/h, respectivamente.

Sin embargo, la variabilidad en los niveles en suero fue amplia. Las concentraciones séricas de rituximab ­fueron más eleva­das en forma estadísticamente significativa en los pacientes que respondieron, en comparación con los pacientes que no respondieron, justo antes y ­después de la cuarta infusión y el postratamiento. Las concentraciones séricas se correlacionaron inversamente con la carga tumoral y la cuenta basal de células B CD20 + circulantes. Rituximab fue detectable en plasma durante 3-6 meses después de la administración de la última infusión. La distribución y eliminación no han sido ­extensamente estudiadas en los pacientes con DLCL, pero los datos disponibles indican que los niveles séricos de ­rituximab en los pacientes con DLCL son comparables a aquellos niveles en los pacientes con NHL folicular o de bajo grado posterior al tratamiento con dosis similares.

Artritis reumatoide: Tras la administración de dos infu­siones I.V. de rituximab de 1,000 mg cada una, separadas por dos semanas, la vida media terminal fue de 20.8 días (intervalo: 8.58-35.9 días); el ­aclaramiento sistémico medio, de 0.23 l/día (intervalo: 0.091-0.67 l/día), y el volumen medio de distribución en equilibrio, de 4.6 I (intervalo: 1.7-7.51 I). El análisis farmacocinéti­co de poblaciones de los mismos datos arrojó unos valo­res medios similares para el aclaramiento sistémico y la vida media: 0.26 l/día y 20.4 días, respectivamente. El análisis farmacocinético de poblaciones reveló que el área de la superficie corporal (ASC) y el sexo eran las covariables más significativas para explicar la variabilidad interindividual de los parámetros farmacocinéticos. Tras el ajuste por el ASC, el volumen de ­distribución era mayor y el aclaramiento más rápido en los sujetos masculinos que en los femeninos. Las diferencias farma­cocinéticas asociadas al sexo no se consideraron clínicamente importantes y, por tanto, no es necesario ajustar la dosis. Tras la administración intravenosa de dosis de 500 y 1,000 mg de rituximab en dos ocasiones, separadas por dos semanas, los valores medios de Cmáx eran de 183 µg/ml (intervalo: 81.8-279 µg/ml) y 370 µg/ml (212-637 µg/ml), y los de la vida media, de 17.9 días (intervalo: 12.3-31.3 días) y 19.7 días (intervalo: 12.3-34.6 días), respectivamente. No existen datos farmacocinéticos sobre los pacientes tratados con tandas múltiples de tratamiento.

Después de recibir la misma pauta de administración (2 veces 1,000 mg I.V., separadas por dos semanas), los parámetros farmacocinéticos en los pacientes con una respuesta inadecuada al tratamiento con anti­-TNF fueron similares, con una concentración sérica media máxima de 369 µg/ml y una vida media terminal de 19.2 días.

Farmacocinética en poblaciones especiales: No existen datos farmacocinéticos de pacientes con insuficiencia hepática o renal.

MABTHERA^® está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad conocida a rituximab o a cualquiera de los componentes del producto o a las proteínas murinas.

Las infusiones de MAB­THERA^® deben administrarse en un medio en donde se encuentren disponibles las instalaciones para una resucitación completa y bajo la estrecha supervisión de un oncólogo/hematólogo experimentado.

Se ha presentado hipotensión, fiebre, escalofríos, rigidez, urticaria, broncospasmo y angioedema en asociación con la infusión de MABTHERA^® como parte de un complejo de síntomas relacionados con la infusión. Estos síntomas generalmente son reversibles con la in­terrupción de la infusión. Se recomienda el ­tratamiento de los síntomas relacionados con la infusión, con difenhidramina y para­cetamol (acetaminofén). Se puede indicar el tratamiento adicional con broncodilatadores o solución salina I.V. En la mayoría de los casos, la infusión puede continuarse con una reducción del 50% en la velocidad (por ejemplo, de 100 mg/h hasta 50 mg/h), cuando los síntomas se hayan resuelto completamente. La mayoría de los pacientes que han experimentado reacciones ­relacionadas con la infusión, que no amenazan la vida han podido completar el ciclo completo de la terapia de MABTHERA^®.

Los pacientes con un número elevado (> 25,000/mm³) de células malignas circulantes o una elevada carga tumoral, como pacientes LLC o linfoma del manto, quienes pueden estar en riesgo elevado de reacciones especialmente severas, relacionadas con la infusión, sólo deben ser tratados cuando se hayan agotado otras alter­nativas terapéuticas y con extrema precaución. Estos pacientes también deberán ser monitoreados estrechamente durante la primera infusión. Se debe considerar reducir la velocidad durante la primera infusión en estos pacientes.

La insuficiencia respiratoria aguda se puede acompañar de eventos como infiltración intersticial pulmonar o edema, visible en el estudio de rayos X de tórax. El síndrome usualmente se manifiesta dentro de una a dos horas de iniciada la primera infusión. En aquellos pacientes en los que se observen eventos pulmonares severos se debe interrumpir inmediatamente la infusión (véase Dosis y vía de administración) y deben recibir un tratamiento sintomático agresivo. Debido a que la mejoría inicial de los síntomas clínicos puede ser seguida por el deterioro, estos pacientes deben monitorearse estrechamente hasta que se haya resuelto el evento pulmonar (véase Advertencias).

Se han reportado reacciones anafilácticas y otras reacciones de hipersensibilidad, posterior a la administración intravenosa de proteínas a los pacientes. La epinefrina, antihistamínicos y glucocorticoides deben estar disponibles para su uso inmediato en caso de una reacción de hipersensibilidad a MABTHERA^®.

Debido a que se puede presentar hipotensión durante la infusión de MABTHERA^®, se debe tomar en consideración la suspensión de los medicamentos antihipertensivos 12 horas antes de y durante toda la infusión de MABTHERA^®.

La angina pectoris o arritmia cardiaca, como aleteo auricular y fibrilación, se han presentado en los pacientes tratados con MABTHERA^®. Por lo tanto, los ­pacientes con antecedentes de enfermedad cardiaca deben monitorearse estrechamente durante las infusiones.

Aun cuando MABTHERA^® no es mielosupresor como monoterapia, se debe tener precaución en los pacientes con cuenta de neutrófilos de < 1.5 a 10⁹/l y/o cuenta de plaquetas de < 75 x 10⁹/l, ya que la experiencia clínica con dichos pacientes es limitada. MABTHERA^® ha sido utilizado en pacientes que fueron sometidos a trasplante autólogo de médula ósea y en otros grupos de riesgo con una reducción en la función de la médula ósea, sin mielotoxicidad inducida.

Durante la monoterapia con MABTHERA^® se debe ­tomar en consideración la necesidad de una cuenta regular completa de sangre, incluyendo la cuenta de plaquetas. Cuando MABTHERA^® se administra en combinación con la quimioterapia (por ejemplo, CHOP o CVP), se debe realizar una cuenta regular completa de sangre, de acuerdo con la práctica médica usual.

Infecciones: En muy raros casos se ha notificado reactivación de hepatitis B, incluidos informes de falla hepática fatal por hepatitis fulminante, en sujetos que estaban recibiendo tratamiento con rituximab o después de éste. Tanto la enfermedad subyacente como la quimioterapia citotóxica constituían factores confusos de los informes, de modo que no puede establecerse una relación causal con el rituximab. No se ha demostrado la hipótesis de que la reactivación de la hepatitis B sea atribuible al rituximab exclusivamente. A los pacientes con antecedentes de hepatitis B se los someterá a un estrecho seguimiento de signos de hepatitis B activa cuando el rituximab se utilice junto con quimioterapia citotóxica.

Inmunización: No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con cualquier vacuna, particularmente vacunas virales vivas, posteriores a la terapia con MABTHERA^®. Tampoco se ha estudiado la capacidad para generar una respuesta humoral primaria o anamnésica a cualquier vacuna.

ADVERTENCIAS:

Pacientes con linfoma no Hodgkin: MABTHERA^® está asociado con reacciones vinculadas a la infusión, las cuales pueden estar relacionadas con la liberación de citocina y/u otros mediadores químicos. Las reacciones severas relacionadas con la infusión pueden ser clínica­mente indistinguibles de las reacciones de hipersensibi­lidad o del síndrome de liberación de citocinas. ­Durante el uso del medicamento en el periodo de post-comercialización se han reportado reacciones severas relacionadas con la infusión, con resultados fatales.

Las reacciones severas relacionadas con la infusión, generalmente manifestadas dentro de 1 ó 2 horas después de iniciar la primera ­infusión de MABTHERA^® se caracterizaron por eventos pulmonares e incluyeron, en algunos casos, lisis tumoral rápida y características del síndrome de lisis tumoral, además de fiebre, escalofríos, rigidez, hipotensión, urticaria, angioedema y otros síntomas (véase Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

Los pacientes con una elevada carga tumoral o con un ­número elevado (> 25,000/mm³) de células malignas ­circulantes, como pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) y linfoma del manto pueden estar en riesgo elevado de desarrollar reacciones severas relacionadas con la ­infusión.

Eventos pulmonares: Los eventos pulmonares han incluido hipoxia, infiltrados pulmonares e insuficiencia respiratoria aguda. Algunos de estos eventos fueron precedidos por broncospasmo severo y disnea. En algunos casos, los síntomas empeoraron con el tiempo mientras que en otros la mejoría inicial fue seguida por el deterioro clínico.

Por lo tanto, los pacientes que experimenten eventos pulmonares u otros síntomas severos relacionados con la infusión deben ser monitoreados estrechamente hasta la completa resolución de sus síntomas.

Los pacientes con antecedentes de insuficiencia pulmonar o aquellos con infiltración tumoral pulmonar pueden estar en un mayor riesgo de obtener un resultado pobre y deben ser tratados con mucha precaución. El tratamiento posterior de los pacientes después de la resolución completa de los signos y síntomas rara vez ha resultado en reacciones severas relacionadas con la infusión (véase Precauciones generales).

Lisis tumoral aguda: MABTHERA^® medía la lisis rápida de las células CD20 positivas benignas y malignas. Se ha reportado que los signos y síntomas (por ejemplo hiper-uricemia, hipercaliemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, insuficiencia renal aguda, DHL elevada) consistentes con el síndrome de lisis tumoral (SLT), se presentan ­después de la primera infusión de MABTHERA^® en los pacientes con números elevados de linfocitos malignos ­circulantes.

La profilaxis para TLS debe considerarse para los pacientes en riesgo de desarrollar lisis tumoral rápida. Estos pacientes deben ser seguidos estrechamente y se les debe realizar un adecuado monitoreo de laboratorio. Debe proporcionarse la adecuada terapia médica para los pacientes que desarrollan signos y síntomas consistentes con una rápida lisis tumoral. Después del tratamiento para la completa resolución de los signos y síntomas, se debe administrar la subsecuente terapia con MABTHERA^® en conjunción con una terapia profiláctica para TLS en un número limitado de casos.

Pacientes con artritis reumatoide:

Reacciones a la infusión: La administración en infusión de MABTHERA^® comporta reacciones que pueden estar relacionadas con la liberación de citocinas u otros mediadores bioquímicos. La premedicación con glucocorticoides por vía I.V. redujo significativamente la incidencia y la gravedad de estas reacciones.

La mayoría de las reacciones a la infusión eran leves o moderadas. La proporción de pacientes afectados desciende con las infusiones siguientes. Por lo general, las reacciones notificadas fueron reversibles tras la disminución de la velocidad de infusión o la suspensión de MABTHERA^® y la administración de un antipirético, un antihistamínico y, ocasionalmente, oxígeno, suero fisiológico I.V. o broncodilatadores, así como, en caso de necesidad, glucocorticoides. En la mayoría de los ­casos, la infusión puede reinstaurarse a la mitad de la velocidad anterior (reduciéndola, por ejemplo, de 100 mg/h a 50 mg/h) cuando los síntomas hayan desaparecido por completo.

Se han descrito reacciones alérgicas anafilácticas o de otro tipo tras la administración I.V. de proteínas a pacientes. Durante la administración de MABTHERA^® es preciso disponer de medicamentos para tratar inmediatamente las reacciones alérgicas (por ejemplo, epinefrina, antihistamínicos, glucocorticoides) en caso de que sobrevengan.

En los estudios clínicos, 10 de 990 pacientes (1%) con artritis reumatoide que habían recibido una primera infusión de MABTHERA^® experimentaron una reacción grave durante la infusión, con independencia de la ­dosis. Las infusiones de MABTHERA^® deben administrarse en un entorno hospitalario con un equipo completo de reani­mación inmediatamente disponible y bajo la estrecha vigilancia de un médico experimentado.

Dada la posibilidad de hipotensión durante la infusión de MABTHERA^®, debe considerarse la conveniencia de retirar la medicación antihipertensiva desde 12 horas antes
de la infusión hasta el final de la misma.

Se han descrito angina de pecho y arritmias cardíacas como aleteo (flutter) auricular y fibrilación, insuficiencia cardiaca e infarto de miocardio en pacientes con LNH tratados con MABTHERA^®. Por consiguiente, los pacientes con antecedentes de cardiopatía requieren una estrecha vigilancia durante las infusiones.

Infecciones: Considerando el mecanismo de acción de MABTHERA^® y sabiendo que las células B desempeñan una función importante en el mantenimiento de la respuesta inmunitaria fisiológica, los pacientes pueden correr un riesgo más alto de infección tras el ­trata­miento con MABTHERA^®. MABTHERA^® no debe administrarse a pacientes con infección activa o inmunodeficiencia grave (por ejemplo, en caso de hipogammaglobulinemia o cifras muy bajas de CD4 o CD8). Los médicos deben extremar la precaución ante la administración de MABTHERA^® a pacientes con antecedentes de infec­ción recurrente o crónica o con enfermedades subyacen­tes que puedan incrementar su predisposición a contraer una infección grave (véase Reacciones secundarias y adversas). A los pacientes que sufran una infección tras el tratamiento con MABTHERA^®, se los someterá a una pronta evaluación y se les aplicará el tratamiento adecuado.

En los pacientes con LNH tratados con rituximab en asociación con quimioterapia citotóxica han sido muy raros los casos de reactivación de la hepatitis B.

Inmunización: No existen datos sobre el uso de vacunas mientras dura la depleción de células B tras el tratamiento con MABTHERA^®. Los médicos deben revisar el estado de vacunación de los pacientes que vayan a recibir MABTHERA^® y seguir las directrices nacionales sobre vacunación de adultos contra enfermedades infecciosas. La vacunación debe estar terminada al menos 4 semanas antes de la primera administración de MABTHERA^®. No se recomiendan las vacunas con orga­nismos vivos mientras dure la depleción de células B.

Reportes espontáneos: Se han recibido reportes de casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) posterior al uso de MABTHERA^®, fuera de indicación, para el tratamiento de lupus eritematoso sistémico (LES). No se han reportado casos de LMP en pacientes con AR. Debido a que este evento ha sido reportado en uso fuera de indicación en una población cuyo tamaño se desconoce, la incidencia de LMP en pacientes con LES que reciben MABTHERA^® no se conoce. Se sabe que la LMP se presenta en pacientes con LES y ha sido reportada también en pacientes con LES que no han recibido MABTHERA^®. Debido a que los casos reportados presentan múltiples factores de riesgo para LMP, incluyendo la enfermedad de base y la terapia de largo plazo con terapias inmunosupresoras, no se ha establecido una relación de causalidad entre la LMP y el uso de MABTHERA^®. Los médicos que tratan pacientes con LES deben considerar la LMP en el diagnóstico diferencial de pacientes que reportan síntomas neurológicos y la interconsulta con especialistas se considera clínicamente indicada.

La eficacia y seguridad de MABTHERA^® para el tratamiento de LES no ha sido establecida.

No existen datos de estudios en mujeres embarazadas.

Las inmunoglobulinas IgG cruzan la barrera placentaria, por lo que rituximab puede ocasionar depleción de linfocitos B en el feto. Debido a estas razones, MABTHERA^® no debe administrarse a mujeres embarazadas a menos que el posible beneficio sobrepase el riesgo potencial. Las mujeres en edad reproductiva deben emplear métodos anticonceptivos efectivos durante y hasta por 12 meses, después del tratamiento con MABTHERA^®.

Los estudios de toxicidad en el desarrollo realizados en macacos de Java no han revelado ningún indicio de embriotoxicidad en el útero. En las crías recién nacidas de madres expuestas a MABTHERA^® se observó depleción de poblaciones de células B durante la fase posnatal. No se han estudiado en ensayos clínicos las cifras de células B en neonatos humanos tras la exposición materna a MABTHERA^®.

No se sabe si rituximab es excretado en la leche materna del humano. Sin embargo, dado que las IgG ­penetran en la leche materna, MABTHERA^® no debe administrarse a madres que están amamantando.

Experiencia de los ensayos clínicos en linfomas no Hodgkin:

Monoterapia con MABTHERA^®: Los datos recogidos a continuación se basan en 356 pacientes tratados con MABTHERA^® en monoterapia. La mayoría de los pacientes recibieron 4 dosis de 375 mg/m² de MABTHERA^® con periodicidad semanal. Entre ellos había 39 pacientes
con enfermedad voluminosa (lesiones ³ 10 cm) [véase en Farmacocinética y farmacodinamia,

Tratamiento inicial de la enfermedad voluminosa, con 4 dosis (una por semana)] y 58 pacientes que recibieron más de una aplicación de MABTHERA^® (60 retratamientos) [véase en Farmacocinética y farmacodinamia, Retratamiento, con 4 dosis (una por semana)].

Además 37 pacientes recibieron ocho dosis de 375 mg/m² [véase en Farmacocinética y farmacodinamia, Tratamiento inicial, con 8 dosis (una por semana)] y 25 pacientes recibieron 4 dosis distintas de 375 mg/m² y dosis únicas de hasta 500 mg/m² en estudios de fase I.

Los eventos adversos (EA) enumerados a continuación estuvieron considerados por el investigador como relacionados con MABTHERA^® o de relación desconocida con MABTHERA^®, y se notificaron durante el tratamiento o hasta 12 meses después del tratamiento. Los EA se graduaron de acuerdo con el criterio de 4 grados de toxicidad común del National Cancer Institute (NCI)
de Estados Unidos.

Los eventos adversos adicionales que ocurrieron en
< 5% y ³ 1% de los pacientes son listados abajo. El porcentaje de los pacientes con EA de grado 3 ó 4 se ­indica entre paréntesis.

Se excluye de esta lista las infec­ciones que se comentan en forma separada más ­adelante.

Eventos adversos generales: Dolor de espalda (0.3%), dolor torácico, dolor cervical, dolor tumoral, dolor, sofocos, malestar general y síndrome ­seudogripal.

Aparato cardiovascular: Hipertensión arterial (0.3%), taquicardia, arritmia (0.6%) e hipotensión ortostática.

Aparato digestivo: Diarrea, dispepsia, anorexia, disfagia (0.3%), estomatitis y estreñimiento.

Sangre y sistema linfático: Anemia (1.1%).

Metabolismo y nutrición: Edema periférico, edema facial, aumento de la LDH, hipocalcemia, ­adelgazamiento.

Sistema musculosquelético: Dolor (0.3%), hipertonía.

Sistema nervioso: Ansiedad, parestesia, hipoestesia, agitación, insomnio y vasodilatación.

Sistema respiratorio: Disnea (0.8%), dolor torácico, enfermedad respiratoria.

Piel y anexos: Sudación nocturna, sudación.

Órganos de los sentidos: Trastornos de la secreción lagrimal, conjuntivitis, dolor de oído y acufenos.

Los siguientes eventos adversos también fueron reportados (< 1%): Alteraciones de la coagulación, asma bronquial, trastorno pulmonar, bronquiolitis obliterante, hipoxia, distensión abdominal, dolor en el ­sitio de la infusión, bradicardia, linfadenopatía, ­nerviosismo, depresión, disgeusia.

Reacciones relacionadas con la infusión: Durante la primera infusión de MABTHERA^® se produjo en la mayoría de los pacientes un complejo sintomático relacionado con la infusión, consistente en fiebre y escalofríos. Otros síntomas frecuentes relacionados con la infusión han sido: náuseas, urticaria, fatiga, cefalea, prurito, broncospasmo, disnea, angioedema, rinitis, vómitos, hipotensión, rubefacción y dolor donde se localizaba la enfermedad. Estas reacciones produjeron generalmente al cabo de 30 minutos a 2 horas de iniciada la primera infusión y se resolvieron reduciendo la velocidad de infusión de MABTHERA^® o interrumpiéndola y aplicando medidas de apoyo (suero fisiológico IV, difenhidramina y paracetamol).

La incidencia de síntomas relacionados con la infusión descendió del 77% (7% de grado 3/4) con la primera infusión a aproximadamente 30% (2% de grado 3/4) con la cuarta infusión y al 14% (ninguno de grado
3/4) con la octava.

Infecciones: MABTHERA^® provocó una disminución de los linfocitos B en 70-80% de los pacientes, pero única­mente se asoció a una reducción de las inmunoglobulinas séricas en una minoría de los pacientes.

Ocurrieron infecciones, independientemente de la valoración causal, en 30.3% de los 356 pacientes: 18.8% de ellos presentaron infecciones bacterianas; 10.4%, infecciones víricas; 1.4%, micosis, y 5.9% restante, infecciones de causa desconocida.

En 3.9% de los pacientes se describieron infecciones graves (grado 3 ó 4), incluidas las septicemias: 1.4% durante el periodo de tratamiento, y 2.5% restan­-
te durante el periodo de seguimiento. Dado que se trataba de estudios de un solo grupo, no pudo determinarse en qué medida contribuyeron a ello MABTHERA^®, el LNH subyacente y el tratamiento antineoplásico ­previo.

Eventos adversos de tipo hematológico: La trombocitopenia severa (grados 3 ó 4) se ha descrito en 1.7% de los pacientes, la neutropenia grave en 4.2% y la anemia grave en 1.1%. También se ha notificado un caso de anemia aplásica transitoria (aplasia pura de glóbulos rojos) y dos casos de anemia hemolítica posterior a la terapia con MABTHERA^®.

Eventos cardiovasculares: En 18.8% de los pacientes se describieron EA de tipo cardiovascular duran­te el periodo del tratamiento. Los más frecuentes fueron hipotensión e hipertensión arterial.

Dos pacientes (0.6%) presentaron arritmia grado 3 ó 4 (incluyendo las taquicardias ventricular y supraven­tricular) durante una infusión I.V. de MABTHERA^® y un paciente con antecedentes de infarto al miocardio presentó angina de pecho, que evolucionó a infarto al cabo de 4 días.

Subpoblaciones especiales:

Ancianos (³ 65 años): Tanto la incidencia de cualquier efecto adverso como la incidencia de efectos adversos de grado 3 ó 4 fueron semejantes en los ancianos (n = 94) y los pacientes más jóvenes (n = 237) (88.3% versus 92.0% para cualquier efecto adverso  y 16.0% versus 18.1% para los efectos adversos de grado 3 ó 4).

Enfermedad voluminosa: La incidencia de efectos adversos de ­grado 3 ó 4 fue mayor en los pacientes
con enfermedad voluminosa (n = 39) que en los pacientes sin enfermedad voluminosa (n = 195; 25.6% frente 15.4%). La incidencia de cualquier efecto adverso fue semejante en ambos grupos (92.3% con enfermedad voluminosa versus 89.2% sin enfermedad voluminosa).

Retratamiento: El porcentaje de los pacientes que presentaron algún efecto adverso y efectos adversos de grado 3 ó 4 tras el tratamiento con MABTHERA^®
(n = 60) fue semejante al descrito por pacientes tras la exposición inicial (n = 203; 95.0% versus 89.7% para cualquier efecto adverso y 13.3% versus 14.8% para los efectos adversos de grado 3 ó 4).

MABTHERA^® asociado CVP: Los datos presentados a continuación corresponden a 321 pacientes de un estudio clínico de fase III aleatorizado en el que se comparó MABTHERA^® más CVP (R-CVP) con CVP solo (162 R-CVP, 159 CVP). Las diferencias entre los grupos de tratamiento en cuanto a tipo e incidencia de eventos adversos se hallaban principalmente en los eventos adversos típicos de MABTHERA^® en monoterapia.

Los eventos adversos clínicos de grado 3 ó 4 señalados a continuación se notificaron con una incidencia mayor ³ 2% en los pacientes tratados con R-CVP que en el grupo de CVP, por cuya razón pueden ser atribuibles a R + CVP. Los eventos adversos se clasificaron de ­acuerdo con la escala de cuatro grados de toxicidad común del National Cancer Institute (NCI):

–  Fatiga: 3.7% (R + CVP), 1.3% (CVP).

–  Neutrocitopenia: 3.1% (R + CVP), 0.6% (CVP).

Reacciones relacionadas con la infusión: En 9% de todos los pacientes tratados con R-CVP se observaron signos y síntomas de reacciones relacionadas con la infusión (comienzo durante la infusión de MABTHERA^® o dentro del día siguiente, según la definición dada) importantes o potencialmente mortales (grados 3 y 4 de los criterios comunes de toxicidad del NCI). Estos resultados concuerdan con los observados durante la monoterapia y consistían en escalofríos, fatiga, disnea, dispepsia, náuseas, erupciones cutáneas sin especificar y rubor.

Infecciones: La proporción global de pacientes con infecciones o infestaciones durante el tratamiento y los primeros 28 días siguientes a su terminación era comparable en los grupos de tratamiento (33% R-CVP, 32% CVP).

La mayoría de las infecciones comunes fueron de las vías respiratorias superiores y se notificaron en 12.3% de los pacientes tratados con R-CVP y el 16.4% de los que recibieron CVP; en la mayoría de los casos las infecciones consistieron en nasofaringitis.

Infecciones graves se notificaron en 4.3% de los pacientes tratados con R-CVP y 4.4% de los que recibie­ron CVP. Durante este estudio no se notificó ninguna infección potencialmente letal.

Alteraciones hematológicas de laboratorio: Durante el tratamiento experimentaron neutrocitopenia de grado 3 ó 4 el 24% de los pacientes tratados con R-CVP y el 14% de los que recibieron CVP. La proporción de pacientes con neutropenia de grado 4 era comparable en ambos grupos. Estos eventos se notificaron como adversos y dieron lugar a la intervención médica en 3.1% de los pacientes tratados con R-CVP y 0.6% de los que recibieron CVP.

Ninguna de las restantes alteraciones observadas se trató y todas desaparecieron sin intervención médica. Además, la incidencia mayor de neutropenia en el ­grupo con R-CVP no se acompañó de un aumento en el número de infecciones e infestaciones.

No se ­observaron diferencias relevantes entre los dos grupos de tratamiento por lo que respecta a anemia de grado 3 y 4 (0.6% R-CVP) y trombocitopenia (1.2% en el grupo R + CVP y ningún evento notificado en el grupo CVP).

Acontecimientos cardiacos: La incidencia global de trastornos cardiacos en la población de estudio de la seguridad fue baja (4% R-CVP, 5% CVP), sin que ­hubiera diferencias relevantes entre los grupos de tratamiento.

MABTHERA^® asociado a CHOP: En la tabla siguiente se muestran todos los efectos secundarios clínicos de grado 3 ó 4, incluidas las infecciones de grado 2, notificados en ³ 2% de los pacientes en cualquiera de los dos grupos de tratamiento (CHOP solo o R-CHOP) en un estudio (clínico aleatorizado) de seguridad (fase 3; n = 398).

Las reacciones adversas se han agrupado de acuerdo con los criterios comunes de toxicidad del National Cancer Institute of Canada (NCIC).

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Reacciones relacionadas con la infusión: Las reacciones relacionadas a la infusión de grado 3 y 4 (definidas como que se inician durante o dentro del día de una infusión con MABTHERA^®) se presentaron en aproximadamente 9% de los pacientes al momento del primer ciclo de R-CHOP. La incidencia de las reacciones grado 3 y 4 relacionadas a la infusión disminuyeron a menos del 1% en el octavo ciclo de R-CHOP.

Los signos y síntomas fueron consistentes con aquellos observados durante la monoterapia (véase Precauciones generales, Advertencias, Reacciones secundarias y adversas/Monoterapia).) e incluyeron fiebre, escalofríos, hipotensión, hipertensión, taquicardia, disnea, broncospasmo, náusea, vómito, dolor y características del síndrome de lisis tumo­ral. Las reacciones adicionales reportadas en los casos aislados al momento de la terapia con R-CHOP fueron infarto del miocardio, fibrilación auricular y edema pulmonar.

Infecciones: La proporción de pacientes con infecciones de grado 2 a 4 y/o neutropenia febril fue de 55.4% en el grupo que recibió R-CHOP y de 51.5% en el grupo que recibió CHOP. La neutropenia febril (sin infección concomitante documentada) fue reportada únicamente durante el periodo de tratamiento, en 20.8% de los pacientes en el grupo R-CHOP y en 15.3% en el grupo CHOP.

La incidencia total de infecciones de grado 2 a 4 fue de 45.5% en el grupo que recibió R-CHOP y de 42.3% en el grupo tratado con CHOP, sin diferencia en la incidencia de las infecciones bacterianas y micóticas sistémicas.

Las infecciones de grado 2 a 4 fueron más frecuentes en el grupo que recibió R­-CHOP (4.5% versus 2.6% en el grupo CHOP); esta diferencia se debió a una incidencia más elevada de infecciones por Candida ­localizadas, durante el periodo de tratamiento. La incidencia de herpes zoster de grado 2 a 4, incluyendo el herpes zoster oftálmico, fue más elevada en el grupo R-CHOP (4.5%) en comparación al grupo CHOP (1.5%), con 7 de un total de 9 casos en el grupo R-CHOP, que se ­presentó durante la fase de tratamiento.

Eventos hematológicos: Después de cada ciclo de tratamiento, se presentó leucopenia de grado 3 y 4 (88% versus 79%) y neutropenia (97% versus 88%) más frecuentemente en el grupo R-CHOP en ­comparación con el grupo CHOP (véase Precauciones generales).

No se observaron diferencias entre los grupos con respecto a la anemia de grado 3 y 4 (19% en el grupo CHOP versus 14% en el grupo R-CHOP) y trombocitopenia (16% en el grupo CHOP versus 15% en el grupo R-CHOP). El tiempo hacia la recuperación de todas las anormalidades hematológicas fue comparable en los dos grupos de tratamiento.

Eventos cardiacos: La incidencia de arritmias cardiacas de grado 3 y 4, arritmias supraventriculares predominantemente, como taquicardia y aleteo auricular/fibrilación, fue más elevada en el grupo R-CHOP (14 pacientes 6.9%), en comparación con el grupo CHOP (3 pacientes 1.5%). Todas estas arritmias se presentaron en el contexto de la infusión de MABTHERA^® o se asociaron con condiciones predisponentes como fiebre, infección, infarto agudo del miocardio o enfermedad cardiovascular y respiratoria pre-existente (véase Precauciones generales). No se observaron diferencias entre el grupo R-CHOP y CHOP en la incidencia de otros eventos cardiacos de grado 3 y 4, incluyendo insuficiencia cardiaca, enfermedad del miocardio y manifestaciones de enfermedad arteriocoronaria.

Eventos neurológicos: Durante el periodo de tratamiento, cuatro pacientes (2%) en el grupo tratado con R-CHOP, todos con factores de riesgo cardiovasculares, experimentaron accidentes tromboembólicos cerebrovasculares durante el primer ciclo de tratamiento. No hubo diferencias entre el grupo de tratamiento en lo que se refiere a la incidencia de otros eventos trom­boem­bó­licos. En contraste, tres pacientes (1.5%) tuvieron ­eventos cerebrovasculares en el grupo CHOP, de los cuales todos ocurrieron durante el periodo de seguimiento.

MABTHERA^® como terapia de mantenimiento: Los datos indicados a continuación se obtuvieron en un estudio clínico fase III en el que pacientes con LNH folicular recurrente o refractario al tratamiento fueron distribuidos aleatoriamente en una primera fase al reci­bir tratamiento de inducción con CHOP (­ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona) o MABTHERA^® más CHOP (R-CHOP). A los pacientes que respondieron al tratamiento de inducción con CHOP o R-CHOP se les aleatorizó en una segunda fase para no recibir más tratamiento (observación) o recibir terapia de mantenimiento con MABTHERA^®. El tratamiento con MABTHERA^® consistió en una única infusión de MABTHERA^® a dosis de 375 mg/m² de superficie corporal, una dosis cada 3 meses por un periodo máximo de 2 años o hasta la progresión de la enfermedad.

En la fase de inducción del estudio se evaluó la seguridad de ambos esquemas de inducción en un total de 462 pacientes (CHOP: 228; R-CHOP:234).

Se incluyó a un total de 332 pacientes (grupo de observación 166, grupo con rituximab 166) en la evaluación de la seguridad de la fase de mantenimiento del estudio. MABTHERA^® se administró a dosis de 375 mg/m² de superficie corporal, una dosis cada 3 meses por un periodo máximo de 2 años o hasta la progresión de la enfermedad.

Reacciones relacionadas con la infusión: Durante el tratamiento de mantenimiento, se notificaron signos y síntomas no graves sugestivos de una reacción relacionada con la infusión en 41% de los pacientes en cuanto a alteraciones generales (principalmente astenia, fiebre, enfermedad tipo gripal y dolor) y en 7% en cuanto a alteraciones del sistema inmunológico (hipersensibilidad).

Se produjeron reacciones graves relacionadas con la infusión (definidas como eventos adversos graves, que iniciaron durante una infusión de MABTHERA^® o durante las 24 siguientes a ésta) en < 1% de los pacientes que recibieron terapia de mantenimiento con MABTHERA^®.

Infecciones: La proporción de pacientes con infecciones grado 1 a 4 fue del 25% en el grupo de observación y del 45% en el grupo con MABTHERA^®; las infecciones grado 3 ó 4 fueron de 3% en el grupo de observación y de 11% en el que recibió mantenimiento con MABTHERA^®.

Las infecciones de grado 3 ó 4 reportadas en ³ 1% de los pacientes del grupo con MABTHERA^® fueron neumonía (2%), infecciones respiratorias (2%), infección febril (1%) y herpes zoster (1%).

En una alta proporción de las infecciones (todos los grados) no se especificó o aisló el agente causal, sin embargo, cuando se especificó el agente ­infeccioso, los reportados con mayor frecuencia fueron bacterias (grupo de observación: 2%, MABTHERA^®: 10%), virus (grupo de observación: 7%; MABTHERA^®: 11%) y hongos (grupo
de observación: 2%; MABTHERA^®: 4%). No hubo toxicidad acumulada en las infecciones notificadas a lo largo del periodo de mantenimiento de 2 años.

Reacciones hematológicas: Se presentó leucopenia en 21% de los pacientes del grupo de observación frente a 29% de los del grupo con MABTHERA^®, y se reportó neutropenia en 12% de los pacientes del grupo de observación y 23% de los del grupo con MABTHERA^®. Se observó una mayor incidencia de neutropenía (observación: 4%; MABTHERA^®: 10%) y leuco­penia (observación: 2%, MABTHERA^®: 5%) en el grupo con MABTHERA^® que en el grupo de observación. La incidencia de trombocitopenia grado 3 ó 4 (grupo de observación: 1%; grupo con MABTHERA^®: < 1%) fue baja.

Alteraciones cardiacas: La incidencia de ­alteraciones cardiacas de grado 3 ó 4 fue comparable en los dos grupos (observación: 4%; MABTHERA^®: 5%). Se reportaron eventos cardiacos graves en < 1% de los pacientes del grupo de observación y 3% de los del grupo con MABTHERA^®: fibrilación auricular (1%), infarto
del miocardio (1%), insuficiencia ventricular izquierda (< 1%), isquemia miocárdica (< 1%).

Niveles de IgG: Tras el tratamiento de inducción, la mediana de las cifras de IgG estaba por debajo del lími­te inferior de normalidad (LIN) (< 7 g/l) en ambos grupos, observación y MABTHERA^®.

En el grupo de observación, la mediana de la cifra de IgG aumentó después por encima del LIN; en cambio, durante el tratamiento con MABTHERA^® se mantuvo constante. La proporción de pacientes con niveles de IgG por debajo del LIN fue aproximadamente del 60% en el grupo con MABTHERA^® a lo largo de todo el periodo de tratamiento de 2 años, mientras que en el grupo de observación disminuyó (36% después de 2 años).

Experiencia de los ensayos clínicos en la artritis reumatoide: Se estudió la eficacia clínica de MABTHERA^®, administrado junto con metotrexato, en tres estudios clínicos controlados de doble ciego (uno de fase III y dos de fase II) en pacientes con artritis reumatoide. Más de 1,000 pacientes recibieron como mínimo un curso
de tratamiento y se los mantuvo en seguimiento por espacio de 6 meses a más de 3 años; aproximadamente 600 pacientes recibieron dos o más cursos de tratamiento durante el periodo de seguimiento.

Se administró a los pacientes 1,000 mg de MAB­THERA^® en 2 ocasiones separadas por un intervalo de dos semanas; también recibieron metotrexato (10-25 mg/semana). Las infusiones de MABTHERA^® se administraron tras una infusión I.V. de 100 mg de metilprednisolona; la mayoría de los pacientes también recibieron prednisolona oral durante 15 días.

Las reacciones adversas notificadas en al menos 1% de los pacientes y con mayor frecuencia en los que habían recibido al menos una infusión de MABTHERA^® que en los del grupo placebo en el estudio de fase III y la población combinada de los estudios de fase II, se enlistan en la tabla 13.

Las reacciones adversas más frecuentes atribuidas a la administración de 2 veces 1,000 mg de MABTHERA^® en los estudios de fase II y III consistieron en reacciones agudas a la infusión. Reacciones a la infusión se produjeron en 15% de los pacientes tras la primera infusión de rituximab y en el 5% de los pacientes que recibieron placebo. Tanto en el grupo de rituximab como en el grupo de placebo, las reacciones a la infusión disminuyeron al 2% después de la segunda infusión.

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Además de las reacciones enlistadas en la tabla anterior, reacciones médicamente importantes notificadas en raras ocasiones en la población tratada con rituximab y consideradas como reacciones potenciales al tratamiento fueron:

Trastornos generales: Edema generalizado.

Trastornos respiratorios: Broncospasmo, sibilancia, edema laríngeo.

Trastornos de piel y anexos: Edema angioneurótico, prurito generalizado.

Trastornos del sistema inmunitario: Reacciones anafilácticas (anafilactoides).

Cursos múltiples de tratamiento: El perfil de acontecimientos adversos de cursos múltiples de tratamiento es similar al observado tras la primera exposición. La incidencia de reacciones agudas a la infusión tras sucesivos cursos de tratamiento fue, en general, menor que la incidencia después de la primera infusión de MABTHERA^®.

Reacciones agudas a la infusión: En 79 de 540 (15%) pacientes se observaron síntomas indicativos de reacción aguda a la infusión (prurito, fiebre, urticaria/erupción, escalofríos, estornudos, edema angioneurótico, irritación faríngea, tos y broncospasmo, con o sin hipotensión o hipertensión asociadas) tras la primera exposición a MABTHERA^®. En un estudio en el que se comparaba el efecto de diversos regímenes de glucocorticoides, estos efectos se observaron en 5 de 149 (3%) pacientes después de la primera infusión de placebo de rituximab y en 42 de 192 (22%) de los que habían recibido la primera infusión de 1,000 de rituximab. La premedicación con glucocorticoides por vía I.V. redujo significativamente la incidencia y la gravedad de estas reacciones. De los pacientes que recibieron 1,000 mg de rituximab sin premedicación con glucocorticoides, 18 de 65 (28%) experimentaron una reacción aguda a la infusión, versus 24 de 127 (19%) de los premedicados con glucocorticoides por vía I.V.

Infecciones: La tasa de infección fue aproximadamente  de 0.9 por año-paciente en el grupo de tratamiento con MABTHERA^®. La mayor parte de las infecciones fueron de las vías respiratorias altas y del aparato urinario. La incidencia de infecciones clínicamente importantes, algunas de las cuales fueron letales, se situó en 0.05 por año-paciente en el grupo tratado con MABTHERA^®.

Neoplasias malignas: La incidencia de neoplasias malignas tras la exposición al rituximab en los estudios clínicos (1.5 por 100 años-persona) se halla dentro del intervalo esperado para una población comparable en edad y sexo.

Experiencia post-comercialización: Durante el uso de MAB­THERA^®, en el periodo de post-comercialización, se han reportado casos adicionales de reacciones severas relacionadas con la infusión (véase Precauciones generales y Advertencias).

Como parte de la continua farmacovigilancia en el periodo de post-comercialización, sobre la seguridad de MABTHERA^®, se han observado las siguientes reacciones adversas severas:

Sistema cardiovascular: Se han observado eventos cardiacos severos, incluyendo insuficiencia cardiaca e infarto del miocardio, principalmente en los pacientes con condición cardiaca previa y/o quimioterapia cardiotóxica y principalmente asociada con reacciones relacionadas con la infusión. Rara vez se reportaron casos de vasculitis, predominantemente cutánea, como vascu­litis leucocitoclástica.

Sistema respiratorio: Insuficiencia respiratoria e infil­trados pulmonares en el contexto de reacciones relacio­nadas con la infusión. Rara vez fueron reportados  infiltrados pulmonares y neumonitis intersticial fuera de las reacciones relacionadas con la infusión.

Piel y anexos: Rara vez se han reportado reacciones cutáneas bulosas severas, incluyendo casos fatales de necrólisis epidérmica tóxica.

Sistema nervioso: Rara vez se han reportado casos de neuropatía central con o sin neuropatía periférica. Los signos y síntomas de neuropatía central, como pérdida de la visión severa, pérdida auditiva, pérdida de otros sentidos y parálisis del nervio facial, se presentaron en varias ocasiones hasta varios meses después de completar la terapia con MABTHERA^®.

Reacciones adversas en general: Rara vez se han reportado reacciones similares a la enfermedad del ­suero.

Infecciones: En muy raros casos se ha notificado reactivación de hepatitis B en sujetos que recibían rituximab en asociación con quimioterapia citotóxica (véase Precauciones generales y Advertencias).

Infecciones virales serias: Otras infecciones virales serias, ya sea nuevas o exacerbaciones, algunas de la cuales fueron fatales, han sido reportadas con el tratamiento con rituximab. La mayoría de los pacientes había recibido rituximab en combinación con quimioterapia o como parte del trasplante de células hematopoyéticas madre. Algunos ejemplos de dichas infeciones son las causadas por los herpes virus [citomegalovirus (CMV), varicella zoster y herpes simples], virus JC (leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)) y virus de la hepatitis C.

Sistema gastrointestinal: La perforación gastrointestinal, en algunos casos fatal, ha sido observada en pacientes que reciben rituximab en combinación con quimioterapia para linfoma no Hodgkin.

Hasta la fecha, son limitados los datos sobre la posibilidad de interacciones farmacológicas con MABTHERA^®.

La coadministración de metotrexato no tenía ningún efecto en la farmacocinética de MABTHERA^® en los pacientes con artritis reumatoide.

Los pacientes con anticuerpo de antimurino huma-
no (HAMA) o títulos de anticuerpo antiquimérico humano (HACA) pueden desarrollar reacciones alérgicas o de hipersensibilidad, cuando se tratan con otros anticuerpos monoclonales diagnósticos o terapéuticos.

No está bien definida la tolerabilidad de una combinación simultánea o secuencial de MABTHERA^® con quimioterapia diferente a CHOP, con probabilidad de producir depleción de linfocitos B normales.

Se han llegado a presentar altera­ciones en la coagulación, aumento de la DHL, hipocalcemia, hiperglucemia y disminución de glóbulos rojos.

No se han realizado estudios de toxicología en reproducción animal con ritu­ximab. Tampoco se sabe si MABTHERA^® puede ­producir daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas o si afecta la capacidad reproductora. Sin ­embargo, se sabe que las inmunoglobulinas IgG cruzan la barrera placentaria, por lo que rituximab puede ocasionar deple­ción de linfocitos B en el feto. Debido a estas razones, MABTHERA^® no debe administrarse a las mujeres embarazadas a menos que el posible beneficio sobrepase el riesgo potencial.

Dosis estándar:

MABTHERA^® debe administrarse como infusión I.V. a través de un catéter de uso exclusivo para este medicamento.

La solución para infusión preparada no debe administrarse en inyección I.V. ni en émbolo.

Las infusiones de MABTHERA^® deben admi­nistrarse en un medio hospitalario, con equipamiento completo de reanimación disponible y bajo la estrecha vigilancia de un oncólogo o hematólogo ­experimentado.

Como premedicación, deben administrarse siempre un analgésico/antipirético (por ejemplo, paracetamol) y
un antihistamínico (por ejemplo, difenhidramina) ­antes de cada infusión de MABTHERA^®. También debe considerarse la premedicación con glucocorticoides (véase Linfoma no Hodgkin de linfocitos B grandes, difuso).

En linfomas no Hodgkin debe considerarse la premedicación con glucocorticoides, si MABTHERA^® no va a administrarse con quimioterapia que contenga esteroides (CHOP o CVP) para el tratamiento de linfomas no Hodgkin.

Se vigilará estrechamente a los pacientes para detectar si se presenta el síndrome de liberación de ­citocinas. Si se presentan signos de reacciones graves, sobre todo de disnea, broncospasmo o hipoxia graves, se retirará inmediatamente la infusión. A continuación deberá examinarse al paciente, con las pruebas de laboratorio adecuadas, para comprobar si sufre del síndrome de lisis tumoral, y se le realizará asi­mis­mo una radiografía de tórax, para averiguar si presenta infiltración pulmonar. La infusión no debe reiniciarse hasta la plena resolución de todos los síntomas, incluida la normalización de los valores de laboratorio y los resultados radiográficos. En este momento puede proseguirse la infusión, pero a una velocidad no superior a la mitad de la anterior. De aparecer por segunda vez las mismas reacciones adversas graves, se evaluará detenidamente en cada paciente la conveniencia de suspender el tratamiento.

Linfoma no Hodgkin folicular o de bajo grado:

Tratamiento inicial: La dosis recomendada de MAB-THERA^® para los pacientes adultos es 375 mg/m² de superficie corporal, administrada como infusión I.V. una vez a la semana por cuatro ocasiones.

El esquema recomendado de MABTHERA^® en asociación con la quimioterapia CVP es de 375 mg/m² de superficie corporal durante 8 ciclos (21 días/ciclo), administrada en el día 1 de cada ciclo tras la administración I.V. del componente glucocorticoide de CVP.

Retratamiento subsecuente a la recaída: Los pacientes que han respondido inicialmente a MABTHERA^® han sido tratados nuevamente a una dosis de 375 mg/m² de superficie corporal, administrada como infusión I.V. una vez a la semana durante 4 semanas (véase en Farmacocinética y farmacodinamia, Retratamiento, con 4 dosis).

Mantenimiento: Los pacientes que hayan ­respondido al tratamiento de inducción pueden recibir terapia de mantenimiento con MABTHERA^® a dosis de 375 mg/m² de superficie corporal, una dosis cada 3 meses hasta la progresión de la enfermedad o por un periodo máximo de 2 años.

Linfoma no Hodgkin de linfocitos B células grandes, difuso: MABTHERA^® debe utilizarse en combinación con la quimioterapia con CHOP. La dosis recomendada de MABTHERA^® es de 375 mg/m² del área de superficie corporal, administrada en el día 1 de cada ciclo de quimioterapia durante 8 ciclos, posterior a la administración I.V. del componente glucocorticoide de CHO. Los otros componentes de CHOP (ciclosfosfamida, doxorubicina, prednisolona y vincristina) deben administrarse después de la administración de MABTHERA^®. (Véase Primera infusión e Infusiones subsecuentes, para la sincronización exacta de MABTHERA^® después del tratamiento CHOP).

Primera infusión: La velocidad de infusión inicial recomendada es de 50 mg/h: subsecuentemente, la velocidad puede incrementarse en 50 mg/h cada 30 minutos hasta un máximo de 400 mg/h.

Infusiones subsecuentes: Las infusiones subsecuentes de MABTHERA^® pueden iniciarse a una velocidad de 100 mg/h e incrementarse en 100 mg/h, cada 30 minutos hasta un máximo de 400 mg/h.

Ajustes en la dosis durante el tratamiento: No se recomiendan reducciones en la dosis de MABTHERA^®. Cuando MABTHERA^® se administra en combinación con la quimioterapia de CHOP o CVP, deben realizarse reducciones en la dosis estándar de los fármacos quimioterapéuticos.

Artritis reumatoide: Un curso de MABTHERA^® consiste en dos infusiones I.V. de 1,000 mg. La dosis recomendada de MABTHERA^® es de una infusión I.V. de 1,000 mg, seguida dos semanas después de la segunda infusión I.V. de 1,000 mg.

Pueden administrarse más cursos de tratamiento
en función de los signos y síntomas de la enfermedad. En los estudios clínicos, ningún paciente recibió un ­segundo curso de rituximab dentro de las 16 semanas siguientes a la primera infusión del primer curso.

El ­lapso entre dos cursos varió, pero la mayoría de los ­pacientes fue tratado de nuevo a los 6-12 meses de finalizado el curso anterior. La necesidad de retratamiento fue inclu­so menos frecuente en algunos pacientes. La eficacia y la seguridad de los diferentes cursos de tratamiento son comparables a las del primer curso.

Los pacientes con artritis reumatoide deben recibir 100 mg de metilprednisolona por vía I.V. 30 minutos antes de la infusión de MABTHERA^® para reducir la tasa y la gravedad de reacciones agudas a la infusión.

Primera infusión de cada curso: Se recomienda una velocidad inicial de infusión de 50 mg/h; después de pasada media hora, puede aumentarse a razón de 50 mg/h cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/h.

Segunda infusión de cada curso: Las infusiones siguientes de MABTHERA^® pueden comenzarse a una velocidad de 100 mg/h, aumentándolas a continuación a razón de 100 mg/h cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/h.

Instrucciones para dosificaciones especiales:

Niños y adolescentes: No se ha establecido la seguridad y efectividad de rituximab en los pacientes pediátricos.

Ancianos: No se requieren ajustes posológicos en los pacientes ancianos (edad: > 65 años).

Manejo y desecho: MABTHERA^® es un líquido claro, incoloro, proporcionado en frascos ámpula estériles, sin conservadores, no pirógenas, de dosis única.

Retirar la cantidad requerida de MABTHERA^® bajo condiciones asépticas y diluir a una concentración ­calculada de rituximab de 1-4 mg/ml en una bolsa de infusión que contiene solución salina acuosa al 0.9%, estéril, no pirógena o solución acuosa de dextrosa al 5%.

Para mezclar la solución, invierta suavemente la bolsa para evitar la espuma. Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente en busca de partícu­las o cambios de color previo a la administración (véase Recomendaciones sobre almacenamiento).

Desde el punto de vista microbiológico, la solución para infusión preparada debe ser utilizada inmediatamente. Si no es así, el tiempo de almacenamiento durante su uso y las condiciones previas a su uso son responsabilidad del usuario y normalmente no debe mantenerse más de 24 horas a 2-8°C a menos que la dilución se haya llevado a cabo bajo condiciones asépticas controladas y validadas.

Incompatibilidades: No se han observado incompatibilidades entre MABTHERA^® y cloruro de polivinilo o bolsas de polietileno o equipos de infusión.

No existe experien-
cia disponible de los estudios clínicos realizados en humanos, acerca de la sobredosificación. No se han evaluado las dosis únicas mayores de 1,000 mg en estudios clínicos controlados.

La dosis más alta probada a la fecha es de 5 g en pacietes con leucemia linfocítica crónica. No se han identificado señales de seguridad adicionales. Los pacientes que experimentan sobredosis deben interrumpir o reducir inmediatamente la infusión y ser monitoreados cuidadosamente.

Debe considerarse la nececidad del monitoreo regular de la cuenta de células sanguíneas y del incremento del riesgo de infecciones mientras los pacientes están depletados de células B.

Caja con 1 ó 2 frascos ámpula con 100 mg en 10 ml (10 mg/ml).

Caja con un frasco ámpula con 500 mg en 50 ml (10 mg/ml).

Caja con 2 cajas con un frasco ámpula con 500 mg en 50 ml (10 mg/ml).

Almacenar los frascos ámpula entre 2 y 8°C (en refrigeración). Mantenga los frascos ámpula en su empaque original para protegerlos de la luz.

No se congele. Las soluciones para infusión preparadas de MABTHERA^® se mantienen estables durante 24 horas a 2-8°C y 12 horas a temperatura ambiente a no más de 25°C. Debido a que MABTHERA^® no contiene conservadores antimicrobianos, es esencial asegurarse de que las soluciones preparadas se mantengan estériles.

Este medicamento deberá ser administrado
únicamente por médicos especialistas en hematología
u oncología, con experiencia en quimioterapia antineoplásica o reumatología. Su venta requiere receta
médica. No se deje al alcance de los niños.
Literatura exclusiva para médicos.

Para información bibliográfica, comuníquese a nuestro Centro de Información Médica, Tel.: (01) (55) 5258-5099 y 01-800-0076-243, o mexico.info@roche.com

Hecho en Suiza por:

F. Hoffmann-La Roche, S. A.

Acondicionado y distribuido por:

PRODUCTOS ROCHE, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 248M98, SSA IV

JEAR-07350122150009/RM 2007

Fecha de autorización: 30 de octubre de 2007