Cada TABLETA contiene:

Busulfano.............................. 2 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

Tratamiento paliativo de la fase crónica de la leucemia granulocítica.

Es efectivo para producir una remisión prolongada de la policitemia vera, particularmente en los casos con trombocitosis importante.

Puede ser útil en casos seleccionados de trombocitotemia (trombocitosis) esencial y mielofibrosis.

Farmacocinética:

Absorción: El área bajo la curva (ABC) y las concentraciones plasmáticas máximas, mostraron ser lineares y dependientes de la dosis. Después de la administración de una dosis oral de 2 mg de busulfano, el ABC y la concentración máxima fueron de 125 ± 17 nanogra­mos•h/ml y 28.5 ± 5 nanogramos/ml respectivamente.

Se ha reportado un retraso entre la administración del busulfano y la detección en plasma de hasta 2 horas ha sido reportada.

La biodisponibilidad del busulfano oral mostró amplia variación individual, oscilando del 47 al 103% (promedio 80%) en adultos.

Tratamiento con dosis elevadas: Los estudios con cromatografía líquida de gas con captura de electrones o por cromatografía de alta presión (HPLC).

Después de dosis altas de busulfano (1 mg/kg cada 6 horas por 4 días), el ABC y las concentraciones máximas en adultos son altamente variables, pero se han reportado de 8,260 nanogramos•h/ml (rango 2,484 a 21,090) y 1,047 nanogramos/ml (rango 295 a 2,558) respectivamente, cuando por HPLC, y de 6,135 nanogra­mos•h/ml (rango de 894 a 3,800), respectivamente, utilizando cromatografía de gases.

Distribución: El busulfano tiene un volumen de distribución de 0.64 ± 0.12 l/kg en adultos.

Se ha demostrado que el busulfano, administrado a dosis elevadas, ingresa al líquido cefalorraquídeo (LCR), a concentraciones similares a las encontradas en el plasma, con una proporción media de LCR:plasma de 1.3:1. La distribución de busulfano en la saliva:plasma fue de 1.1:1.

Se ha comunicado variablemente que la concentración de busulfano que se fija reversiblemente a las proteínas plasmáticas es insignificante, o del 55%, aproxima­damente. Se ha comunicado que la fijación irreversible del fármaco a las células sanguíneas y a las proteínas plasmáticas es del 47% y del 32%, respectivamente.

Metabolismo: El metabolismo del busulfano involucra una reacción con el glutation, que ocurre vía hepática y es mediada por la glutation-S-transferasa.

La excreción urinaria de los metabolitos del busulfano han sido identificados como 3-hidroxisulfolano, 1-óxido de tetrahidrotiofeno y sulfolano en pacientes tratados con altas dosis de busulfano.

Eliminación: El busulfano tiene una vida media de eliminación entre 2.3 y 2.8 horas.

Los pacientes adultos han mostrado un depuración del bu­sulfano de 2.4 a 2.6 ml/min/kg. Se ha reportado que la vida media de eliminación del busulfano disminuye con dosis repetidas, lo que sugiere que el busulfano incrementa su propio metabolismo.

La eliminación de busulfano inalterado por orina es baja (1 a 2%).

Poblaciones de pacientes especiales:

Niños:

La biodisponibilidad del busulfano oral muestra una gran variación intraindividual, la cual se encuentra en el rango de 22% a 120% (67% como media) en niños.

Se comunica que la depuración plasmática es de 2 a 4 veces mayor en los niños que en los adultos, cuando reciben 1 mg/kg cada 6 horas durante 4 días. Se ha demostrado que la dosificación en niños, de acuerdo con su área de superficie corporal, proporciona valores de ABC y Cmáx similares a los observados en adutos. Se ha demostrado que, en los niños menores de 15 años, el área bajo la curva representa la mitad de la de los adultos, y en los niños menores de 3 años, representa la cuarta parte de la de los adultos.

Se comunicó que el busulfano exhibe un volumen de distribución en niños de 1.15 ± 0.52 l/kg.

Cuando el busulfano se administra a una dosis de 1 mg/kg, cada 6 horas durante 4 días, se ha demostrado que la proporción de LCR:plasma es de 1.02:1. Sin embar­go, cuando se administra a una dosis de 37.5 mg/m², cada 6 horas durante 4 días, la proporción fue de 1.39:1.

Pacientes que sufren obesidad: Se ha comunicado que la obesidad aumenta la depuración del busulfano. En aquellos pacientes que sufren obesidad, la dosificación debe basarse en el área de superficie corporal o debe ajustarse de acuerdo con el peso corporal ideal.

Farmacodinamia: El busulfano es un agente alqui­lante bifuncional. Se cree que la unión al ADN juega un papel en su mecanismo de acción, se han aislado derivados biguanilos, pero no ha sido posible demostrar convincentemente la existencia de una reticulación entre filamentos.

Todavía no se comprende por completo la base del efecto únicamente selectivo del busulfano sobre la granulocitopoyesis. Aunque no es curativo, busulfano es muy efectivo en la reducción de la masa granulocítica, disminuyendo los síntomas de la enfermedad y mejorando el estado clínico de los pacientes. Se ha mostrado que busulfano es superior en controlar la esplenomegalia, a la radiación esplénica, juzgando en función de los tiempos de sobrevida y del mantenimiento de los niveles de hemoglobina, es eficaz en el control del tamaño del bazo.

No debe emplearse en pacientes con hipersensibilidad conocida al busulfano o a los ingredientes de la fórmula. Tampoco debe emplearse en pacientes con enfermedad refractaria al fármaco.

La inmunización con alguna vacuna elaborada con microorganismos vivos posee el potencial de ocasionar una infección en los anfitriones (o huéspedes) inmunode­ficientes. Por tanto, no son recomendables las inmunizaciones con vacunas elaboradas con microorganismos vivos.

El busulfano debe retirarse si se presenta toxicidad pulmonar (véase Reacciones secundarias y adversas).

No debe administrarse en conjunto o inmediatamente después de la radioterapia.

El busulfano no es efectivo una vez que ha ocurrido la transformación blástica.

Si se requiere una inducción de anestesia en pacientes con una posible toxicidad pulmonar, la concentración de oxígeno inspirado debe mantenerse al nivel seguro más bajo posible y, asimismo, debe prestarse mayor atención a los cuidados respiratorios postoperatorios.

La hiperuricemia y la hiperuricosuria no son raras en los pacientes con leucemia granulocítica crónica y debe ser corregida antes de iniciar el tratamiento con busulfano. Durante el tratamiento, la hiperuricemia y el riesgo de nefropatía por ácido úrico, deben ser prevenidos con una profilaxis adecuada, incluyendo hidratación adecuada y el uso del alopurinol.

Tratamiento a la dosis convencional: Se debe vigilar estrechamente a los pacientes que reciben concomitantemente itraconazol o metronidazol, con la dosis convencional de MYLERAN^®, en cuanto a signos de toxicidad ocasionada por el busulfano. Al coadministrar estos fármacos, es recomendable practicar mediciones semanales de hemogramas (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Tratamiento con dosis elevadas: Si se utilizan dosis altas de busulfano, los ­pacientes deben recibir terapia anticonvulsionante profiláctica, preferentemente con una benzodiazepina en vez de emplear fe­ni­toína.

Se ha comunicado que la administración concomitante de itraconazol o metronidazol, con dosis elevadas de busulfano, se asocia con un aumento en el riesgo de toxicidad ocasionada por el busulfano (véase In­teracciones medicamentosas y de otro género). No se recomienda la coadministración de metronidazol con dosis elevadas de busulfano. La coadministración de itraconazol con dosis elevadas de busulfano debe llevarse a cabo según el criterio del médico prescriptor, pues debe ­basarse en una evaluación del riesgo/beneficio.

Una incidencia reducida de enfermedad hepática venooclusiva y otras toxicidades relacionadas, se han visto en pacientes tratados con altas dosis de busulfano y ciclofosfamida, cuando la primera dosis de ciclofosfamida se ha retrasado más de 24 horas después de la última dosis de busulfano.

Monitoreo: Se debe monitorizar la citología hemática durante el tratamiento, para evitar la posibilidad de mielosupresión excesiva y el riesgo de aplasia medular irreversible (véase Reacciones secundarias y adversas).

Embarazo: Como con todos los tratamientos citotóxicos, se deben aconsejar las precauciones ­contraceptivas adecuadas cuando un miembro de la pareja está recibiendo busulfano.

El uso de busulfano en el embarazo debe evitarse tanto como sea posible, no debe administrarse, en particular durante el primer trimestre de la gestación. En cada caso, el bene­ficio esperado para la madre debe valorarse contra los posibles riesgos para el feto.

Algunos casos de anormalidades congénitas, no necesariamente atribuibles al busulfano, han sido reportadas y la exposición en el tercer trimestre se ha asociado a alteraciones en el crecimiento intrauterino.

Sin embargo, han habido casos reportados de niños normales nacidos después de la exposición al bu­sulfano in utero, incluso durante el primer trimestre.

Los estudios de busulfano en animales han mostrado toxicidad reproductiva, el potencial de este riesgo para los humanos es desconocido.

Lactancia: Se desconoce si el fármaco o sus metabolitos se excretan en la leche materna.

Las madres que están recibiendo busulfano no deberán amamantar a sus bebés.

Se ha utilizado la siguiente escala para clasificar la frecuencia:

Muy común: ³ 1/10

Común: ³ 1/100 y < 1/10

No común: ³ 1/1,000 y < 1/100

Raras: ³ 1/10,000 y < 1/1,000

Muy raras: < 1/10,000

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (con inclusión de quistes y pólipos):

Común: leucemia aguda secundaria (véase Precauciones generales, Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Alteraciones hematológicas y del sistema lin­fático:

Muy común: depresión de la médula ósea, dependiente de la dosis, manifestada como leucopenia y particularmente trombocitopenia.

Raras: anemia aplásica.

En raras ocasiones se ha comunicado anemia aplásica (ocasionalmente irreversible), por lo general, después de la administración a largo plazo de dosis convencio­nales y, asimismo, de dosis elevadas de busulfano.

Alteraciones del sistema nervioso central:

Raras: convulsiones cuando se administran dosis elevadas, (véase Interacciones medicamentosas y de otro género y Precauciones generales).

Muy raras: miastenia gravis.

Alteraciones oculares:

Raras: cambios en la graduación de los lentes y cataratas, las que pueden ser bilaterales; se ha reportado adelgazamiento corneal después de trasplantes de médula ósea precedidos de dosis elevadas de busulfano.

Alteraciones cardiacas:

Común: tamponamiento cardiaco en pacientes con talasemia tratados con dosis elevadas de busulfano.

Alteraciones respiratorias, torácicas y medias­tinales:

Muy común: síndrome de neumonía idiopática posterior a la administración de dosis elevadas.

Común: neumonía intersticial posterior a la administración de la dosis convencional a largo plazo.

La toxicidad pulmonar posterior a la administración de un tratamiento a la dosis convencional, a dosis elevadas, generalmente se presenta con tos inespecífica y no condensante, disnea e hipoxia, con indicios de fisiología pulmonar anormal. Otros agentes pueden causar toxicidad pulmonar aditiva (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Es posible que la radioterapia subsecuente aumente las lesiones pulmonares subclínicas asociadas al busulfano y hay poca evidencia de que los esteroides sean útiles.

El síndrome de neumonía idiopática es un tipo de neumonía difusa no infecciosa, la cual generalmente se presenta dentro de los primeros tres meses de tratamiento de acondicionamiento con dosis elevadas de bu­sulfano que antecede al autotrasplante o alotrasplante hematopoyético. En algunos casos, también se puede detectar hemorragia alveolar difusa posterior al lavado bronquial. Las tomografías axiales computarizadas, y las radiografías torácicas, muestran infiltrados focales difusos o inespecíficos; las biopsias muestran neumonía intersticial, deterioro alveolar difuso y ocasionalmente, fibrosis.

Después de la administración de la dosis convencional, se puede presentar neumonía intersticial, la cual puede ocasionar fibrosis pulmonar. Este padecimiento generalmente se presenta después de un tratamiento prolongado durante varios años.

Su aparición suele ser insidiosa, pero también puede ser aguda. Las características histológicas incluyen cambios atípicos del epitelio alveolar y bronquial, así como la presencia de células gigantes con grandes núcleos hipercromáticos. La patología pulmonar podría complicarse a causa de infecciones agregadas. También se han comunicado casos de osificación pulmonar y calcificación distrófica.

Alteraciones gastrointestinales:

Muy común: alteraciones como náusea y ­vómito, ­diarrea y úlceras en la mucosa oral en dosis elevadas.

Raras: alteraciones como náusea y vómito, diarrea y úlceras en la mucosa oral, en dosis convencionales, esto puede reducirse si se administra en dosis fraccionadas.

Alteraciones hepatobiliares:

Muy común: hiperbilirrubinemia, ictericia, enfermedad hepática veno-oclusiva. Véase Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género) y fibrosis centrilobular sinusoidal con atrofia hepatocelular y necrosis en dosis elevadas.

Raras: ictericia colestásica y alteraciones de la función hepática a dosis convencionales. Fibrosis centrilobular sinusoidal.

El busulfano no se considera hepatotóxico importante a las dosis terapéuticas. Sin embargo, los estudios post mortem retrospectivos de pacientes tratados por lo me­nos por dos años con dosis bajas de busulfano, por leucemia granulocítica crónica, mostraron evidencia de fibrosis centrilobular sinusoidal.

Piel y tejido subcutáneo:

Común: alopecia a dosis elevadas. ­Hiperpigmentación (véase Precauciones generales y condiciones del sitio de administración).

Raras: alopecia a dosis convencionales, reacciones dérmicas incluyendo urticaria, eritema multiforme, eri­tema nodoso, porfiria cutánea tarda, rash del tipo que se asocia al alopurinol, sequedad dérmica excesiva y fragilidad de la piel, con anhidrosis completa, sequedad de mucosa oral, queilosis y síndrome de Sjörgen.

Un aumento en el efecto de las radiaciones cutáneas en pacientes tratados con radioterapia, se observa después de recibir dosis elevadas de busulfano.

La hiperpigmentación ocurre particularmente en aquellos de tez oscura. A menudo es más marcada en el ­cuello, parte superior del tronco, pezones, abdomen y pliegues palmares. Esto también puede ocurrir como parte de la enfermedad subyacente.

Alteraciones renales y urinarias:

Común: cistitis hemorrágicas a dosis elevadas en combinación con la ciclofosfamida.

Alteraciones del sistema reproductor y de las glándulas mamarias:

Muy común: supresión ovárica y amenorrea con síntomas menopáusicos a dosis elevadas; insuficiencia ovárica severa y persistente, incluyendo fallas para iniciar la pubertad después de su administración a adolescentes y pre adolescentes. Esterilidad, azoospermia y atrofia testicular en varones tratados con busulfano.

No común: supresión ovárica y amenorrea con síntomas menopáusicos en pacientes a dosis ­convencionales.

En casos muy raros se ha reportado recuperación de la función ovárica incluso continuando el tratamiento.

Muy rara: ginecomastia.

Los estudios en animales tratados con busulfano han mostrado toxicidad reproductiva.

Alteraciones generales y asociadas a la vía de administración:

Muy raras: síndrome clínico* (debilidad, fatiga severa, anorexia, pérdida de peso, náusea, vómito e hiperpigmentación de la piel), semejando insuficiencia suprarrenal (enfermedad de Addison), pero sin evidencia bioquímica de supresión adrenal, hiperpigmentación de mucosas o pérdida de cabello. (Véase Alteraciones en piel).

Raras: displasia epitelial generalizada.

* En pocos casos después del tratamiento prolongado con busulfano, este síndrome se ha resuelto al retirar el busulfano.

Se han observado muchos cambios histológicos en pacientes tratados con busulfano, incluyendo displasia di­seminada que afecta los epitelios cervicouterino, bronquial y otros. La mayoría de los casos se relaciona con tratamientos prolongados, pero se han reportado alteraciones transitorias en pacientes tratados con dosis elevadas por corto tiempo.

Los efectos adversos de otros agentes quimioterápicos que producen toxicidad pulmonar pueden ser aditivos (véase Reacciones secundarias y adversas).

La administración de fenitoína a pacientes tratados con dosis elevadas de busulfano, puede resultar en una disminución del efecto mielosupresor.

En los pacientes que reciben tratamiento con dosis elevadas de MYLERAN^®, se ha comunicado que la coadministración de itraconazol disminuye la depuración del busulfano en 20%, aproximadamente, con aumentos correspondientes en las concentraciones plasmáticas de busulfano. Se ha comunicado que el metronidazol aumenta las concentraciones mínimas de busulfano en 80%, aproximadamente. El fluconazol carece de efectos sobre la depuración de busulfano. Por consiguiente, se ha comunicado que la administración de dosis elevadas de MYLERAN^®, en combinación con itraconazol o metronidazol, se asocia con un aumento en el riesgo de toxicidad ocasionada por el busulfano (véase Precauciones generales).

Se ha observado una reducida incidencia de enfermedad venooclusiva hepática, y otras toxicidades relacionadas con el régimen de tratamiento, en pacientes trata­dos con dosis elevadas de MYLERAN^® y ciclofosfamida, cuando la administración de la primera dosis de ciclofosfamida ha sido retrasada por un periodo superior a 24 horas después de la última dosis de ­MYLERAN^®.

Carcinogénesis: Busulfano es potencialmente carcinogénico. La Organización Mundial de la Salud concluyó que existe una relación causal entre la exposición a busulfano y el cáncer. Se han observado algunos tumores malignos en pacientes que han recibido el fármaco.

Mutagénesis: El busulfano ha mostrado potencial mutagénico en diversos sistemas experimentales; estudios citogenéticos in vivo en roedores han demostrado un aumento en la incidencia de aberraciones cromosómicas; asimismo, se han observado aberraciones cromosó­micas en células de pacientes que recibieron bu­sulfano.

Teratogénesis: El busulfano es teratógeno en animales y potencialmente teratogénico en el hombre. Existen reportes de algunos casos de anormalidades congénitas, no necesariamente atribuibles al fármaco y la administración durante el tercer trimestre puede asociarse con alteraciones del crecimiento fetal; sin embargo, existen reportes de niños aparentemente normales, nacidos después de la administración de busulfano durante el embarazo, incluso durante el primer ­trimestre.

Fertilidad: En animales de experimen­ta­ción, el busulfano interfirió con la espermatogénesis y existen re­portes clínicos de esterilidad, azoospermia y atrofia testicular en varones.

Cuando un integrante de la pareja está recibiendo el fármaco, al igual que con todos los regímenes de quimiote­rapia citotóxica, deben tomarse precauciones anticonceptivas adecuadas.

En pacientes premenopáusicas se presentan comúnmente supresión ovárica y amenorrea con síntomas menopáusicos.

Uso en general: El busulfano se administra usualmente en cursos o bien en forma continua. Las dosis deben ajustarse individualmente a cada paciente y ­mantenerlo bajo estrecha supervisión clínica y control ­hematológico. En los casos que el paciente requiera una dosis diaria menor al contenido de busulfano tabletas, ­pueden programarse algunos días (alternos) sin tratamiento; ya que las tabletas no deben dividirse.

Se debe consultar la literatura relevante para los esquemas de tratamiento.

Pacientes que sufren obesidad: Pacientes que sufren obesidad y en aquellos pacientes que sufren obe­sidad, la dosificación debe basarse en el área de superfi­cie corporal o debe ajustarse de acuerdo con el peso corporal ideal (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Acondicionamiento previo al trasplante de células madre hematopoyéticas:

Adultos: La dosis recomendada de MYLERAN^® en pacientes adultos consiste en 1 mg/kg, administrado cada 6 horas durante cuatro días, iniciando siete días antes del trasplante. De ordinario se administran 60 mg/kg al día de ciclofosfamida durante dos días, comenzando 24 horas después de la administración de la dosis final de MYLERAN^® (véase Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Niños menores de 18 años de edad: La dosis recomendada de MYLERAN^® en niños consiste en una dosis acumulativa en el intervalo de 480 a 600 mg/m² (véase Farmacocinética y farmacodinamia). La dosificación de ciclofosfamida es la misma que la de los adultos.

Leucemia granulocítica crónica:

Inducción en adultos: El tratamiento es general­mente iniciado tan pronto como se diagnostica la en­fermedad.

La posología es de 0.06 mg/kg/día con un máximo diario inicial de 4 mg, que debe administrarse como dosis única.

La respuesta al tratamiento varía individualmente y en una pequeña proporción de pacientes la médula ósea puede ser extremadamente sensible (véase Precauciones gene­rales).

Durante la fase de inducción, la biometría hemá­tica debe supervisarse por lo menos cada semana. Es útil marcar las cuentas hemáticas en papel gráfico semilogarítmico. La dosis podrá aumentarse sólo si la respuesta es inadecuada después de tres semanas.

El tratamiento se continuará hasta que el recuento ­total de leucocitos haya bajado entre 15 y 25 x 10⁹/l (normalmente de 12 a 20 semanas), debiendo entonces interrumpirse, después de lo cual puede ocurrir otra disminución del recuento de leucocitos en las dos semanas siguientes.

El continuar el tratamiento con la dosis de inducción después de este punto, o tras la disminución del recuento plaquetario a menos de 100 x 10⁹/l, se asocia con un riesgo importante de aplasia medular prolongado y posiblemente irreversible.

Mantenimiento en adultos: La leucemia puede ser controlada sin busulfano en forma prolongada. El tratamiento se reinstala cuando el recuento de leucocitos se eleva a 50 por 10⁹/l o bien al reaparecer los ­síntomas.

Ocasio­nalmente se prefiere la terapia de mantenimiento continuo. El tratamiento continuo es más práctico cuando la duración de las remisiones sin mantenimiento es corta.

El objetivo es mantener una cuenta leucocitaria de 10-15 x 10⁹/l o si reaparecen los síntomas.

La dosis de mantenimiento usual es de 0.5-2 mg/día, pero los requerimientos individuales de los pacientes pueden ser menores. La dosis de mantenimiento también puede ajustarse reduciendo el número de días de tratamiento a la semana, ya que las tabletas no deben fraccionarse.

Nota: Deben utilizarse dosis menores de busulfano si éste se administra con otros agentes citotóxicos. (véase Interacciones medicamentosas y de otro género y Reacciones secundarias y adversas).

Niños: En el grupo pediátrico, la leucemia granulocítica crónica es rara.

La formulación MYLERAN^® puede emplearse para tratar la enfermedad por cromosoma Filadelfia positivo (Ph positivo), pero la variante juvenil del Ph nega­tivo respon­de deficientemente.

Policitemia vera: Habitualmente se emplean de 4-6 mg al día durante 4-6 semanas, monitorizando los recuentos hematológicos particularmente las plaquetas.

Se administran dosis subsecuentes si aparecen recidivas; alternativamente la terapia de mantenimiento puede proporcionarse utilizando aproximadamente la mitad de la dosis de inducción.

Si la policitemia puede controlarse por sangrías, la administración de busulfano será por corto plazo y úni­camente para controlar la cuenta plaquetaria.

Mielofibrosis: La posología habitual inicial es de 2-4 mg al día. Debido a la extrema sensibilidad de la médula ósea, deberá efectuarse un control hematológico cuida­doso.

Trombocitotemia (trombocitosis) esencial: La posología habitual es de 2-4 mg al día. El tratamiento de­berá interrumpirse si el recuento leucocitario total es menor a 5 x 10⁹/l o la cuenta plaquetaria es menor a 500 x 10⁹/l.

Síntomas y signos: La toxicidad aguda que limita la dosificación de MYLERAN^® en el humano es la mielode­presión.

Los efectos principales resultantes de una sobredosificación crónica son depresión medular y pancitopenia.

Tratamiento: No se conoce antídoto. La diálisis debe considerarse en el tratamiento de la sobredosis, ya que existe un reporte de exitosa diálisis de busulfano. ­Deben aplicarse tratamientos de sostén adecuados durante el periodo de toxicidad hematológica.

Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
Literatura exclusiva para médicos.
Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos hematólogos y oncólogos, y con experiencia en quimioterapia.

GLAXOSMITHKLINE MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 50871, SSA IV

DEAR-05330020510771/RM2006