Cada tableta con 2.5 mg contiene:

Metotrexato sódico equivalente a .................... 2.5 mg
de metotrexato

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

El nombre químico del metotrexato es: N-[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinil)metil]metil amino]benzoil]-L-ácido glutámico. Fórmula molecular C20 H22 N8 O5. Su estructura química es la siguiente:

LEDERTRE­XATE® (metotrexato) está indicado en los trastornos que se mencionan a continuación.

Enfermedades neoplásicas:

Coriocarcinoma.

Corioadenoma destruens.

Mola hidatidiforme.

Leucemia linfoblástica aguda.

Cáncer de mama.

Cánceres epidermoides de cabeza y cuello.

Micosis fungoides (linfoma cutáneo de células T).

Cáncer de pulmón.

Linfoma No-Hodgkin.

Osteosarcoma.

Leucemia meníngea.

Otras enfermedades:

Psoriasis.

Artritis reumatoide, incluyendo artritis reumatoide juvenil de curso poliarticular.

Farmacología clínica: El metotrexato inhibe la enzima dihidrofólica-reductasa ácida. Los dihidrofolatos deben ser reducidos a tetrahidrofolatos por esta enzima, antes que puedan ser utilizados como acarreadores de grupos de un carbono, en la síntesis de nucleótidos purínicos y timidínicos. Así pues, el metotrexato interfiere con la síntesis de DNA, la reparación y replicación celular.

Los tejidos de proliferación intensa, como los cánceres, médula ósea, téjidos fetales, mucosa intestinal y bucal y células de vejiga urinaria son en general más sensibles a este efecto del metotrexato.

Cuando la proliferación celular en tejidos malignos es mayor que en la mayoría de los tejidos normales, el metotrexato puede impedir la proliferación maligna sin daño irreversible de los tejidos normales.

En psoriasis, la tasa de producción de células epiteliales en la piel es mucho mayor que la de piel normal. Esta diferencia en las tasas de proliferación es la base para el uso de metotrexato para el control de proceso psoriásico.

Dosis altas de metotrexato seguidas de rescate con Leucovorin®, se utilizan como parte del tratamiento de pacientes con osteosarcoma no metastásico. La razón original para emplear tal uso se basa en el concepto de rescate selectivo de tejidos normales con Leuco­vorin®. Datos más recientes hacen pensar que las dosis altas de metotrexato pueden superar la resistencia al metotrexato mismo, debida a algún impedimento del transporte activo, menor afinidad de la dihidrofólico-reductasa ácida por el metotrexato, incremento de las concentraciones de esta enzima, resultante de amplificación de genes o disminución de la poliglutamación de metotrexato. El mecanismo de acción real se desconoce.

Se desconoce en el tratamiento de la artritis reu­matoide el mecanismo preciso de acción de metotrexato. El metotrexato es utilizado tanto como monoterapia como en combinación con otras intervenciones. El metotrexa­to es clasificado como un medicamento antirreumático modificador de la enfermedad (MARME) en el tratamiento de artritis reumatoide.

Absorción: La absorción oral en adultos parece ser dependiente de la dosis. Los niveles séricos máximos se alcanzan en 1 ó 2 horas. Dosis de 30 mg/m2 o menores de metotrexato por lo general se absorben de manera satisfactoria, con biodisponibilidad cercana a 60%. La absorción de dosis mayores de 80 mg/m2 es signifi­cativamente menor, lo que podría deberse a un efecto de saturación.

En pacientes pediátricos leucémicos, la absorción oral de metotrexato también parece ser dependiente de la dosis y se ha informado gran variabilidad (23-95%). Se ha reportado una diferencia de 20 veces entre los niveles pico superior e inferior (Cmáx: 0.11 a 2.3 micromolar después de una dosis de 20 mg/m²). También se ha observado variabilidad interindividual en el tiempo de concentración máxima (Tmáx 0.67 a 4 horas luego de una dosis de 15 mg/m²) y fracción de dosis absorbida. Se ha reportado que la absorción de dosis mayores a 40 mg/m2 es significativamente menor que la de dosis menores.

Como en los pacientes leucémicos pediátricos, también se ha reportado una amplia variabilidad interindividual en las concentraciones plasmáticas de metotrexato en pacientes pediátricos con artritis reumatoide juvenil. Después de la administración oral de metotrexato en dosis de 6.4 a 11.2 mg/m2/semana en pacientes pediátricos con ARJ, las concentraciones séricas promedio fueron 0.59 micromolar (rango de 0.03 a 1.40) a una hora 0.44 micromolar (rango de 0.01 a 1.00) a 2 horas y 0.29 micromolar (rango de 0.06 a 0.58) a 3 horas. En pacientes pediátricos que reciben metotrexato para tratar la leucemia linfocítica aguda (6.3 a 30 mg/m2), o para la artritis reumatoide juvenil (3.75 a 26.2 mg/m2) se ha reportado que la vida media terminal está en un rango de 0.7 a 5.8 horas ó 0.9 a 2.3 horas, respectivamente.

La biodisponibilidad del metotrexato administrado por vía oral se reduce con los alimentos, especialmente con productos lácteos

Distribución: Después de su administración intrave­nosa, el volumen inicial de distribución es aproximadamente de 0.18 l/kg (18% del peso corporal), y la distribución del volumen de equilibrio dinámico es de aproximadamente 0.4 a 0.8 l/kg (40 a 80% del peso corporal). El metotrexato compite con los folatos reduci­dos por el transporte activo a través de las membranas celulares, en un proceso de transporte activo mediado por un solo portador. En concentraciones plasmáticas mayores a 100 micromolar (100 µM), la difusión pasiva es la vía principal por la que se alcanzan concentraciones intracelulares efectivas. En el plasma, el metotrexato está unido a proteínas en aproximadamente 50%.

El metotrexato no cruza la barrera hematoencefálica en cantidades terapéuticas cuando se administra por vías oral o parental.

Pueden lograrse altas concentraciones del medicamento en el líquido cefalorraquídeo (LCR) mediante su administración intratecal.

En perros, las concentraciones del medicamento en líquido sinovial luego de la administración oral fueron mayores en las articulaciones inflamadas que en las no inflamadas. Aunque los salicilatos no interfieren en esta penetración, el tratamiento previo con predni­sona sí la redujo hasta los valores observados en las articulaciones no inflamadas.

Metabolismo: Después de su absorción, el metotrexato es objeto de biotransformación hepática e intracelular que lo transforma en sus formas poliglutamadas que pueden ser reconvertidas en metotrexato por acción de las enzimas hidrolasas. Estos poliglutamatos actúan como inhibidores de la dihidrofolato-reductasa y de la timidilato-sintetasa. Pequeñas cantidades de poliglu­tamatos de metotrexato permanecen en los tejidos durante periodos prolongados. La retención y prolongada acción farmacológica de estos metabolitos activos varían en los diferentes tejidos, células y tumores. Con las dosis comúnmente prescritas, es factible la biotrans­for­mación de pequeñas cantidades a 7-hidro­xime­totrexato. La acumulación de éste puede resultar sig­nificativa cuando se usan dosis altas en el tratamiento del sarcoma osteogénico. La hidrosolubilidad del 7-hidroximetotrexato es 3 a 5 veces mayor que la del compuesto original. El metotrexato es metabolizado parcialmente por flora intestinal después de su administración oral.

La vida media terminal del metotrexato es de aproximadamente 3 a 10 horas en pacientes sometidos a tratamiento de psoriasis, artritis reumatoide o cáncer (este último a dosis bajas, menores de 30 mg/m2). Se incrementa hasta 8 a 15 horas en pacientes que reciben dosis altas del fármaco.

En pacientes pediátricos que reciben metotrexato para leucemia linfocítica aguda (6.3 a 30 mg/m²) o para ARJ (3.75 a 26.2 mg/m2) la vida media terminal reportada es de 0.7 a 5.8 horas o de 0.9 a 2.3 horas, respectivamente.

Excreción: La vía principal de eliminación es la excreción renal, que depende tanto de la dosis como de la vía de administración. Tras la administración intravenosa, 80 a 90% de la dosis administrada se excreta sin cambios en la orina a las 24 horas. Ocurre excreción biliar limitada, menor a 10% de la dosis administrada. Se ha propuesto recirculación enterohepática de metotrexato.

La excreción renal ocurre por filtración glomerular y secreción tubular activa. Se ha observado eliminación no lineal debida a saturación de la absorción tubular renal en pacientes psoriásicos con dosis de 7.5 a 30 mg. Las concentraciones plasmáticas de metotrexato pueden incrementarse mucho con el uso de otros fármacos, como ácidos orgánicos débiles, que también se excretan por secreción tubular, o con el deterioro de la función renal. Hay informes de correlación excelente entre la depuración de metotrexato y la de creatinina endógena.

Las tasas de depuración del metotrexato son muy variables y por lo general disminuyen con dosis altas. Entre los factores causales de su toxicidad es importante la depuración lenta del fármaco. Se ha planteado que la toxicidad del metotrexato en tejidos normales depende de la duración de la exposición al fármaco más que de los valores plasmáticos máximos alcanzados. Las concentraciones de este medicamento en el plasma permanecen altas durante largos periodos en pacientes con eliminación lenta del metotrexato a raíz de deterioro de la función, extravasación en el tercer espacio u otras causas.

El potencial de toxicidad con regímenes de dosis altas o con retraso en la excreción de metotrexato disminuye con la administración de Leucovorin® durante la fase final de la eliminación plasmática del metotrexato.

Hipersensibilidad conocida al metotrexato o a cualquier excipiente de la formu­lación.

No debe administrarse metotrexato a pacientes con psoriasis o artritis reumatoide que padezcan de alcoholismo, enfermedad alcohólica del hígado u otras enfermedades hepáticas crónicas. Evidencia patente o de laboratorio de síndromes de inmunodeficiencia. Discrasias sanguíneas preexistentes, como la hipoplasia de médula ósea, leucopenia, trombocitopenia, o anemia significativa. Embarazo. Lactancia.

Precauciones: Es necesario vigilar estrechamente a los pacientes en tratamiento con metotrexato. El metotrexato tiene un potencial para una toxicidad severa. Los efectos tóxicos pueden estar relacionados en frecuencia y severidad con la dosis o la frecuencia de administración, pero han sido observados con todas las dosis y pueden ocurrir en cualquier momento del tratamiento. La mayoría de las reacciones adversas son reversibles si se detectan tempranamente. Cuando ­ocurren tales reacciones adversas, la dosis debe ser reducida o descontinuada, además de implementar las medidas correc­tivas necesarias. Si el tratamiento con metotrexato se reinicia, se deberá hacer con precaución, con la consideración adecuada de la necesidad posterior del me­dicamento, y con gran vigilancia por la posible recurrencia de la toxicidad.

Se debe hacer énfasis al paciente acerca de que la dosis recomendada para artritis reumatoide y psoriasis es semanal y que su administración en forma errónea diariamente de la dosis recomendada ha tenido como consecuencia una toxicidad mortal.

El uso del metotrexato en regímenes de dosis altas, reco­mendado para el tratamiento del osteosarcoma, requiere extrema cautela (véase Dosis y vía de administración). Esquemas de dosis altas para otras enfermedades neoplásicas están en investigación y no se ha establecido ninguna ventaja terapéutica.

En pacientes que reciban dosis bajas de metotrexato pueden ocurrir linfomas malignos que pueden sufrir una regresión después de la descontinuación del metotrexato; por lo tanto, pueden no requerir tratamiento citotóxico. Descontinuar primero el tratamiento con metotrexato; si el linfoma no sufre regresión, se debe insti­tuir un tratamiento apropiado.

Los estados de deficiencia de folatos pueden incrementar la toxicidad de metotrexato.

Toxicidad de órganos y sistemas.

Gastrointestinal: Si aparece vómito, diarrea o estomatitis resultando en deshidratación, debe interrumpirse el metotrexato hasta que el paciente se haya recupe­rado.

Hematológica: El metotrexato puede suprimir la hematopoyesis y causar anemia, anemia aplásica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia y/o tromboci­topenia. El metotrexato debe administrarse con precaución, si se usa, en pacientes con tumores malignos y disfunción hematopoyética preexistente. En el tratamiento de enfermedades neoplásicas, el metotrexato debe continuarse sólo si el beneficio potencial supera el riesgo de mielosupresión severa. En psoriasis y artritis reumatoide, el metotrexato debe interrumpirse inmediatamente si existe una disminución significativa de las cuentas de las células sanguíneas.

Hepática: El metotrexato tiene potencial para hepatitis aguda y hepatotoxicidad crónica (fibrosis y cirrosis). La toxicidad crónica es potencialmente mortal, generalmente sobreviene después de su uso prolongado (comúnmente de 2 años o más), y después de una dosis acumulativa total de por lo menos 1.5 g. En estudios en pacientes psoriásicos, la hepatotoxicidad parece estar en función de la dosis acumulada total y parece incrementarse con el alcoholismo, obesidad, diabetes y edad avanzada.

Se observan frecuentemente anormalidades transitorias de los parámetros hepáticos después de la administración de metotrexato y generalmente no son razón para modificar del tratamiento con metotrexato. Las anormalidades hepáticas persistentes y/o disminución de la albúmina sérica pueden ser indicadores de toxicidad hepática grave.

En psoriasis, las pruebas de daño hepático y función hepática, incluida la albúmina sérica y tiempo de protrombina, deben realizarse varias veces antes de iniciar el medicamento. Las pruebas funcionales hepáticas son frecuentemente normales durante el desarrollo de la fibrosis y cirrosis. Estas lesiones pueden ser detectadas solamente por biopsia. Es recomendable obtener una biopsia hepática: 1) antes de iniciar el tratamiento o poco tiempo después de iniciado (2-4 meses) 2) cuando la dosis acumulada total llegue a 1.5 g y 3) después de cada adición de 1.0 a 1.5 g. En caso de fibrosis mode­rada o cualquier grado de cirrosis, interrumpir el medicamento, al tiempo que la fibrosis moderada indica normalmente la necesidad de repetir la biopsia al cabo de 6 meses. Anormalidades histológicas más leves, como los cambios grasos y la inflamación portal de grado bajo, son relativamente comunes antes de iniciar el tratamiento. Aunque estos cambios moderados no es usual que justifiquen evitar o interrumpir la administración del metotrexato, sí precisan usar ese medicamento con ­cautela.

En artritis reumatoide, la edad al momento de utilizar metotrexato por primera vez y la duración de la te­rapia, han sido reportadas como factores de riesgo hepatotóxico. Las anormalidades persistentes en las pruebas de funcionamiento hepático pueden preceder a la apa­rición de fibrosis o cirrosis en la población reumatoide. Las pruebas de función hepática deben realizarse al inicio y en intervalos de 4 a 8 semanas en pacientes con artritis reumatoide que reciben metotrexato. En pacientes con antecedentes de ingesta excesiva del alcohol, anormalidades persistentes en los valores basales de pruebas de función hepática o con hepatitis B crónica o infección C, se debe realizar una biopsia hepática antes del tratamiento. Durante la terapia, las biopsias hepáticas deben realizarse si existen anomalías persistentes de las pruebas de función hepática o si hay un decremento en la albúmina sérica por debajo de los rangos normales (en el establecimiento de artritis reumatoide bien controlada).

Si los resultados de la biopsia hepática muestran cambios leves (grados I, II, IIIa de Roenigk), el metotrexato puede continuarse y el paciente ser monitoreado según las recomendaciones listadas arriba. El metotrexato debe descontinuarse en cualquier paciente con anormalidades permanentes en las pruebas de función hepática y que se niegue a una biopsia hepática o en pa­cientes cuyas biopsias hepáticas muestren cambios moderados a severos. (Roenigk grados IIIb ó IV)

Infecciones o estado inmunitario: El metotrexato debe utilizarse con extrema precaución en presencia de infecciones activas y está contraindicado por lo general en los pacientes que tienen evidencia manifiesta o de laboratorio de síndromes de inmunodeficiencia.

Inmunización: Las inmunizaciones pueden no ser efectivas cuando se administran durante el tratamiento con metotrexato. No se recomienda inmunización con vacu­nas de virus vivos. Hay reportes de infecciones de ­vacuna diseminada después de la inmunización contra la virue­la en pacientes que recibían tratamiento con metotre­xato.

Infección: En algunos casos neumonía (en algunos casos ocasionando insuficiencia respiratoria). Infecciones oportunistas potencialmente fatales, incluida la neumonía por Pneumocystis carinii, pueden ocurrir en la terapia con metotrexato. Cuando un paciente presenta síntomas pulmonares, la posibilidad de neumonía por Pneumocystis carinii debe ser considerada.

Neurológica: Hay informes de leuco-encefalopatía después de la administración intravenosa de metotrexato a pacientes que habían recibido irradiación cráneo-espinal. Se ha reportado neurotoxicidad grave, frecuentemente manifestada, como convulsiones generalizadas o focales con incremento inesperado de frecuencia en pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda que fueron tratados con dosis intermedia de metotrexato (1 g/m²). Los pacientes sintomáticos presentaron leucoencefalopatía y/o calcificaciones microangiopáticas en los estudios diágnosticos de imagen.

La leucoencefalopatía crónica también se ha reportado en pacientes que recibieron altas dosis repetidas de metotrexato con rescate con Leucovorin® aun sin irradiación de cráneo.

La descontinuación del metotrexato no siempre resulta en recuperación completa.

Se ha observado un síndrome neurológico transitorio en pacientes tratados con regímenes de altas dosis. Entre las manifestaciones de este síndrome neurológico se pueden incluir comportamiento anormal, signos sensomotores focales, incluyendo ceguera transitoria y reflejos anormales. La causa exacta se desconoce.

Pulmonar: Los síntomas pulmonares, por ejemplo, la tos seca sin producción de secreciones, fiebre, tos, ­dolor torácico, disnea, hipoxemia e infiltrados en radiografía de tórax o neumonitis no específica que ocurren durante el tratamiento con metotrexato, pueden ser indicadores de lesiones potencialmente peligrosas y precisan la interrupción del tratamiento e investigación minuciosa. Pueden ocurrir lesiones pulmonares con cualquier dosis. Las infecciones (incluyendo neumonía) deben ser excluidas.

Renal: El metotrexato puede causar daño renal que puede llevar a una insuficiencia renal aguda. Se recomienda el control estrecho de la función renal, que incluya hidratación adecuada, alcalinización de la orina y medición de las concentraciones séricas de metotrexato y función renal.

Piel: Se han reportado reacciones dermatológicas graves, ocasionalmente mortales, incluyendo necrólisis tóxica epidérmica (síndrome de Lyell), síndrome de Stevens-Johnson, y eritema multiforme durante la admi­nistración por días de metotrexato oral, intramuscular, intravenoso o intratecal.

Las lesiones psoriásicas pueden agravarse con la exposición a la luz ultravioleta. La dermatitis por radiación o el eritema solar pueden reaparecer con el uso de metotrexato.

Advertencias: En virtud de la posibilidad potencial de reacciones tóxicas serias (las cuales pueden ser mortales), el metotrexato sólo debe ser utilizado en enfermedades neoplásicas que ponen en peligro la vida, o en pacientes con psoriasis o artritis reumatoide, en enfermedad de carácter severa, recalcitrante o discapacitante, que no han respondido adecuadamente a otros regímenes terapéuticos. Se han reportado casos de muertes con el uso de metotrexato en el tratamiento de cánceres, psoriasis y artritis reumatoide. En virtud del potencial de reacciones tóxicas serias, el médico debe informar al paciente acerca de los riesgos que implica el tratamiento con esta sustancia, además de que el paciente debe estar bajo supervisión médica cons­tante.

Se ha reportado que el metotrexato causa muertes fetales y/o anomalías congénitas. No se recomienda el uso de metotrexato para el tratamiento de enfermedades neoplásicas en mujeres con potencial reproductivo, a menos que exista clara evidencia de que los beneficios esperados sobrepasan los riesgos considerados.

Igual que otros medicamentos citotóxicos, metotrexato puede inducir «síndrome de lisis tumoral» en pacientes con tumores de crecimiento rápido. Las medidas adecuadas de soporte y farmacológicas pueden ayudar a prevenir o aliviar esta complicación.

Se han reportado reacciones cutáneas severas, ocasionalmente mortales, como síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis tóxica epidérmica (síndrome de Lyell), después de dosis únicas o múltiples de metotrexato.

Pueden ocurrir infecciones oportunistas potencialmente fatales, incluyendo neumonía por Pneumocystis carinii durante el tratamiento con metotrexato.

Se ha reportado supresión grave de médula ósea (y en algunos casos mortal), anemia aplásica y toxicidad gastrointestinal con la administración simultánea de metotrexato (por lo general en dosis altas) y antiinflama­torios no esteroideos (AINEs).

El metotrexato causa hepatotoxicidad, fibrosis y cirrosis hepáticas, por lo general sólo después de uso prolongado. En casos agudos, se ha observado elevación de las enzimas hepáticas. Ésta es frecuentemente transitoria y asintomática, y no parece predecir una enfermedad hepática subsecuente. La biopsia hepática después del uso sostenido ha demostrado frecuentemente cambios histológicos, y han sido reportadas fibrosis y cirrosis; estas últimas lesiones pueden no estar precedidas de síntomas o resultados anormales de las pruebas de la función hepática en la población con psoriasis. Se recomienda la realización periódica de biopsias hepáticas para pacientes psoriásicos con tratamiento a largo plazo.

La persistencia de anormalidades en las pruebas de funcionamiento hepático puede preceder a la aparición de fibrosis o cirrosis en los pacientes con artritis reumatoide.

La enfermedad pulmonar inducida por el metotrexato, incluyendo neumontis intersticial crónica o aguda, puede ocurrir en cualquier momento del tratamiento y ha sido observada con dosis bajas. No siempre es del todo reversible y se han reportado fallecimientos. Los síntomas pulmonares (especialmente la tos seca sin expectoración) pueden requerir la interrupción del trata­miento y evaluación minuciosa. (Véase Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

La diarrea y estomatitis ulcerativa precisan la interrupción inmediata del tratamiento, de lo contrario, pueden ocurrir enteritis hemorrágica y muerte por perforación intestinal. El metotrexato debe ser utilizado con extrema precaución en casos de enfermedad por úlcera péptica o colitis ulcerativa.

El metotrexato, administrado en forma concomitante con radioterapia, puede incrementar el riesgo de necrosis de tejidos blandos y de hueso.

El metotrexato se elimina lentamente de los compartimentos de tercer espacio (por ejemplo, efusión pleural, ascitis). Lo anterior resulta en una prolongada vida media terminal de metotrexato y toxocidad no es­perada. En pacientes con acumulaciones líquidas significativas en tercer espacio, es aconsejable evacuar el líquido antes del tratamiento y monitorear los niveles plasmáticos de metotrexato.

La administración de metotrexato a pacientes con deterioro de la función renal debe efectuarse con extrema precaución y a dosis bajas, dado que la insuficiencia de la función renal disminuiría la eliminación del me­totre­xato.

Efectos en actividades que requieren concentración y realización.

Algunos de los efectos mencionados en Reacciones secundarias y adversas, como mareos y fatiga, pueden afectar la habilidad de manejar u operar maquinaria.

Uso durante el embarazo: El metotrexato puede causar muerte fetal, embriotoxicidad, aborto o efectos teratogénicos si se administra a mujeres embarazadas. El metotrexato está contraindicado en embarazadas que padezcan psoriasis o artritis reumatoide y se deberá utilizar en el tratamiento de neoplasias sólo cuando el beneficio potencial sobrepase los posibles riesgos para el feto. En casos de mujeres en edad reproductiva, ha de descartarse el embarazo antes de iniciar su administración, y deberá informarse a las pacientes sobre los riesgos graves para el feto en caso de ocurrir el embarazo mientras reciben este medicamento. Debe evitarse el embarazo si cualquiera de los dos integrantes de una pareja recibe metotrexato. El intervalo óptimo de tiempo entre la suspensión del metotrexato en cualquiera de los dos en la pareja y el embarazo no ha sido establecido claramente. Las recomendaciones de intervalos de tiempo publicados en la literatura pueden variar de tres meses a un año.

Uso durante la lactancia: El metotrexato ha sido detectado en la leche materna y está contraindicado durante la lactancia.

Uso pediátrico: La seguridad y eficacia en pacientes pediátricos han sido establecidas, sólo en la quimiote­rapia antineoplásica y en artritis reumatoide juvenil de curso poliarticular.

Estudios clínicos publicados evaluaron el uso de metotrexato en niños y adolescentes (por ejemplo, pacientes de 2 a 16 años de edad) con artritis reumatoide juvenil los cuales demostraron seguridad comparable a la observada en adultos con artritis reumatoide.

Uso geriátrico: Debido a disminución en la función hepática y renal, así como a disminución en la reserva de folatos en los pacientes geriátricos, deben considerar­se dosis relativamente bajas y estos pacientes deberán vigilarse estrechamente en busca de signos tempranos de toxicidad.

En general, la incidencia y severidad de las reacciones secundarias agudas está relacionada con la dosis y frecuencia de la administración. Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas incluyen estomatitis ulcerativa, leucopenia, náusea, y dolor abdominal. Otros efectos adversos frecuentemente reportados son malestar general, fatiga indebida; escalofríos y fiebre; mareos y disminución de la resistencia a las in­fecciones.

Las reacciones adversas se enlistan en la tabla de frecuencias del CIOMS:

Muy frecuente: ³ 10%.

Frecuente: ³ 1% y < 10%.

Poco frecuente: ³ 0.1% y < 1%.

Rara: ³ 0.01% y < 0.1%.

Muy rara: < 0.01 %.






Reacciones adversas en estudios de artritis reu­ma­toide juvenil: Las incidencias aproximadas de reacciones adversas reportadas en pacientes pediátricos con ARJ, tratados con dosis semanales orales de metotre­xato (5 a 20 mg/m²/semana o 0.1 a 1.1 mg/kg/semana), fueron las siguientes (virtualmente todos los pacientes estaban recibiendo tratamiento concomitante con AINEs y algunos también dosis bajas de corticosteroides): elevación en pruebas de funcionamiento hepático, 14%; reacciones gastrointestinales (por ejemplo, náusea, vómito, diarrea), 11%; estomatitis, 2%; leucopenia, 2% cefalea, 1.2%; alopecia, 0.5%; mareos, 0.2%; y exantema, 0.2%. Aunque se ha experimentado con dosis hasta por 30 mg/m²/semana en artritis reumatoide juvenil, los datos publicados para las dosis arriba de 20 mg/m²/semana son muy limitadas para prever estimados confiables del índice de reacciones adversas.

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs): No deben administrarse AINES antes de o en forma concomitante con dosis altas de metotrexato, como las que se utilizan en el tratamiento para osteosarcoma. Se ha reportado que medicamentos antiinfla­matorios no esteroideos administrados concomitan­temente con altas dosis de metotrexato elevan y prolongan las concentraciones séricas de metotrexato, llegando a causar la muerte por toxicidad hematológica y gastrointestinal grave (véase Precauciones generales). Se ha reportado que los AINES y salicilatos reducen la secreción tubular de metotrexato en modelos animales y pueden potenciar su toxicidad por incremento de los niveles de metotrexato. Por lo tanto, se deben uti­lizar con precaución cuando se administren conco­mi­tan­temente con dosis bajas de metotrexato. (Véase Advertencias, en Precauciones generales).

En el tratamiento de artritis reumatoide con metotrexato, ácido acetilsalicílico y otros AINEs y/o dosis bajas de esteroides pueden continuar.

La posibilidad de toxicidad aumentada con el uso concomitante de NSAIDs, incluyendo salicilatos, no ha sido completamente explotada. Los esteroides pueden reducirse gradualmente en pacientes que responden al metotrexato.

El uso combinado de metotrexato con oro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfasalazina o agentes citotó­xicos, no ha sido estudiado y pudiera aumentar la incidencia de efectos adversos.

A pesar de sus posibles interacciones potenciales, en estudios con metotrexato en pacientes con artritis reumatoide se han incluido regímenes constantes de antiinflamatorios no esteroideos sin problemas evidentes, pero debe tomarse en cuenta que las dosis de metotrexato utilizadas en el tratamiento de la artritis reumatoide (7.5 a 15 mg/semana) son en ocasiones menores que las administradas contra la psoriasis, y las dosis elevadas pueden ocasionar toxicidad inesperada.

Leflunomida: El metotrexato en combinación con leflunomida puede incrementar el riesgo de pancito­penia.

Medicamentos altamente unidos a proteínas plasmáticas: El metotrexato se une parcialmente a la albúmina sérica y su toxicidad puede incrementarse a raíz del desplazamiento por otros fármacos de alta unión, como los salicilatos, fenilbutazona, fenitoína y sulfonamidas.

Probenecid: El probenecid disminuye el transporte tubular renal, por lo que el uso simultáneo de metotrexato y este medicamento requiere vigilancia estrecha.

Penicilinas y sulfonamidas: Las penicilinas y las sulfonamidas pueden reducir la depuración renal del metotrexato; se ha observado, en combinación con dosis elevadas y bajas de metotrexato, toxicidad hematológica y gastrointestinal.

Antibióticos orales: Los antibióticos orales, como la tetraciclina, cloranfenicol, y antibióticos de amplio espectro no absorbibles, pueden disminuir la absorción intestinal del metotrexato o interferir en la circulación enterohepática por inhibición de la flora intestinal y supresión del metabolismo del metotrexato por las bac­terias.

Se ha reportado raramente que el trimetoprim/sulfametoxazol incrementa la supresión de médula ósea en pacientes que reciben metotrexato, probablemente por una secreción tubular disminuida y/o efecto antifolato adicional.

Agentes quimioterapéuticos: Se ha observado incremento de la nefrotoxicidad cuando se administran altas dosis de metotrexato en combinación con agentes quimioterapéuticos potencialmente nefrotóxicos (por ejemplo, cisplatino).

Mercaptopurina: El metotrexato incrementa los niveles plasmáticos de mercaptopurina. Por lo tanto, la combinación de metotrexato y mercaptopurina podría requerir ajuste de dosis.

Hepatotoxinas: El potencial para incrementar la hepa­totoxicidad cuando se administra metotrexato con otros agentes hepatotóxicos no ha sido evaludo. Sin embargo, se ha reportado hepatotoxicidad en estos casos. Por lo tanto, los pacientes que reciben tratamiento concomitante con metotrexato y otros agentes hepatotóxicos potenciales (por ejemplo, leflunomida, azatioprina, sulfasalazina, retinoides) deben ser estrechamente monitoreados por posible incremento del riesgo de hepatotoxicidad.

Teofilina: El metotrexato puede disminuir la depuración de teofilina, por lo que los niveles de teofilina deben ser monitoreados cuando se utiliza conjuntamente con metotrexato.

Vitaminas: Los preparados vitamínicos que contienen ácido fólico o sus derivados pueden disminuir la respuesta al metotrexato administrado sistémicamente; sin embargo, los estados de deficiencia de folatos pueden incrementar la toxicidad del metotrexato. Altas dosis de Leucovorin® pueden reducir la eficacia del metotrexato administrado intratecalmente.

Leucovorin®: Estudios preliminares en animales y humanos revelan que pequeñas cantidades de Leucovorin® administrado por vía intravenosa pasan al líquido cefalorraquídeo como 5-metiltetrahidrofolato y, en humanos, permanece en concentraciones 1 a 3 veces menores que las usuales de metotrexato después de la administración intratecal.

Radioterapia: Metotrexato administrado concomitantemente con radioterapia puede incrementar el riesgo de necrosis de tejidos blandos y de hueso.

General: Los pacientes tratados con metotrexato deben estar bajo vigilancia estrecha para la detección oportuna de efectos tóxicos.

Su evaluación inicial ha de incluir la biometría hemática completa con cuentas diferencial y plaquetaria, así como enzimas hepáticas, pruebas de función renal y radiografía de tórax.

Psoriasis y artritis reumatoide: Durante el tratamiento con metotrexato en casos de artritis reumatoide y psoriasis, se recomiendan el monitoreo de los siguien­tes parámetros: hematología por lo menos mensualmente, determinaciones de enzimas hepáticas y de función renal cada 1 a 2 meses. Generalmente se indica un monitoreo más frecuente durante la terapia antineoplásica.

Se requiere vigilancia más frecuente durante el inicio o el cambio de dosis o durante periodos de riesgo alto de concentraciones séricas elevadas de metotrexato (por ejemplo, por deshidratación).

Pruebas de función pulmonar: Las pruebas de función pulmonar son útiles si se sospecha enfermedad pulmonar, en especial, si se tienen valores basales para comparación.

Niveles de metotrexato: El monitoreo de los niveles séricos de metotrexato puede reducir significativamente la toxicidad y mortalidad con metotrexato.

Los pacientes sujetos a las siguientes condiciones están predispuestos a desarrollar niveles de metotrexato elevados o prolongados y beneficiarse del monitoreo rutinario de niveles: por ejemplo, derrames pericárdicos, ascitis, obstrucción del tracto gastrointestinal, terapia previa con cisplatino, deshidratación, aciduria, deterioro de la función renal.

Algunos pacientes pueden tener depuración tardía en ausencia de estos elementos. Es importante que los pacientes sean identificados dentro de las 48 horas, ya que la toxicidad con metotrexato puede no ser reversible si el rescate adecuado con Leucovorin® se retrasa por más de 42 a 48 horas.

El método para monitorear las concentraciones de metotrexato varía de institución a institución. El monitoreo de las concentraciones de metotrexato deberá incluir la determinación del nivel de metotrexato a las 24, 48 ó 72 horas, y una valoración de la proporción de declinación de las concentraciones de metotrexato (para determinar cuánto tiempo continuar con el rescate con Leucovorin®).

No se tienen datos de estudios controlados en humanos que consideren el riesgo de neoplasias con metotrexato. Se ha evaluado el potencial carcinogénico en estudios de animales, con resultados no concluyentes. Aunque hay pruebas de que el metotrexato causa daño cromosómico en células somáticas animales y células de la médula ósea humana, la importancia clínica de estos cambios es incierta. Linfomas no hodgkinianos y otros tumores han sido reportados en pacientes que reciben bajas-dosis de metotrexato. De cualquier manera, existen ejemplos de aparición de linfomas malignos durante tratamiento con dosis bajas orales de metotrexato que han sufrido una completa re­­gresión después de retirar el tratamiento. La evaluación del potencial carcinogénico del metotrexato se complica por los datos de riesgo incrementado de algunos tumores en pacientes con artritis reumatoide.

Los posibles beneficios deben ponderarse contra el riesgo potencial antes del uso de metotrexato, sea sólo o en combinación con otros fármacos, especialmente en niños o adultos jóvenes. El metotrexato causa embrio-toxicidad, aborto y defectos fetales en humanos.

También se ha informado que produce disfunción de la fertilidad, oligospermia e irregularidades menstruales en humanos durante el tratamiento y por un breve plazo después del cese de la terapia.

Incluye hidratación previa durante 12 horas para establecer una diuresis alcalina, utilizando 1.5 l/m² de líquido que contenga 10 mEq de bicarbonato y 20 mEq de KCl/l (la orina debe tener un pH ³ de 7.0).

Psoriasis:

Dosis única por semana oral: 10 a 25 mg/semana.

Esquema de dosis orales divididas: Tres dosis de 2.5 mg a 5 mg cada 12 horas repetidas semanal­mente.

No han de excederse generalmente de 30 mg/semana.

Artritis reumatoide: Una sola dosis oral de 7.5 a 20 mg una vez a la semana.

Tres dosis orales divididas de 2.5 a 7.5 mg cada 12 horas, repetidas semanalmente.

Sin excederse generalmente de 20 mg semanales.

Artritis reumatoide juvenil de curso poliarticular: La dosis recomendada de inicio es de 10 mg/m² administrada una vez por semana.

Las dosis reportadas de metotrexato en estudios clínicos publicados de pacientes pediátricos con ARJ tienen un rango de 4 a 17 mg/m²/semana ó 0.1 a 1.1 mg/kg/semana. El rango de duración de un mes a 7.3 años. En la mayoría de estos estudios, el metotrexato fue administrado oralmente; sin embargo, en algunos casos fue administrado intramuscularmente.

Micosis fungoides (linfoma cutáneo de células T): La terapia con metotrexato como un agente individual parece producir respuesta clínica en hasta 50% de los pacientes tratados. La dosis en estudios tempranos son usualmente de 5 a 50 mg una vez a la semana. La reducción de la dosis o el retiro definitivo debe ser observado por la respuesta del paciente en el monitoreo hematológico de éste. El metotrexato puede administrarse dos veces a la semana en un rango de dosis de 15 a 37.5 mg en pacientes que tienen una respuesta pobre a la terapia semanal. La combinación de regímenes de quimioterapia que incluyen la administración intravenosa de metotrexato a altas dosis con el rescate con Leucovorin® puede ser utilizado en estados avanzados de la enfermedad.

Uso en pacientes geriátricos: Debido a disminución tanto en la función hepática como renal, así como disminución del almacenamiento de folatos en esta población, deben considerarse dosis relativamente bajas y monitorear estrechamente a estos pacientes en busca de datos tempranos de toxicidad.

Uso en pacientes con falla renal: Se requiere realizar ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal.





Suplementación con folato: En los pacientes con artritis reumatoide, incluyendo artritis reumatoide juvenil de curso poliarticular, o psoriaris, el ácido fólico o ácido folínico puede reducir las toxicidades del metotrexato, como los síntomas gastrointestinales, estomatitis, alopecia, y enzimas hepáticas elevadas. Véase Interacciones medicamentosas y de otro género, vitaminas.

Antes de ingerir un suplemento con folato es recomendable revisar los niveles de B12, particularmente en adultos de más de 50 años de edad, ya que la administración con folatos puede enmascarar los síntomas de deficiencia de vitamina B12.

Los estados de deficiencia de folatos pueden aumentar la toxicidad del metotrexato.

En experiencia post comercialización, generalmente ha ocurrido sobredosis con metotrexato en la administración oral o intratecal, aunque también se ha reportado en la administración intramuscular o intravenosa.

Los reportes de sobredosis oral indican administración accidental diaria en lugar de semanalmente (dosis única o dividida). Los síntomas comúnmente reportados después de sobredosis oral incluyen los signos y síntomas de las dosis farmacológicas, particularmente reacciones hematológicas y gastrointestinales. Por ejemplo, leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, supresión de médula ósea, mucositis, estomatitis, ulcera­ción oral, náusea, vómito, ulceración gastrointestinal, sangrado gastrointestinal. En algunos casos no se reportaron síntomas. Ha habido reportes de muerte después de sobredosis. En estos casos, se reportaron eventos como sepsis o choque séptico, insuficiencia renal y anemia aplásica.

Tratamiento recomendado: Leucovorin® está indi­cado para disminuir y contrarrestar los efectos de sobredosis administrada accidentalmente de metotrexato. La administración de Leucovorin® debe emprenderse a la brevedad posible. La efectividad del Leucovorin® para contrarrestar la toxicidad del metotrexato disminuye, tanto como el intervalo entre la iniciación de la administración del metotrexato y el Leucovorin® aumenta. Es esencial monitorear la concentración sérica del metotrexato para determinar la dosis óptima y la duración del tratamiento con Leucovorin®.

En caso de sobredosis masiva, son necesarias la hidratación y alcalinización de la orina para prevenir la precipitación del metotrexato y/o sus metabolitos en los túbulos renales. Se ha demostrado que ni la hemodiálisis ni la diálisis peritoneal mejoran la eliminación del metotrexato. Sin embargo, se ha reportado la depuración efectiva del metotrexato con hemodiálisis intermitente aguda, utilizando un dializador de alto flujo.

Hay reportes de casos publicados del tratamiento intravenoso o intratecal de carboxipeptidasa G para acelerar la depuración del metotrexato en caso de sobredosis.

Caja con 100 tabletas de 2.5 mg.

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Literatura exclusiva para médicos.
No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica.

WYETH, S. A. de C. V.
Reg. Núm. 56216, SSA
FEAR-05330020510261/RM2005
CDS7.0/meto06/Mar05