Cada cápsula contiene:

Fluvastatina sódica equivalente a          20 ó 40 mg de fluvastatina

Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.

Dislipidemia:

Adultos: LESCOL^® está indicado como complemento de la dieta para la reducción de las concentraciones elevadas de colesterol total (C total), colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), apolipoproteína B (apo B) y triglicéridos (TG) y para el aumento del colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) en adultos con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixtas (tipos Ila y Ilb de Fredrickson).

Población pediátrica: LESCOL^® XL está indicado como terapia adjunta a la dieta para la reducción de los niveles elevados de C total, LDL-C, apo B y TG y para el incremento de HDL-C en niños y adolescentes de 9 años y mayores con hipercolesterolemia familiar heterocigótica.

Otras indicaciones: LESCOL^® está indicado para disminuir la progresión a la aterosclerosis coronaria en adultos con hipercolesterolemia primaria, incluidas las formas leves y la cardiopatía coronaria.

LESCOL^® también está indicado para la prevención secundaria de eventos adversos cardiacos mayores (muerte cardiaca, infarto al miocardio no fatal y revascularización coronaria) en adultos con enfermedad cardiaca coronaria después de terapia con cateterismo coronario.

Farmacocinética:

Absorción: La fluvastatina se absorbe de una manera rápida y completa (98%) tras la administración oral de una solución a voluntarios en ayunas. Después de la comida, el fármaco se absorbe más lentamente.

Distribución: La fluvastatina ejerce su efecto principal en el hígado, que es asimismo el órgano principal de su metabolismo. La biodisponibilidad absoluta, determinada a partir de las concentraciones sanguíneas en todo el organismo, es del 24%. El volumen aparente de distribución (v_z/f) del medicamento es de 330 L. Más del 98% del fármaco circulante se une a las proteínas plasmáticas, y esta unión no se ve afectada por la concentración de fluvastatina ni por la de warfarina, ácido salicílico o gliburida.

Metabolismo: La fluvastatina se metaboliza fundamentalmente en el hígado. Los componentes principales que circulan en la sangre son la fluvastatina y el metabolito farmacológicamente inactivo: ácido N-desisopropilo-propiónico. Los metabolitos hidroxilados poseen actividad farmacológica, pero no se encuentran en la circulación general. Se han esclarecido del todo las vías hepáticas del metabolismo de la fluvastatina en los seres humanos. Hay vías numerosas y alternativas relacionadas con el citocromo P-450 (CYP450) para la biotransformación de la fluvastatina, por el cual el metabolismo de este medicamento es relativamente insensible a la inhibición del CYP450, una causa muy importante de interacciones farmacológicas adversas. En una serie de estudios minuciosos in vitro se ha analizado la capacidad de la fluvastatina de inhibir las isoenzimas comunes del CYP. La fluvastatina inhibió sólo el metabolismo de los compuestos metabolizados por el CYP2C9. A pesar de que existe la posibilidad de una interacción competitiva entre la fluvastatina y los compuestos que son sustratos de la CYP2C9, como el diclofenaco, la fenitoína, la tolbutamida y la warfarina, los datos clínicos indican que esta interacción es improbable.

Eliminación: Tras la administración de la ³H-fluvastatina a voluntarios sanos, la excreción de la radiactividad fue de un 6% en la orina y 93% en las heces y la fluvastatina representó menos del 2% de la radiactividad total excretada. La depuración plasmática (CL/f de la fluvastatina en el ser humano es de 1.8 ± 0.8 l/min. Las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio no indican acumulación de este fármaco tras la administración de 80 mg al día. Después de la administración oral de 40 mg, la vida media de eliminación terminal es de 2.3 ± 0.9 horas

No se han observado diferencias significativas en el ABC cuando la fluvastatina          se administró con la cena o 4 horas después de ésta.

Características de los pacientes: Las concentraciones plasmáticas de fluvastatina no varían en función de la edad ni del sexo en la población general. No obstante se ha observado una mayor respuesta al tratamiento en mujeres y en personas de edad avanzada. Puesto que la fluvastatina se elimina fundamentalmente por vía biliar y está sujeta a un metabolismo pre-sistémico significativo, existe la posibilidad de acumulación del fármaco en pacientes con insuficiencia hepática.

Farmacodinamia:

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la reductasa HMG-CoA.

La fluvastatina, un hipocolesterolemiante totalmente sintético, es un inhibidor competitivo de la HMG-CoA reductasa, enzima responsable de la conversión de la HMG-CoA en mevalonato, un precursor de los esteroles, como el colesterol. La fluvastatina ejerce su efecto principal en el hígado y es fundamentalmente un racemato de dos eritroenantiómeros, de los cuales uno ejerce la actividad farmacológica. La inhibición de la biosíntesis de colesterol disminuye el colesterol en las células hepáticas, que estimula la síntesis de receptores para LDL y aumenta por consiguiente, la captación de las partículas LDL. El resultado final de estos mecanismos es la reducción de la concentración plasmática de colesterol.

LESCOL^® disminuye el C-total, el C-LDL, la apo-B y los TG, y aumenta el C-HDL en pacientes con hipercolesterolemia y dislipidemia mixta. Se observa una respuesta terapéutica satisfactoria en un plazo de 2 semanas, y se consigue una respuesta máxima en 4 semanas a partir del comienzo del tratamiento, que se mantiene con la administración crónica.

En tres estudios multicéntricos, doble-ciego, controlados con fármacos activos y efectuados en casi 1,700 pacientes con hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta, se comparó LESCOL^® XL 80 mg con LESCOL^® 40 mg administrados en el momento de acostarse o dos veces al día durante 24 semanas de terapia.

La figura 1 muestra las tasas de respuesta en el momento del efecto terapéutico máximo correspondientes a LESCOL^® 40 mg (reducción media del C-LDL del 26%) y  LESCOL^® XL 80 mg (reducción media del C-LDL del 36%).

En estos estudios, Lescol/Lescol XL disminuyó significativamente el C-total, el C-LDL, la apo-B y los TG y aumentó el C­HDL después de 24 semanas de tratamiento proporcionalmente a la dosis (Tabla 1).

Para ampliar, haga clic sobre la imagen

De los 857 pacientes distribuidos aleatoriamente para recibir LESCOL^® XL 80 mg, 271 con dislipidemia mixta primaria (Tipo IIB de Fredrickson), definida como unas concentraciones plasmáticas basales de triglicéridos  ³ 200 mg/dL, experimentaron una mediana de reducción del 25% en los triglicéridos. En estos enfermos, LESCOL^® XL 80 mg produjo un aumento significativo (13%) en el C-HDL. Este efecto fue incluso más pronunciado en los pacientes que presentaban concentraciones muy bajas de C-HDL en el momento inicial (es decir, < 35 mg/dL), los cuales experimentaron un aumento medio del 16% del C-HDL. También se registraron disminuciones significativas del C total, el C-LDL y la apo-B (tabla 2). En estos estudios, se excluyó a los enfermos con niveles de triglicéridos > 400 mg/dl.

Para ampliar, haga clic sobre la imagen

En el estudio denominado Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS), se determinó el efecto de la fluvastatina sobre la aterosclerosis coronaria mediante angiografía coronaria cuantitativa en varones y mujeres (de 35 a 75 años) con enfermedad coronaria e hipercolesterolemia leve o moderada (C-LDL basal de 115- 190 mg/dl). En este estudio clínico aleatorio, doble-ciego y controlado, se trataron 429 pacientes con 40 mg/día o placebo. Las angiografías coronarias cuantitativas se evaluaron en el momento inicial y después de 2.5 años de tratamiento.

El tratamiento con fluvastatina redujo la progresión de las lesiones por aterosclerosis coronaria en 0.07 mm (intervalos de confianza del 95% para una diferencia entre los tratamientos de -0.122 a 0.022 mm) durante 2.5 años, según se reflejó en la variación en el diámetro mínimo de la luz (-0.028 mm con fluvastatina frente a -0.100 mm con placebo).

En el estudio de LESCOL^® Intervention Prevention Study (LIPS), el efecto de la fluvastatina en los eventos adversos cardiacos mayores (MACE) fue evaluado en pacientes masculinos y femeninos (18-80 años) con enfermedad coronaria y un amplio rango de niveles de colesterol (basal CT: 3.5 a 7.0 mmol/l) en este estudio aleatorizado, doble ciego placebo controlado, la fluvastatina administrada en dosis de 80 mg diariamente por 4 años (N = 844), disminuyó significativamente el riesgo de un primer MACE en un 22% (P = 0.013) comparado con placebo (N = 833). Estos efectos benéficos fueron particularmente notorios en diabéticos y pacientes con enfermedad multivaso. La terapia con fluvastatina redujo el riesgo de muerte cardiaca y/o infarto al miocardio en un 31% (P = 0.065).

Población pediátrica: En 2 estudios abiertos, de titulación de dosis (ZA01 y 2301), la eficacia y seguridad de fluvastatina 20 a 80 mg fue investigada durante un periodo de 2 años para cada estudio en un total de 113 niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica.

Los estudios incluyeron pacientes de 9 años y mayores con un diagnóstico establecido de hipercolesterolemia familiar heterocigótica definida como:

Niveles de LDL-C >= 190 mg/dl (4.9 mmol/l).

O niveles de LDL-C >= 160 mg/dl (4.1 mmol/l) y uno o más factores de riesgo (historia familiar de enfermedad cardiaca prematura [CHD], tabaquismo actual, hipertensión, niveles confirmados de colesterol HDL-C menores de  35 mg/dL, diabetes mellitus).

O defectos comprobados en los receptores de ácido desoxirribonucleico (DNA) para LDL-C y niveles de LDL-C mayores a 160 mg/dl (4.1 mmol/l), y niveles £ a 600 mg/dl de triglicéridos séricos.

Los criterios de exclusión principales fueron la hipercolesterolemia familiar homocigótica; formas secundarias de dislipoproteinemia; niveles séricos de triglicéridos mayores a 600 mg/dl; ALAT, ASAT o niveles de creatinina mayores a 1.5 ULN; CK sérica o TSH sérica mayores a 2/ULN; IMC mayor a 30 kg/m².

La dosis inicial de fluvastatina fue de 20 mg durante la primera semana titulada (con intervalos de 6 semanas) a 40 mg y después a 80 mg (2 cápsulas de 40 mg o tabletas de liberación prolongada de 80 mg) si la LDL-C era mayor a 3.2 mmol/l o 3.4 mmol/l respectivamente.

La fluvastatina disminuyó siqnificativamente los niveles plasmáticos de C-total, LDL-C, TG y apo B e incrementó la HDL-C durante un seguimiento de 2 años.

Para ampliar, haga clic sobre la imagen

 

Las reacciones adversas (Tabla 3) se han clasificado por orden de frecuencia, empezando por las más habituales, de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuentes (³1/10); frecuentes (³1/100, < 1/10); ocasionales (³1/1,000, < 1/100); raras (³1/10,000, < 1/1,000); muy raras (< 1/10,000), incluidas las notificaciones aisladas. En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran por orden decreciente de gravedad.

Las reacciones adversas al fármaco descritas con mayor frecuencia son los síntomas gastrointestinales menores, el insomnio y la cefalea.

Para ampliar, haga clic sobre la imagen

Para ampliar, haga clic sobre la imagen

Resultados de laboratorio: Se han descrito alteraciones bioquímicas de la función hepática en relación con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa y otros fármacos hipolipemiantes. Elevaciones confirmadas de las concentraciones de transaminasas más de 3 veces por encima de los límites normales superiores, desarrolladas en un pequeño número de pacientes (1-2%).

En un número muy reducido de pacientes han aparecido marcadas elevaciones de la concentración de CK de hasta más de 5 veces los límites normales superiores (0.3-1.0%)