Cada CÁPSULA contiene:

Fumarato de formoterol...................... 12 µg

Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.

Broncodilatador.

Profilaxis y tratamiento de la broncoconstricción en los pacientes con asma.

Profilaxis del broncospasmo inducido por la inhalación de alergenos o aire frío o el ejercicio.

Profilaxis y tratamiento de la broncoconstricción en los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) reversible o irreversible, incluyendo la bronquitis crónica y el enfisema. Se ha demostrado que Foradil^® mejora la calidad de vida de los pacientes con EPOC.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Formoterol: El formoterol es un poderoso estimulante adrenérgico ß2 selectivo, que ejerce un efecto broncodilatador en los pacientes con obstrucción respiratoria reversible. El efecto se inicia con rapidez (en 1-3 minutos) y se mantiene de modo significativo a las 12 horas de la inhalación. Los efectos cardiovascu­lares de las dosis terapéuticas son mínimos y aparecen sólo de manera esporádica.

El formoterol inhibe la liberación de histamina y leu­cotrie­nos a partir del pulmón humano sensibilizado de forma pasiva. En los animales de experimentación se han obser­vado ciertas propiedades antiinflamatorias, por ejemplo, inhibición del edema y acumulación de células inflamatorias.

Estudios in vitro usando cerdos de Guinea con tráqueas de cobayos indican que el formoterol racémico y sus (R,R)- y (S,S)-enantiómeros son agonistas ß₂ adrenorreceptores altamente selectivos. El enantiómero (S,S) fue de 800 a 1,000 veces menos potente que el enantiómero (R,R) y no afectó la actividad de este último en el músculo liso traqueal. No se demostraron bases farmacológicas para el uso de uno u otro enantiómero de preferencia con respecto a la mezcla racémica.

En la especie humana, Foradil^® previene con eficacia el broncospasmo inducido por los alergenos inhalados, el ejercicio, el aire frío, la histamina o la metacolina.

La administración de formoterol con el inhalador Aeroli­zer^tm en dosis de 12 µg dos veces al día y de 24 µg dos veces al día se acompañó de una broncodilatación rápida y constatada en pacientes con EPOC estable; el efecto se mantuvo como mínimo 12 horas y se acompañó de una mejora subjetiva de la calidad de vida, de acuerdo con el Cuestionario Respiratorio de Saint George.

Propiedades farmacocinéticas: El intervalo de ­dosis terapéuticas de Foradil^® es de 12 a 24 µg dos veces al día. La farmacocinética del formoterol plasmático se evaluó en voluntarios sanos tras la inhalación de dosis superiores a las recomendadas, y en pacientes con EPOC después de la inhalación de dosis terapéuticas. La excreción urinaria de formoterol intacto, utilizada como medida indirecta de la exposición sistémica, muestra una buena correlación con la eliminación plasmática del medicamento. Las semividas calculadas de eliminación urinaria y plasmática son similares.

Absorción: Tras la inhalación de una dosis de 120 µg de fumarato de formoterol en sujetos sanos, el formoterol fue rápidamente absorbido en plasma, alcan­zando una concentración máxima de 266 pmol/l tras 5 minutos de inhalación. En pacientes con EPOC tratados por 12 semanas con 12 ó 24 µg, 2 veces por día de fumarato de formoterol, las concentraciones plasmáticas de formoterol se encontra­ron en un rango de 11.5-25.7 y 23.3-50.3 pmol/l respectivamente a 10 minutos, 2 horas y 6 horas después de la inhalación.

El análisis de las tasas de excreción urinaria confirman que el formoterol y/o de sus enantiómeros R,R y S.S mostraron que la cantidad de formoterol disponibÍé en Ía circulación aumenta proporcionalmente a la dosis inhalada (12 a 96 µg ).

Después de la inhalación de 12 ó 24 µg de fumarato de formoterol dos veces al día durante 12 semanas, la excreción urinaria de formoterol intacto aumentó entre 63 y 73% (de la primera a la última dosis) en pacientes con asma y entre 19 y 38% en pacientes con EPOC. Esto sugiere una acumulación limitada del formoterol en el plasma con la administración repetida. Después de la administración repetida no se detectó una acumulación relativa de un enantiómero respecto al otro.

Como se ha señalado con otros medicamentos inhalados, la mayor parte del formoterol administrado con inhalador probablemente se deglutirá y luego se absorberá en el tubo digestivo. Al administrar por vía oral 80 µg de fumarato de formoterol tritiado a dos voluntarios sanos, se absorbió por lo menos el 65% del medicamento.

Distribución: El formoterol se une en 61 a 64% a las pro­­teínas del plasma, y la unión a albúmina sérica humana es de 34%. Cuando se administran dosis terapéuticas no se aprecia una saturación de los lugares de unión a las proteínas.

Biotransformación: El formoterol se elimina básicamente por vía metabólica, en particular mediante glucuronidación directa. Otra ruta es la O-desmetilación seguida de la glucuronidación directa. La sulfaconjugación del formeterol y la desformilación seguida de sulfoconjugación constituyen vías de biotransformación secundarias. El hecho de que numerosas isoenzimas catalicen la glucu­ronidación (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 y 2B15) y O-desmetilación  (CYP2D6, 2C19, 2C9 y 2A6), del formoterol sugiere un bajo potencial de interacciones medicamentosas debido a la inhibición de alguna isoenzima específica implicada en el metabolismo del formoterol. El formoterol no ­inhibe las isoenzimas del citocromo P-450 con concentraciones terapéuticas.

Eliminación: En pacientes asmáticos y con EPOC tratados durante 12 semanas con 12 ó 24^.µg de fumarato de formoterol dos veces al día, se recuperó en la orina en forma de formoterol intacto aproximadamente un 10 y 7% de la dosis respectivamente. Los enantiómeros R,R y S,S representaron, respectivamente, el 40 y el 60% del formoterol intacto recuperado en la orina después de la administración de dosis únicas a voluntarios sanos (de 12 a 120 µg) y después de la administración de dosis únicas y repetidas a pacientes asmáticos.

El medicamento y sus metabolitos se eliminaron por completo del organismo: alrededor de dos tercios de una dosis oral se excretó en la orina y un tercio en las heces. La depuración renal de formoterol de la sangre fue de 150 ml/min.

En voluntarios sanos, la semivida de eliminación terminal del formoterol del plasma fue de 10 h después de la inhalación de una dosis única de 120 µg y las vidas medias de eliminación terminal de los enantiómeros R,R y S,S calculadas a partir de las tasas de excreción urinarias, fueron de 13.9 y 12.3 horas, respectivamente.

Poblaciones especiales:

Género: Tras correcciones por peso corporal, la farmacocinética de formoterol no presenta diferencias significativas entre varones y mujeres.

Geriátrico: La farmacocinética del for­mo­terol no ha sido estudiada en ancianos.

Niños: En un estudio con niños de 5 a 12 años con asma, en donde se administraron por inhalación oral de 12 ó 14 µg de fumarato de formoterol dos veces al día durante 12 semanas, se incrementó la excreción de formoterol inalterado por vía urinaria de 18-84% en comparación con la primera dosis.

La acumulación en niños no excede la de adultos, cuando el incremento se encuentra entre 63-73%. Aproximadamente el 6% de la dosis fue recuperada en la orina como formoterol inalterado.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la fórmula, embarazo, lac­tan­cia, niños menores de 5 años, enfermedades cardio­vasculares descompensadas, hipertensión ­maligna, hipertiroidismo, pacientes en tratamiento con inhibidores de la MAO o antidepre­sivos tricíclicos.

Tratamiento antiinflamatorio: En general, los pacientes asmáticos que necesitan tratamiento regular con un agonista ß2 deberían recibir asimismo dosis regulares e idóneas de un antiinflamatorio en inhalación (por ejemplo, corticosteroides inhalados u orales y/o en niños, cromoglicato de sodio). Siempre que se prescriba Foradil^® conviene evaluar la idoneidad del tratamiento antiinflamatorio recibido e indicar al paciente que debe continuar el tratamiento sin modificarlo después de la introducción de Foradil^®, aunque mejoren sus síntomas.

Si persisten los síntomas o si el paciente requiere un mayor número de dosis de Foradil^® para controlar los síntomas, el médico debe evaluar nuevamente el tratamiento antiasmático porque esto normalmente señala un recrudecimiento de la enfermedad subyacente.

Enfermedades asociadas: Se requiere un cuidado y una supervisión especial, sobre todo de la dosis, al prescribir Foradil^® a pacientes con las siguientes afecciones: cardiopatía isquémica, arritmias cardiacas (en particular bloqueo auriculoventricular de tercer grado), descompensación cardiaca grave, estenosis aórtica subvalvular idiopática, miocardiopatía obstructiva hipertrófica, tirotoxicosis y prolongación presunta o confirmada del intervalo QT (QTc > 0.44 segundos; véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Debido al efecto hiperglucemiante de los estimulantes ß2 en los pacientes diabéticos, se recomienda vigilar más frecuentemente la glucemia en esta población.

Hipopotasemia: El tratamiento con agonistas ß₂ puede ocasionar una hipopotasemia grave.

Se recomienda especial cautela en el asma grave, ya que la hipopotasemia puede ser potenciada por la hipoxia y el tratamiento concomitante (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Sé recomienda vigilar las concentraciones séricas de potasio en estas situaciones.

Broncospasmo paradójico: Al igual que con otros tratamientos inhalados, debe tenerse en cuenta la posibilidad de un broncospasmo paradójico.

Si éste sucede, debe suspenderse inmediatamente el medicamento y reemplazarse por un tratamiento alternativo.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Debe señalarse a los pacientes que si experimentan mareos u otros efectos secundarios similares, no deben conducir ni utilizar máquinas.

Embarazo: La seguridad de FORADIL durante el embarazo y la lactancia no ha sido establecida.

Debe evi­tarse su uso durante el embarazo a menos de que no exista otra alternativa más segura.

Al igual que otros agonistas ß₂, el formoterol puede inhibir el trabajo del parto por su efecto relajante de la muscu­latura lisa del útero.

Lactancia: Se ignora si el formoterol se excreta en la leche materna, aunque la sustancia se ha detectado en la leche de las ratas lactantes. Por eso, las madres tratadas con FORADIL^® no deben amamantar a sus hijos.

El cuadro 1 presenta las reacciones adversas clasificadas en las siguientes categorías de frecuencia: muy frecuentes (³ 1/10); frecuentes (³ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (³ 1/1,000,< 1/100); raras (³ 1/10,000, < 1/1,000); muy raras (< 1/10,000), incluidos los casos aislados.

Cuadro 1

Trastornos del sistema
inmunológico

Muy raros:                            Hipersensibilidad
                                           (incluyendo hipotensión,
                                           urticaria, edema angioneuró-
                                           tico, prurito, exantema).

Trastornos psiquiátricos       

Poco frecuentes:                  Agitación, ansiedad,
                                           nerviosismo, insomnio.

Trastornos del sistema
nervioso                       

Frecuentes:                        Cefalea, temblor.

Poco frecuentes:                 Mareos, disgeusia.

Trastornos cardiacos

Frecuentes:                       Palpitaciones.

Poco frecuentes:                Taquicardia, edema
                                         periférico.

Trastornos respiratorios,
torácicos y mediastínicos      

Poco frecuentes:                Broncospasmo, garganta
                                         irritada.

Trastornos
gastrointestinales

Muy raros:                         Náuseas.

Trastornos
musculosqueléticos y
del tejido conjuntivo

Poco frecuentes:               Calambres musculares,
                                        mialgia.

Con otras formulaciones de ForadIL^® se han observado tos y exantema.

Foradil^® al igual que otros agonistas ß2, debe administrarse con precaución en pacientes que están recibiendo quinidina, disopiramida, procainamida, fenotiazinas, antihistamínicos, inhibidores de la monoaminooxidasa, antidepresivos tricíclicos o cualquier otro medicamento que prolongue el intervalo QT porque pueden potenciar el efecto que ejercen los agonistas adrenérgicos en el sistema cardiovascular. Los medicamentos que prolongan el intervalo QTc pueden elevar el riesgo de arritmia ventricular (véase Precauciones generales). La coadministración de otros simpaticomiméticos puede intensificar las reacciones adversas a ForadiL^®. La coadministración de derivados xantí­nicos, esteroides o diuréticos puede potenciar el posible efecto hipopotasémico de los agonistas ß2. La hipopotasemia puede acentuar la susceptibilidad a arritmias cardiacas en pacientes tratados con digitálicos (véase Precauciones generales).

Los bloqueadores beta-adrenérgicos pueden debilitar o antagonizar el efecto de Foradil^®; por lo tanto, a menos que sean indispensables, Foradil^® no debe coadministrarse con bloqueadores beta­adrenérgicos (esto incluye los colirios).

Mutagenicidad: Se han efectuado ensayos de mutagenia que cubren un amplio espectro de variables experimentales. No se ha detectado ningún efecto genotóxico en ninguna de estas pruebas in vitro o in vivo.

Carcinogenicidad: En los estudios de dos años, llevados a cabo en ratas y ratones, no se apreció poder cancerígeno alguno.

Los ratones macho que recibieron con dosis muy elevadas se observó  una incidencia ligeramente mayor de tumores benignos de las células subcapsulares.

No obstante, no se produjeron estos hallazgos en un segundo estudio en ratones que recibieron el medicamento con los alimentos, pues los cambios patológicos con altas dosis consistieron en un aumento en la incidencia de tumores en músculo liso benigno en el tracto genital femenino y en tumores hepáticos en ambos géneros.

Los tumores músculo liso son un efecto conocido de las dosis elevadas de los ß-agonistas en roedores.

En dos estudios con ratas tratadas con intervalos posoló­gicos diferentes se observó un aumento de los leiomiomas mesováricos. Estas neoplasias benignas son muy comunes cuando se aplican dosis elevadas de fármacos adrenér­gicos ß₂ durante mucho tiempo a las ratas. Además, la incidencia de quistes ováricos y tumores benignos de las células de la granulosa y de la teca aumentó; como se sabe, los agonis­tas ß ejercen efectos sobre el ovario de las ratas que son muy específicos de los roedores.

Los demás tumores, raros, que se observaron en el primer estudio con las dosis más altas alcanzaron una incidencia semejante a la de la población histórica de control y no se reprodujeron en el expe­rimento con dosis más bajas.

La incidencia de ninguno de los tumores aumentó en grado estadísticamente significativo con la dosis más baja del segundo estudio, dosis que indujo una exposición sisté­mica décupla de la que cabe esperar con la posología máxima recomendada de formoterol.

Por todo ello y dada la ausencia de poder mutágeno, se concluye que la administración de formoterol en dosis terapéuticas no comporta ningún riesgo cancerígeno.

Toxicidad sobre la función reproductora: No se ha observado ningún efecto teratógeno en los animales de experimentación; el formoterol se excretó en la leche de las ratas lactantes tras su administración oral.

Inhalación oral mediante dispositivo especial.

Para inhalación en adultos y niños de cinco años o más: Las cápsulas de Foradil^® de polvo para inhalación sólo deben administrarse con el inhalador Aerolizer^® que viene en el envase.

Dosis:

Adultos:

Asma: Para el tratamiento de mantenimiento regular, 1 a 2 cápsulas de polvo para inhalación dos veces al día (lo que representa 12 a 24 µg de formoterol).

Si es necesario, puede administrarse 1 a 2 cápsulas adicionales al día para aliviar los síntomas. Sin embargo, si la necesidad de dosis adicionales es más que simplemente ocasional (es decir más de 2 días por semana), el médico deberá evaluar nuevamente el tratamiento ya que esto podría indicar un recrudecimiento de la enfermedad subyacente.

Profilaxis del broncospasmo inducido por el ejerci­cio físico o antes de la exposición a un alergeno inevitable y conocido: Se recomienda inhalar el contenido de una cápsula (12 µg) unos 15 minutos antes del ejercicio o de la exposición.

Los pacientes con asma grave pueden necesitar 2 cápsulas (24 µg).

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica: Para el tratamiento de mantenimiento regular, 1 a 2 cápsulas de polvo para inhalación dos veces al día (lo que representa 12 a 24 µg de formoterol).

Niños de 5 o más años:

Asma: Para el tratamiento de mantenimiento regular, 1 cápsula de polvo para inhalación (12 µg) dos veces al día.

Si es necesario, puede administrarse 1 a 2 cápsulas adicionales al día para aliviar los síntomas. Sin embargo, si la necesidad de dosis adicionales es más que simplemente ocasional (es decir más de 2 días por semana), el médico deberá evaluar nuevamente el tratamiento ya que esto podría indicar un recrudecimiento de la enfermedad subyacente.

Profilaxis del broncospasmo inducido por el ejerci­cio o antes de la exposición a un alergeno ineludible conocido: Se recomienda inhalar el contenido de una cápsula (12 µg) unos 15 minutos antes del ejercicio o de la exposición.

FORADIL no se recomienda en niños menores de 5 años.

Adultos y niños de 5 años o más: Como el efecto broncodilatador de Foradil^® sigue siendo significativo 12 horas después de la inhalación, el tratamiento de mantenimiento administrado dos veces al día controlará en la mayoría de los casos la broncoconstricción asociada con procesos crónicos, durante el día y la noche.

El médico u otro profesional sanitario debe enseñar al paciente el uso del inhalador para que el medicamento se administre de forma correcta.

Es esencial que el paciente comprenda que la cápsula de gelatina puede fragmentarse y que algunas partículas de la gelatina podrían llegar hasta la boca o la faringe después de la inhalación. Para evitarlo, lo mejor es no perforar la cápsula más de una vez.

Las cápsulas se deben extraer del envase blíster sólo inmediatamente antes de su uso.

Síntomas: La sobredosificación con FORADIL suele provocar los efectos típicos de los estimulantes adrenérgicos ß₂: náuseas, vómitos, cefalea, temblor, somnolencia, palpi­ta­ciones, taquicardia, arritmias ventriculares, acidosis me­tabólica, hipopotasemia e hiperglucemia.

Tratamiento: Está indicado el tratamiento de sostén y sintomático. Hay que hospitalizar a los pacientes con intoxicación grave.

Cabe considerar la administración de ß-bloqueadores cardioselectivos, pero siempre bajo la supervisión de un médico, puesto que la administración de ß-bloqueadores puede inducir broncospasmo.

Caja de cartón con 10, 30 y 60 cápsulas (no ingeribles) en envase de burbuja, instructivo y dispositivo para inha­lación.

Caja de cartón con 7 y 14 cápsulas (no ingeribles) en envase de burbuja calendarizado, instructivo y dispositivo para inhalación.

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Léase instructivo anexo. Literatura exclusiva para médicos.

Para mayor información comuníquese al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica, S.A.de C.V., Cal­­­­zada de Tlalpan Núm. 1779 Col. San Diego Chu­ru­bus­co, Coyoacán, C.P. 04120, teléfono: 5420-8685, en el in­terior de la República: 01800-718-5459.

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BPI: 24 Mayo 05    NPI: 04 sept. 06