Cada frasco ámpula con liofilizado contiene:

Etanercept       25 y 50 mg

Excipiente, c.b.p. 1 frasco ámpula.

Cada jeringa con diluyente contiene:

Agua inyectable 1 ml.

Etanercept es una proteína de fusión del receptor del factor de necrosis tumoral humano (RFNT) p75 Fc, producida por tecnología de ADN recombinante en un sistema de expresión celular de mamífero de ovario de hámster chino (OHC). Etanercept es un dímero de una proteína quimérica creada por ingeniería genética al fusionar el dominio de unión del ligando extracelular del receptor del factor de necrosis tumoral humano-2 (RFNT2/p75) con el dominio Fc de la lgG1 humana. El componente Fc de etanercept contiene la unión principal de la región, de CH₂ y de CH₃, pero no la región CH₁ de la lgG1.

Solubilidad: Etanercept es soluble en agua.

Peso molecular (aparente) 150 kilodaltones.

La solución reconstituida de etanercept es clara e incolora, con un pH de 7.4± 0.3.

Los excipientes en el polvo liofilizado de etanercept son manitol, sacarosa y trometamina.

Etanercept está indicado para reducir signos y síntomas en pacientes con artritis reumatoide activa moderada o grave e inhibir la progresión del daño estructural de la articulación. Etanercept puede iniciarse en combinación con metotrexato (MTX) o utilizarse solo.

Etanercept puede utilizarse solo o en combinación con metotrexato para el tratamiento de la artritis reumatoide activa (AR) en adultos, cuando la respuesta a uno o más medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDs) incluyendo al metotrexato (a menos que esté contraindicado), han demostrado ser inadecuados.

Enbrel* puede ser usado en combinación con metotrexato en pacientes adultos que no responden adecuadamente a metotrexato como agente único.

En el tratamiento de la artritis reumatoide juvenil crónica de curso poliarticular en niños de 4 a 17 años, cuando la respuesta a uno o más FARME ha demostrado ser inadecuada.

Enbrel* está indicado para reducir signos y síntomas e inhibir la progresión del daño estructural de la artritis activa en pacientes con artritis psoriásica. Etanercept puede usarse en combinación con metotrexato en pacientes adultos que no responden adecuadamente a metotrexato como agente único.

Enbrel* está indicado para reducir los signos y síntomas en pacientes con espondilitis anquilosante.

En el tratamiento de psoriasis en placa de severa a moderada en adultos (18 años o mayores) que son candidatos para tratamiento sistémico o fototerapia.

El factor de necrosis tumoral (TNF) es una citocina dominante en el proceso inflamatorio de la artritis reumatoide. Niveles elevados de TNF también se encuentran en el sinovio y en las placas psoriásicas de pacientes con artritis psoriásica y en el suero y tejido sinovial de pacientes con espondilitis anquilosante. En la psoriasis en placa, la infiltración de las células inflamatorias, incluyendo las células T, lleva a niveles aumentados de TNF en las lesiones psoriásicas, en comparación con los niveles en la piel no involucrada. El etanercept es un inhibidor competitivo de la unión del TNF a sus receptores en la superficie celular y por lo tanto inhibe la actividad biológica de TNF. El TNF y la linfotoxina son citocinas pro-inflamatorias que se unen a dos receptores distintos de la superficie celular: los receptores del factor de la necrosis tumoral (TNFRs) de 55 kilodaltons (p55) y de 75 kilodaltons (p75). Ambos TNFRs existen naturalmente en formas unidas a la membrana y en forma soluble. Se piensa que los TNFRs regulan la actividad biológica del TNF.

El TNF y la linfotoxina existen predominantemente como homotrímeros, con su actividad biológica dependiente del eslabonamiento de los TNFRs de la superficie celular. Los receptores solubles diméricos como el etanercept poseen una mayor afinidad por el TNF que los receptores monoméricos y son inhibidores competitivos considerablemente más potentes de la unión del TNF a sus receptores celulares. Adicionalmente, el uso de una región Fc de la inmunoglobulina, como un elemento de fusión en la construcción de un receptor dimérico, imparte una vida media en suero más prolongada.

Mecanismo de acción: Etanercept es una forma soluble dimérica del receptor p75 FNT (factor de necrosis tumoral) que puede unirse a dos moléculas de FNT. Etanercept inhibe la unión tanto de FNT (FNT_a) como de linfotoxina alfa [LT_a] [FNT_ß) a los receptores FNT de la superficie celular, volviendo así biológicamente inactivo al FNT y previniendo las respuestas celulares mediadas por FNT. FNT es una citocina dominante en el proceso inflamatorio de pacientes adultos con artritis reumatoide y espondilitis anquilosante. FNT y LT_a se expresan en pacientes con artritis juvenil crónica. Se encuentran niveles elevados de FNT en el líquido sinovial de pacientes con artritis reumatoide y artritis juvenil crónica y en ambos el sinovio y las placas psoriásicas de pacientes con artritis psoriásica. También se han encontrado niveles elevados de FNT en el suero y el tejido sinovial de pacientes con espondilitis anquilosante. En la psoriasis en placas la infiltración por células inflamatorias incluyendo linfocitos T conlleva a niveles más altos de FNT en las lesiones psoriásicas comparado con los niveles en piel sin lesiones. Dos receptores de FNT diferentes (RFNTs), una proteína de 55 kilodaltones (p55) y una proteína de 75 kilodaltones (p75) existen de manera natural como moléculas monoméricas sobre las superficies celulares y en formas solubles. La actividad biológica de FNT depende de su unión a cualquiera de estos receptores en la superficie celular.

Muchas de las patologías de las articulaciones en la artritis reumatoide y la espondilitis anquilosante y la patología en piel en la psoriasis en placas está mediada por moléculas pro-inflamatorias que están unidas en una red controlada por el TNF. Se piensa que el mecanismo de acción del etanercept es su inhibición competitiva de la unión del TNF al TNFR de la superficie celular, evitando las respuestas celulares mediadas por el TNF, haciendo biológicamente inactivo al TNF. El etanercept también puede modular las respuestas biológicas controladas por las moléculas en cascada adicionales (por ejemplo, citocinas, moléculas de adhesión o proteinasas) que son inducidas o reguladas por el TNF.

Farmacodinamia: En un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, 234 pacientes con AR activa recibieron ya fuera 10 ó 25 mg de etanercept o placebo en forma subcutánea dos veces por semana durante 6 meses. Los pacientes fueron evaluados para determinar si alcanzaron mejorías de 20, 50 ó 70% en la actividad patológica de su AR con base en los criterios del American College of Rheumatology (ACR, Colegio Americano de Reumatología) a los 3 y 6 meses. Los pacientes demostraron mejorías rápidas y sostenidas durante el tratamiento con etanercept en todas la mediciones reportadas de la actividad patológica de la AR y el estado funcional. Se observó una clara relación dosis respuesta, siendo la dosis de 25 mg la más efectiva.

En un estudio aleatorizado, doble ciego y multicéntrico, 89 pacientes con AR activa a pesar de tratamiento con metotrexato recibieron ya fuera una dosis de 25 mg de etanercept o placebo subcutáneamente dos veces por semana en combinación con su dosis estable de metotrexato durante 6 meses. Los objetivos primarios fueron seguridad y una mejoría de 20% en la actividad patológica de su AR basada en los criterios ACR a las 24 semanas. Otros puntos de eficacia incluyeron los criterios del ACR 20 a las 12 semanas y ACR 50 y ACR 70 a las 12 y 24 semanas. La adición de etanercept a metotrexato mejoró significativamente los resultados para el paciente, en todas las mediciones reportadas de la actividad patológica de AR sin aumentar los efectos colaterales, excepto por reacciones leves en el sitio de inyección.

La seguridad y eficacia de etanercept fueron evaluadas en un estudio de dos etapas en 69 niños con ARJ poliarticular que tenían una variedad de tipos de inicio de ARJ. Se reclutaron pacientes con edades entre 4 y 17 años con ARJ de curso poliarticular moderada a gravemente activa, refractarios o intolerantes al metotrexato; los pacientes permanecieron bajo una dosis estable de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo único y/o prednisona (£ 0.2 mg/kg/día o 10 mg como máximo). En la primera etapa, todos los pacientes recibieron 0.4 mg/kg (máximo 25 mg por dosis) de etanercept en forma subcutánea dos veces por semana. En la segunda etapa, los pacientes con una respuesta clínica al día 90 fueron asignados aleatoriamente a permanecer bajo etanercept o recibir placebo durante cuatro meses, y evaluados en cuanto a la activación de su enfermedad. Las respuestas fueron medidas empleando la Definición de Mejoría (DDM) para ARJ, definida ésta como mejoría ³ 30% en cuando menos tres de seis y empeoramiento ³ 30% en no más de uno de los seis criterios principales para ARJ, incluyendo cuenta de articulaciones activas, limitación del movimiento, evaluaciones globales por el médico y por el paciente/familiar, evaluaciones funcionales, y VSG. La activación de la enfermedad fue definida como un empeoramiento ³ 30% en tres de seis de los criterios centrales de ARJ y una mejoría ³ 30% en no más de uno de seis de los criterios centrales de ARJ, y un mínimo de dos articulaciones activas.

En la primera etapa del estudio, 51 de 69 (74%) pacientes demostraron una respuesta clínica y entraron a la segunda etapa. En la segunda etapa, 6 de 25 (24%) pacientes que permanecieron bajo etanercept experimentaron una activación de la enfermedad, comparados con 20 de 26 (77%) pacientes que recibieron placebo (p = 0.007). A partir del inicio de la segunda etapa, la mediana del tiempo a la activación fue ³ 116 días para pacientes que recibieron etanercept y de 28 días para los pacientes que recibieron placebo. Cada componente de los criterios centrales de ARJ empeoró en el brazo que recibió placebo y permaneció estable o mejoró en el brazo que continuó bajo etanercept. Los datos sugirieron la posibilidad de una tasa de activación más alta entre los pacientes con unas VSG basales más alta.

De los pacientes que demostraron una respuesta clínica a los 90 días y entraron en la segunda etapa del estudio, algunos de los que permanecieron bajo etanercept continuaron mejorando desde el mes 3 hasta el mes 7, mientras que los que recibieron placebo no mejoraron.

La seguridad y eficacia de ENBREL* en pacientes con psoriasis en placas se evaluaron en tres estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo. El punto final primario de eficacia en los tres estudios fue la proporción de pacientes en cada grupo de tratamiento que alcanzó un PASI de 75 (es decir, al menos 75% de mejoría en el área de psoriasis y en el índice de severidad desde la basal) a las 12 semanas.

El estudio 1 fue fase 2 en pacientes con psoriasis en placa activa, pero clínicamente estable que comprometía > 10% de la superficie corporal y tenían ³ 18 años. Ciento doce pacientes se distribuyeron al azar para recibir una dosis de 25 mg de ENBREL* (n = 57) o de placebo (n = 55) dos veces a la semana durante 24 semanas.

En el estudio 2 se evaluaron a 652 pacientes con psoriasis en placas crónica utilizando los mismos criterios de inclusión que el estudio 1 con la adición de un área mínima de psoriasis e índice de severidad (PASI) de 10 en la selección. ENBREL* se administró a dosis de 25 mg una vez a la semana, 25 mg dos veces a la semana o 50 mg dos veces a la semana durante los siguientes 6 meses. En el transcurso de las primeras 12 semanas, los pacientes en el grupo de placebo empezaron el tratamiento con ENBREL* de forma ciega (25 mg dos veces a la semana); los pacientes en los grupos de tratamiento activo continuaron hasta la semana 24 bajo la misma dosis con la que originalmente se distribuyeron al azar.

En el estudio 3 se evaluaron a 583 pacientes y se aplicaron los mismos criterios de inclusión que el estudio 2. Los pacientes en este estudio recibieron una dosis de 25 mg o 50 mg de ENBREL*, o placebo dos veces por semana durante 12 semanas y luego todos los pacientes recibieron en forma abierta 25 mg de ENBREL* dos veces a la semana durante otras 24 semanas.

En el estudio 1, el grupo tratado con ENBREL* tuvo una proporción significativamente mayor de pacientes con una respuesta PASI de 75 en la semana 12 (30%) en comparación con el grupo tratado con placebo (2%) (p < 0.0001). A las 24 semanas, el 56% de los pacientes en el grupo tratado con ENBREL* había alcanzado el PASI 75 en comparación con el 5% de los pacientes tratados con placebo.

Los resultados clave de los estudios 2 y 3 se muestran a continuación:

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Entre los pacientes con psoriasis en placa que recibieron ENBREL*, se obtuvieron respuestas aparentes significativas relativas al placebo en el momento de la primera visita (2 semanas) y se mantuvieron a lo largo de las 24 semanas de tratamiento.

El estudio 2 tuvo también un periodo de suspensión del fármaco durante el cual a los pacientes que alcanzaron una mejoría de PASI de al menos un 50% en la semana 24 se les suspendió el tratamiento. Se observaron los pacientes fuera de tratamiento en cuanto a la posibilidad de recurrencia (PASI ³ 150% desde la visita basal) y en cuanto al tiempo de recaída (definido como una pérdida de al menos la mitad de la mejoría alcanzada entre la visita basal y la semana 24). Durante el periodo de suspensión volvieron gradualmente los síntomas de psoriasis con una media de recurrencia de la enfermedad de 3 meses. No se observó ninguna exacerbación de rebote de la enfermedad y ningún evento adverso serio. Hubo cierta evidencia que permite avalar un beneficio de la repetición del tratamiento con ENBREL* en pacientes que inicialmente respondían al tratamiento.

En el estudio 3, la mayoría de los pacientes (77%) que fueron aleatorizados inicialmente a 50 mg dos veces por semana y que en la semana 12 se les redujo la dosis a 25 mg dos veces a la semana mantuvieron su respuesta PASI 75 a lo largo de la semana 36. Para pacientes que recibieron 25 mg de ENBREL* dos veces a la semana a lo largo del estudio, la respuesta PASI 75 continuó mejorando entre las semanas 12 a 36.

Farmacocinética:

Absorción: Etanercept se absorbe lentamente desde el sitio de inyección S.C., alcanzando su concentración máxima aproximadamente 48 horas después de una dosis única. La biodisponibilidad absoluta es de 76%.

Distribución: Después de una dosis única S.C. de 25 mg de etanercept, la concentración sérica máxima promedio observada en voluntarios sanos fue de 1.65 ± 0.66 µg/ml, y el área bajo la curva fue de 235 ± 96.6 µg•h/ml. La proporcionalidad de la dosis no ha sido evaluada formalmente, pero no hay una saturación aparente de la depuración a lo largo del rango de dosificación.

El volumen de distribución en estado estable después de la administración subcutánea es de 13.9 ± 9.4 l.

Después de la dosificación continua a pacientes con AR (n = 25) con etanercept durante 6 meses con 25 mg de etanercept dos veces por semana, el nivel mediano observado fue de 3.0 mcg/ml (intervalo 1.7 a 5.6 mcg/ml). Con base en la disponibilidad de los datos, cada paciente puede presentar un aumento de dos a cinco veces en los niveles séricos con la dosificación repetida.

Eliminación: Etanercept es depurado lentamente del cuerpo. La vida media es larga, aproximadamente de 80 horas.

La depuración es aproximadamente de 175 ± 116 ml/h en pacientes con artritis reumatoide y de 131 ± 81 ml/h en voluntarios sanos.

Después de la administración de etanercept radiomarcado a pacientes y voluntarios, la radiactividad se elimina por la orina.

La farmacocinética de Enbrel en pacientes con artritis reumatoide y en pacientes con espondilitis anquilosante es similar.

Pacientes con insuficiencia renal o hepática: Aunque hay eliminación de radiactividad por la orina después de la administración de etanercept radiomarcado a pacientes y voluntarios sanos, no se observaron concentraciones elevadas de etanercept en pacientes con insuficiencia renal o hepática aguda.

La presencia de insuficiencia renal o hepática no deberá requerir un cambio en la dosificación.

Género: No hay ninguna diferencia farmacocinética aparente entre hombres y mujeres.

Relación concentración-efecto: Concentraciones séricas de equilibrio de 1 a 2 mg/l de etanercept se asocian con un efecto óptimo, y son obtenidas con dosis de 25 mg dos veces por semana. En un estudio cruzado, abierto, de dosis única, dos tratamientos, en 28 pacientes sanos, el etanercept administrado como una inyección sola de 50 mg/ml se encontró que era equivalente a dos inyecciones simultáneas de 25 mg/ml.

Hipersensibilidad a etanercept o a cualquiera de los componentes de la formulación del producto.

Sepsis o riesgo de sepsis.

El tratamiento con Enbrel* no deberá iniciarse en pacientes con infecciones activas serias, incluyendo infecciones crónicas o localizadas.

Reacciones alérgicas: Se han reportado reacciones alérgicas asociadas con la administración de etanercept. Si cualquier reacción alérgica seria o anafiláctica ocurre, interrúmpase la administración de etanercept inmediatamente. (Véase Reacciones secundarias y adversas).

Inmunodepresión: Las terapias con anti-FNT, incluyendo etanercept, pueden afectar las defensas del huésped en contra de infecciones y neoplasias malignas, dado que el FNT media la inflamación y regula las respuestas inmunes celulares. Se han presentado reportes de neoplasias en varios sitios durante el periodo post-marketing. Se desconoce si el tratamiento con Enbrel* pudiera influir en el desarrollo y curso de neoplasias malignas e infecciones activas y/o crónicas. En las porciones controladas de los estudios clínicos de antagonistas-FNT, se han observado más casos de linfoma entre los pacientes recibiendo antagonistas-FNT comparados con los pacientes control. Sin embargo, la ocurrencia fue rara, y el periodo de seguimiento de los pacientes con placebo fue menor que la de los pacientes recibiendo terapia con antagonistas-FNT. Además, hay un incremento de fondo del riesgo de linfoma en pacientes con artritis reumatoide con larga permanencia, muy activa, enfermedad inflamatoria, que complica la estimación del riesgo. Con el conocimiento actual, no puede excluirse un posible riesgo para el desarrollo de linfomas y otras malignidades en pacientes tratados con antagonistas-FNT.

Reacciones hematológicas: En pacientes tratados con etanercept se han reportado casos raros de pancitopenia y casos muy raros de anemia aplásica, algunos con un resultado fatal. Deberá tenerse precaución en pacientes que sean tratados con etanercept y que tengan historia de discrasias sanguíneas previas.

Todos los pacientes deberán recibir instrucciones de que si desarrollan signos y síntomas sugerentes de discrasias sanguíneas o infecciones (por ejemplo, fiebre persistente, garganta dolorida, equimosis, sangrado, palidez) mientras reciben etanercept, deberán buscar atención médica inmediata. Tales pacientes deberán ser evaluados urgentemente, incluyendo una cuenta sanguínea completa. Enbrel* deberá ser suspendido si se confirma una discrasia sanguínea.

Formación de autoanticuerpos: El tratamiento con etanercept puede asociarse con la formación de anticuerpos autoinmunes. (Véase Reacciones secundarias y adversas).

Vacunaciones: En un estudio doble ciego, controlado con placebo y distribución aleatoria en pacientes con artritis psoriásica, 184 pacientes también recibieron una vacuna polisacárida neumocócica multivalente en la semana 4. En este estudio la mayor parte de los pacientes con artritis psoriásica recibiendo Enbrel* fueron capaces de formar respuestas inmunes efectivas de células B a la vacuna neumocócica polisacárida, pero los títulos en los agregados fueron moderadamente menores y pocos pacientes tuvieron aumentos de dos veces comparados con los pacientes que no recibieron Enbrel*. Es desconocida la significancia clínica de este hallazgo. No se deben administrar vacunas vivas concurrentemente con etanercept. Si es posible, póngase a los pacientes pediátricos al día en sus inmunizaciones de acuerdo con las guías locales en vigor antes de iniciar el tratamiento con etanercept.

Eventos del SNC: Aunque no se han realizado estudios clínicos que evalúen el tratamiento con etanercept en pacientes con esclerosis múltiple, los ensayos clínicos con otros antagonistas del FNT en pacientes con esclerosis múltiple han demostrado un aumento en la actividad de la enfermedad. Ha habido reportes raros de trastornos de desmielinización del SNC en pacientes tratados con etanercept (véase Reacciones secundarias y adversas); la relación causal con el tratamiento con etanercept permanece sin aclarar.

Se recomienda una evaluación cuidadosa del riesgo/beneficio, incluyendo una evaluación neurológica, cuando se prescriba la terapia con etanercept a pacientes con enfermedad desmielinizante del SNC pre-existente o de inicio reciente, o aquellos que se considera tienen un riesgo incrementado de desarrollar una enfermedad desmielinizante.

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y usar máquinas.

Trastornos cardiacos: En pacientes que se les administra etanercept se han reportado casos de empeoramiento de insuficiencia cardiaca congestiva, con y sin factores precipitantes identificables. Dos grandes estudios clínicos que evaluaron el uso de etanercept en el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva fueron suspendidos en forma temprana debido a la falta de eficacia. Aunque no es concluyente, los datos obtenidos de uno de los estudios sugieren una posible tendencia respecto al agravamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva en aquellos pacientes asignados para el tratamiento con etanercept. Además, un estudio clínico que evaluó el uso de infliximab (un anticuerpo monoclonal que une al FNT-alfa) en el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva, fue suspendido en forma temprana debido a un incremento en la mortalidad en pacientes tratados con infliximab. Los médicos deberán usar con precaución etanercept en pacientes que tengan también insuficiencia cardiaca congestiva.

Infecciones: Antes, durante y después del tratamiento con ENBREL* los pacientes deben ser evaluados para infecciones, tomando en consideración que la vida media de eliminación del etanercept es de 80 horas (desviación estándar de 28 horas; rango de 7 a 300 horas).

Tuberculosis: Antes de iniciar la terapia con ENBREL*, cualquier paciente con riesgo incrementado de TB deberá ser evaluado para una infección activa o latente. Debe-rá ser iniciada una profilaxis de infección latente de TB antes de la terapia con ENBREL*. Deberán consultarse las normas nacionales. Los pacientes con AR parecen tener una tasa incrementada de infección TB. No se sabe si la terapia con ENBREL* incrementa el riesgo.

Reactivación del virus de hepatitis B: Se ha reportado la reactivación del virus de hepatitis B (VHB) en pacientes que son portadores crónicos de este virus y que están recibiendo terapias anti-FNT incluyendo etanercept. La mayoría de estos reportes han ocurrido en pacientes recibiendo concomitantemente otras medicaciones que suprimen el sistema inmune, las cuales podrían también contribuir a la reactivación del VHB. Los pacientes en riesgo de infección por VHB deberán ser evaluados en busca de una evidencia anterior de infección por VHB antes de iniciar la terapia anti-FNT.

Aunque no se ha establecido una relación causal con el etanercept, deberá tenerse precaución cuando se administra etanercept a pacientes identificados como portadores de VHB. Si el etanercept se utiliza en portadores de BHV, deberán monitorearse los pacientes en busca de signos y síntomas de infección activa de VHB.

Empeoramiento de la hepatitis C: Ha habido reporte de empeoramiento de hepatitis C en pacientes recibiendo etanercept, a pesar de que no se ha establecido una relación causal con etanercept.

Advertencias especiales: Se han reportado infecciones y sepsis serias, incluyendo muertes, con el uso de etanercept.

Los pacientes que desarrollen una nueva infección mientras estén bajo tratamiento con etanercept deberán ser monitoreados de cerca. La administración de ENbrel* deberá suspenderse si el paciente desarrolla una infección seria. Deberá tenerse precaución al considerar el uso de etanercept en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o crónicas o con padecimientos subyacentes que puedan predisponer a los pacientes a infecciones.

La cubierta de la aguja de la jeringa con diluyente contiene látex (caucho natural seco) que podría causar reacciones de hipersensibilidad cuando se manipula o se administra a personas con sensibilidad conocida o posible al látex.

La administración simultánea de etanercept y anakinra se ha asociado con un riesgo incrementado de infecciones severas y neutropenia. Esta combinación no ha demostrado un beneficio clínico mayor; su uso no se recomienda. (Véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

En estudios clínicos, la administración simultánea de abatacept y la terapia con etanercept dieron por resultado un incremento en la incidencia de eventos adversos serios. Esta combinación no ha demostrado un beneficio clínico mayor, no se recomienda tal uso (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

En un estudio controlado con placebo de 180 pacientes con granulomatosis de Wegener, la adición de etanercept al tratamiento convencional (incluyendo ciclofosfamida y esteroides de dosis altas) no fue más eficaz que el tratamiento convencional solo. El grupo de pacientes que recibieron etanercept experimentaron más enfermedades malignas no cutáneas de diversos tipos que el grupo de pacientes que recibió sólo el tratamiento convencional. No se recomienda el uso de etanercept para el tratamiento de la granulomatosis de Wegener.

Embarazo: El uso seguro de Enbrel* durante el embarazo no ha sido establecido. Úsese etanercept durante el embarazo sólo si es absolutamente necesario.

Se han realizado estudios de toxicidad en ratas y conejos con dosis que tuvieron como resultado niveles de exposición sistémica a etanercept basados en el ABC que fueron cuando menos 26 veces más altos que los de los humanos a la dosis terapéutica recomendada de 25 mg, y no han revelado ninguna evidencia de daño fetal o a la rata recién nacida debido a etanercept. No hay datos preclínicos disponibles sobre la toxicidad peri y post-natal de etanercept, ni sobre los efectos de Enbrel* en la fertilidad y el comportamiento reproductivo general.

Lactancia: No se ha establecido el uso seguro de etanercept durante la lactancia. Se desconoce si etanercept es excretado en la leche humana. Después de la administración subcutánea a ratas que estaban en etapa de lactancia, etanercept se excretó en la leche y se detectó en el suero de las crías. Debido a que las inmunoglobulinas y muchos productos medicinales pueden ser excretados en la leche humana, debe tomarse una decisión sobre si interrumpir la lactancia o interrumpir etanercept durante la lactancia.

Pacientes adultos: La proporción de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas en estudios clínicos controlados en pacientes con artritis reumatoide, artritis psoriásica y espondilitis anquilosante, fue la misma tanto en el grupo de tratamiento de etanercept como en el de placebo.

Reacciones en el sitio de inyección: Los pacientes en estudios clínicos controlados tratados con etanercept tuvieron una incidencia significativamente más alta de reacciones en el sitio de la inyección (eritema y/o comezón, dolor, o inflamación) comparados con los pacientes tratados con placebo. La frecuencia de reacciones en el sitio de la inyección fue más alta en el primer mes y subsecuentemente la frecuencia disminuyó. Algunos de los pacientes que experimentaron reacciones en el sitio de la inyección también experimentaron reacciones en sitios previos de inyección. En la experiencia post-comercialización también se ha observado sangrado en el sitio de inyección y equimosis concomitantes en el tratamiento con etanercept.

Infecciones: Se han reportado infecciones serias y mortales; los patógenos reportados incluyen bacterias, micobacterias (incluyendo tuberculosis), virus y hongos. (Véase Advertencias especiales).

En estudios controlados en pacientes con artritis reumatoide y artritis psoriásica, las tasas de infecciones serias (fatales, amenazantes para la vida, o que requirieron hospitalización o antibióticos intravenosos) y no serias fueron similares para etanercept y placebo cuando se ajustó para la duración de la exposición. Las infecciones respiratorias de vías aéreas superiores fueron las infecciones no serias más comúnmente reportadas.

En los ensayos controlados con placebo de espondilitis anquilosante, no hubo diferencias en las tasas de infección entre pacientes tratados con Enbrel* y pacientes tratados con placebo.

Los datos de un estudio clínico en pacientes con sepsis establecida sugieren que el tratamiento con etanercept puede aumentar la mortalidad en estos pacientes.

Neoplasias malignas: Las tasas e incidencias observadas de neoplasias malignas nuevas en los estudios clínicos con etanercept fueron similares a las esperadas para la población estudiada. Se han presentado reportes de neoplasias en varios sitios durante el periodo de post-comercialización.

Se han reportado casos de enfermedades malignas en un estudio clínico de pacientes que estaban siendo tratados por granulomatosis de Wegener (véase Advertencias especiales). Ninguno de los pacientes con espondilitis anquilosante desarrolló enfermedades malignas en los estudios a doble ciego controlados con placebo de hasta 6 meses de duración que se llevaron a cabo en 203 pacientes tratados con Enbrel*.

Formación de autoanticuerpos: En estudios controlados con placebo, el porcentaje de pacientes que desarrollaron anticuerpos antinucleares (AAN) positivos nuevos (³ 1:40), anticuerpos anti-ADN de doble hélice positivos nuevos, y anticuerpos anticardiolipina nuevos, fue más alto comparado con el grupo tratado con placebo. Se desconoce el impacto del tratamiento a largo plazo con etanercept sobre el desarrollo de enfermedades autoinmunes.

Se han descrito en pacientes reportes raros, incluyendo aquellos con factor reumatoide positivo RA, quienes han desarrollado por presentación clínica y biopsia autoanticuerpos adicionales en combinación con síndrome similar a lupus o rashes compatibles con lupus cutáneo o lupus discoide subagudos.

Entre los 175 pacientes con espondilitis anquilosante tratados con Enbrel*, tres desarrollaron anticuerpos a Enbrel*, aunque ninguno de ellos neutralizante.

Otros reportes de experiencias adversas: Las reacciones adversas en los estudios clínicos con artritis psoriásica fueron similares a los reportados en los estudios clínicos en artritis reumatoide.

Las reacciones adversas se listan en la tabla en categorías de frecuencia CIOMS:

Muy común: ³ 10%.

Común: ³ 1% y < 10%.

Poco común: ³ 0.1% y < 1%.

Rara: ³ 0.01% y < 0.1%.

Muy rara: < 0.01%.

La siguiente tabla de efectos no deseados sospechados se basa en estudios clínicos y/o índices de reportes post-comercialización espontáneos:

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Pacientes pediátricos: En general, los eventos adversos en pacientes pediátricos fueron similares en frecuencia y tipo a los observados en pacientes adultos.

En estudios clínicos controlados, los pacientes con artritis juvenil crónica tratados con etanercept tuvieron una incidencia significativamente mayor de reacciones en el sitio de la inyección (eritema y/o prurito, dolor o tumefacción) comparado con los tratados con placebo.

La infección fue el evento adverso más común reportado en pacientes pediátricos a quienes se les administró etanercept y ocurrió con una incidencia similar a la del placebo.

Los tipos de infecciones reportados en pacientes con artritis juvenil crónica fueron por lo general leves y semejantes con los observados comúnmente en poblaciones pediátricas de pacientes ambulatorios.

En estudios clínicos en pacientes con artritis juvenil crónica tratados con etanercept se reportaron dos casos de infección por varicela con signos y síntomas sugerentes de meningitis aséptica.

Se observó que los pacientes tratados con etanercept y anakinra tenían una mayor tasa de infecciones severas cuando se compararon con pacientes que fueron tratados con etanercept solo (datos históricos).

En adición, en un estudio doble ciego controlado con placebo en pacientes recibiendo de base metotrexato, se observó en los pacientes tratados con etanercept y anakinra que tenían una mayor tasa de infecciones serias y neutropenia que los pacientes tratados con etanercept solo. (Véase Advertencias especiales).

En estudios clínicos, la administración simultánea de abatacept y la terapia con etanercept dieron por resultado un incremento en la incidencia de eventos adversos serios.

Esta combinación no ha demostrado un beneficio clínico mayor; no se recomienda tal uso (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

En un estudio clínico de pacientes que estaban recibiendo dosis establecidas de sulfasalacina, a los que se les añadió el etanercept, los pacientes en el grupo de combinación experimentaron una disminución estadísticamente significativa en la cuenta media de células blancas en comparación con los grupos tratados con etanercept o sulfasalacina sola.

La significancia clínica de esta interacción es desco-nocida.

No se ha observado ninguna interacción cuando etanercept fue administrado conjuntamente con glucocorticoides, salicilatos (excepto sulfasalacina), fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), analgésicos o metotrexato en estudios clinicos con pacientes adultos con artritis reumatoide.

El metotrexato no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética de etanercept.

No se observaron interacciones clínicamente significativas de farmacocinética medicamento-medicamento en estudios con digoxina y warfarina.

En ausencia de estudios de incompatibilidad, este medicamento no debe ser mezclado con otros medicamentos.

Carcinogénesis: No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinógeno de etanercept.

Los estudios a largo plazo en animales no son posibles debido a que éstos pueden desarrollar anticuerpos contra etanercept, el cual es una proteína humana.

Mutagénesis: Se realizaron estudios de mutagénesis in vitro e in vivo, y no se observó ninguna evidencia de actividad mutagénica.

Deterioro de la fertilidad: No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el efecto de etanercept sobre la fertilidad.

Uso en adultos con artritis reumatoide y artritis psoriásica y espondilitis anquilosante activa: Pacientes de 18 años de edad o mayores: 50 mg de etanercept a la semana administrados ya sea una vez a la semana (como inyección subcutánea utilizando una jeringa de 50 mg o como dos inyecciones administradas aproximadamente al mismo tiempo) o 25 mg dos veces a la semana (separados por 72 a 96 horas) como inyección subcutánea.

La administración de metotrexato, glucocorticoides, salicilatos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), o analgésicos pueden continuarse durante el tratamiento con etanercept en adultos.

El uso de 25 mg administrados una vez por semana dan una respuesta más lenta y pueden ser menos efectivos.

Psoriasis en placa: La dosis de etanercept 50 mg a la semana (administrados como dos inyecciones únicas de 25 mg el mismo día o con una diferencia de 3 a 4 días). Se pueden alcanzar respuestas más altas tratando desde el inicio y hasta por 12 semanas con una dosis de 50 mg administrados dos veces a la semana.

Uso en niños con artritis reumatoide juvenil:

Niños (³ 4 < 18 años): 0.4 mg/kg (hasta un máximo de 25 mg por dosis) dos veces por semana (separados por 72 a 96 horas).

La administración de glucocorticoides, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) o analgésicos pueden continuarse durante el tratamiento con etanercept en niños.

Etanercept no ha sido estudiado en niños menores de 4 años.

Uso en pacientes ancianos: No se requiere de ajuste en la dosis.

Uso en pacientes con insuficiencia renal: No se requiere de ajuste en la dosis.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática: No se requiere de ajuste en la dosis.

Administración: Aplique Enbrel* como inyecciones subcutáneas en el muslo, abdomen, o parte superior del brazo.

Altérnense los sitios de inyección. Aplique cada nueva inyección a cuando menos 3 cm de un sitio previo. No se inyecte en áreas en las que la piel esté sensible, tenga moretones, esté enrojecida o esté dura.

Los pacientes o enfermeras que deban administrar (se) etanercept deben recibir instrucciones sobre el mezclado del polvo con el líquido y las técnicas de inyección. La primera inyección deberá realizarse bajo la supervisión de un médico calificado si Enbrel va a ser administrado por una enfermera o por el mismo paciente.

Manejo: El polvo de etanercept se reconstituye asépticamente, inyectando 1 ml del diluyente lentamente en el frasco. Se debe rotar suavemente el contenido para evitar la formación excesiva de espuma. Ocurrirá cierta formación de espuma; esto es normal. No se debe sacudir o agitar vigorosamente. La disolución usualmente toma menos de 10 minutos.

La cubierta de la aguja de la jeringa contiene látex (hule natural seco). Los pacientes y los cuidadores deberán contactar a su medico antes de utilizar etanercept si la cubierta de la aguja será manejada por o si el etanercept será administrado a alguien con una hipersensibilidad (alergia) conocida o posible al látex.

El tapón del frasco contiene hule natural seco que puede causar reacciones de hipersensibilidad cuando se manipula o cuando se inyecta el producto en personas con sensibilidad conocida o posible al látex.

Los pacientes, enfermeras o cuidadores que deben administrar(se) etanercept, deben recibir instrucciones sobre el desecho apropiado de la jeringa y la aguja, y debe advertírseles que no vuelvan a usar estos artículos.

Uso geriátrico: No se recomienda ningún ajuste específico a la dosis con base en la edad del paciente.

La dosis máxima tolerada de etanercept no ha sido establecida en humanos. Dosis intravenosas únicas de hasta 60 mg/m² han sido administradas a voluntarios sanos en un estudio de endotoxemia sin evidencia de toxicidad dosis-limitante.

El nivel de dosis más alto evaluado en pacientes con artritis reumatoide ha sido una dosis de carga intravenosa de 32 mg/m², seguida por dosis subcutáneas de 16 mg/m² (~25 mg) administradas dos veces por semana.

No se observó toxicidad dosis-limitante de la dosis durante los estudios clínicos en pacientes con artritis reumatoide.

No hay ningún antídoto conocido para etanercept.

Caja con cuatro frascos ámpula, cada uno con 25 mg, cuatro jeringas con diluyente, 4 agujas de acero inoxidable, cuatro adaptadores del frasco ámpula y ocho almohadillas impregnadas de alcohol.

Caja con dos frascos ámpula cada uno con 50 mg, dos jeringas con diluyente, 2 agujas de acero inoxidable, dos adaptadores del frasco ámpula y cuatro almohadillas impregnadas de alcohol.

No se use el producto después de la fecha de caducidad impresa en la caja y el frasco.

La charola que contenga Enbrel* debe ser refrigerada a 2-8°C (36 a 46°F) antes de su reconstitución. No se congele.

La solución reconstituida de Enbrel* debe ser administrada inmediatamente después de su reconstitución.

Si no se utiliza inmediatamente, la solución de Enbrel* debe ser refrigerada en el frasco de 2 a 8°C (36 a 46°F).

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. Consérvese entre 2 y 8°C. No se use en niños menores de cuatro años, ni tampoco en niños que no se les ha aplicado el esquema de vacunación completo. No se congele. Su venta requiere receta médica. Léase el instructivo para indicaciones de reconstitución e instrucciones de uso. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos, o si el cierre ha sido violado.

WYETH, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 557M99, SSA IV

IEAR-07330022070147/RM2007

CDS 15.0/Enb06/Mar07