Cada frasco ámpula con liofilizado contiene:

Clorhidrato de dexrazoxano
equivalente a        500.0 mg
de dexrazoxano base

Excipiente, c.b.p. 1 frasco.

Prevención de la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas en pacientes bajo terapia antineoplásica.

Las antraciclinas, agentes antineoplásicos de gran valor terapéutico, tienen entre sus reacciones adversas a la cardiotoxicidad; ésta puede manifestarse clínicamente con grado de severidad diverso de manera inmediata, en pocos casos durante el tratamiento; mediata, después de finalizar el tratamiento; tardía años después de haber terminado la quimioterapia. CARDIOXANE^®, dexrazoxano, protege al corazón permitiendo al especialista: usar dosis plenas de antraciclina en cada ciclo, sobrepasar la dosis máxima acumulativa establecida hasta antes del cardioprotector, proteger al paciente que reciba radiación al tórax en tratamientos combinados de quimioradioterapia. Así como también, la cardioprotección se ofrece a pacientes que deban recibir un nuevo tratamiento médico con antraciclinas por recurrencia del tumor primario o por una segunda neoplasia maligna que requiera ser tratada con antraciclinas.

Numerosos estudios han demostrado que la cardiotoxicidad dosis-dependiente que inducen las antraciclinas: daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina es debida a la sobrecarga oxidativa de los radicales libres hierro-dependientes que actúan sobre el músculo cardiaco relativamente desprotegido.

Mecanismo de acción: El hierro juega un papel importante en el mecanismo de la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas; el ion Fe³+ se liga a 3 moléculas de antraciclina formando un complejo Fe³+- (antraciclina)3, un poderoso oxidante; este complejo también genera radicales superóxido libres y promueve la formación de radicales superóxido libres de acuerdo con la reacción de Fenton.

CARDIOXANE^® (ICRF-187 o dexrazoxano), es un compuesto análogo del EDTA (ácido etilendiaminotetracético), es hidrolizado en las células cardiacas transformándolo en un metabolito de anillo abierto, ICRF-198. Tanto el ICRF-187 como el ICRF-198 son compuestos capaces de quelar iones metálicos. La captación y subsecuente hidrólisis de ICRF-187 en el miocardio protege contra la cardiotoxicidad inducida por las antraciclinas, durante un tratamiento antineoplásico, mediante la quelación del Fe dentro de los dañinos complejos Fe³+- (antraciclina) y consecuentemente impide la formación de radicales libres.

Rajagopalan et al., corroboraron la hipótesis de la cardioprotección del ICRF-187 (dexrazoxano). Usando como modelo un corazón de rata perfundido, los autores demostraron que la doxorubicina estimula la producción cardiaca de radicales hidroxilo en presencia de hierro (reacción de Fenton); esta formación de radicales libres es inhibida totalmente al adicionar ICRF-187 en la solución de la perfusión. Estos resultados confirmaron que el hierro es esencial para la formación de radicales hidroxilo inducidos por antraciclinas y que su quelación mediante el dexrazoxano o el producto de su hidrólisis inhibe la producción de radicales libres y reduce la cardiotoxicidad.

La cardiotoxicidad y la acción antitumoral de las antraciclinas están mediadas por diferentes mecanismos, dexrazoxano no afecta la eficacia antitumoral de las antraciclinas, ni tampoco protege al organismo contra
las toxicidades no cardiacas inducidas por antraciclinas.

Farmacocinética: Después de la administración I.V., la cinética del dexrazoxano en el suero sigue un modelo abierto de dos compartimentos. Los valores promedio de tiempo medio alfa (t½^a) son de aproximadamente 15 minutos, los valores promedio del tiempo medio beta (t½^ß), son aproximadamente de 140 minutos. El volumen de distribución aparente es de 1.1 l/kg. La distribución a los tejidos es rápida, apareciendo los niveles más altos del fármaco precursor inalterado y del producto de su hidrólisis en hígado y riñón. CARDIOXANE^® no pasa al líquido cefalorraquídeo en forma significativa.

La recuperación urinaria de dexrazoxano inalterado total es del orden de 40%, la eliminación del fármaco puede reducirse en los pacientes con baja eliminación de creatinina. No se ha observado una unión a las proteínas séricas significativa, menos del 2% de dexrazoxano se liga a las proteínas.

Hipersensibilidad al dexrazoxano.

Dexrazoxano solamente se debe administrar a pacientes sometidos a terapia antineoplásica con regímenes quimioterápicos que contengan una antraciclina (daunorubicina, doxorubicina, epirubicina e idarubicina).

Regularmente, se deben realizar controles hematológicos, particularmente durante los dos primeros ciclos de terapia. La leucopenia y trombocitopenia revierten rápidamente cuando se interrumpe la terapia.

Existen reportes de disfunción hepática después de la dosis de dexrazoxano que excedieron en 4-5 veces la dosis terapéutica como cardioprotector, por lo cual se recomienda realizar controles rutinarios de la función hepática en pacientes con trastornos de dicha función conocidos.

Puesto que la disfunción renal puede disminuir la velocidad de eliminación de dexrazoxano, los pacientes con disfunción renal previa deberán ser vigilados para identificar oportunamente los signos de toxicidad hema-
tológica.

No existe información concluyente acerca de si dexrazoxano afecta la fertilidad humana o causa teratogénesis.

Sin embargo, datos de la investigación experimental sugieren que dexrazoxano puede afectar el desarrollo fetal, por lo tanto, no debe ser administrado a mujeres embarazadas ni a madres lactantes.

No debe administrarse dexrazoxano a personas en edad reproductiva que no estén utilizando un método contraceptivo eficaz.

A las dosis recomendadas para la cardioprotección no se ha observado que dexrazoxano aumente la incidencia o gravedad de los signos clínicos de toxicidad de un régimen quimioterápico con antraciclinas, con la excepción de una acentuación de la leucopenia y trombocitopenia no inferior a 3,000-4,000 leucocitos y a 100,000-150,000 plaquetas. No incrementa la náusea y el vómito inducidos por las antraciclinas, ni el dolor en el sitio de la inyección que disminuye luego de lavar la vena con solución fisiológica; puede presentarse coloración marrón en las uñas.

Con dosis mayores de dexrazoxano (4,000 mg/m2), máxima dosis tolerada (MDT) se ha observado leucopenia pasajera, de leve a moderada, trombocitopenia transitoria leve, náusea, vómito, alopecia y elevación transitoria en los valores de la función hepática.

Otras toxicidades reportadas con la MDT de dexrazoxano fueron: malestar general, febrícula, eliminación renal de hierro y zinc aumentada, anemia, tiempo de coagulación anormal, elevación transitoria de los niveles de triglicéridos, de amilasa en suero y una disminución transitoria en el nivel del calcio sérico.

CARDIOXANE^® puede potenciar la toxicidad inducida por quimio o radioterapia, requiriendo una vigilancia cuidadosa de los parámetros hematológicos durante los dos primeros ciclos de tratamiento.

Dexrazoxano no debe mezclarse con ningún otro fármaco durante la infusión. No se conocen incompatibilidades con otros medicamentos o materiales. Sin embargo, dexrazoxano no se debe mezclar con otros fármacos durante la infusión.

No se han observado con el uso del producto.

Se ha demostrado que dexrazoxano posee actividad mutagénica.

El potencial carcinogénico de dexrazoxano no se ha investigado. Este producto no debe administrarse durante el embarazo. No se han evidenciado tumores secundarios después de la terapia con dexrazoxano. Sin embargo se ha informado que el compuesto ICRF-159, la mezcla racémica de dexrazoxano, está asociada con el desarrollo de tumores secundarios después de su administración por tiempo prolongado.

CARDIOXANE^® debe diluirse previamente a su administración por infusión I.V. corta. La infusión I.V. se realizará media hora antes de administrar la antraciclina. El tiempo para pasar el dexrazoxano en la infusión I.V. será entre 15-30 minutos. (Véase más adelante Indicaciones para preparación y manejo).

La dosis recomendada debe calcularse con base en la siguiente tabla. La dosis máxima recomendada no debe exceder a 1,000 mg/m² de dexrazoxano.

Doxorubicina     50-60                      1,000

Daunorubicina   50-60                     1,000

Epirubicina         75-90                        750
                         100-160                      1,000

Idarubicina               12                         250
                                  20                          400

Es recomendable iniciar con CARDIOXANE^® desde la primera dosis de antraciclina, repitiendo su administración antes de cada ciclo de quimioterapia.

Indicaciones para la preparación del producto:
El proceso de preparación consta de dos fases, reconstitución y dilución. Para reconstituir el contenido de
cada frasco ámpula, agréguense 25 ml de agua estéril para inyección. El contenido del frasco ámpula se disolverá en pocos minutos con agitación lenta. La solución resultante tiene un pH de aproximadamente 1.6, por lo cual requiere de una solución amortiguadora que eleve el pH y evite el riesgo de flebitis.

Una vez reconstituidos los frascos necesarios de CARDIOXANE^® de acuerdo con la dosis a administrar, su contenido debe diluirse en 400-500 ml de solución Ringer lactato, o solución de lactato de sodio 0.16 M, USP. Con esto se logra un pH de 3.5 y 4.7 respectivamente.

Se ha informado de reacciones en la piel tras el contacto con dexrazoxano. Se deben tomar precauciones en la manipulación y preparación del polvo y la solución. Si el polvo o la solución de dexrazoxano entrara en contacto con la piel o las mucosas, lavar inmediatamente con agua el área afectada.

La solución reconstituida se conserva durante 4 horas en refrigeración entre 2 y 8°C. No congelar.

Si quedara un excedente de solución en el frasco luego de haber administrado la dosis indicada, deberá desecharse, no guardar para futura aplicación.

Indicaciones para la aplicación: CARDIOXANE^® una vez reconstituido con 25 ml de agua inyectable y diluido en 400-500 ml de solución Ringer lactato o solución de lactato de sodio 0.16 M USP, se administra por infusión I.V. corta.

La infusión de CARDIOXANE^® se realizará media hora antes de administrar la antraciclina. El tiempo para pasar la solución del dexrazoxano por infusión I.V. será entre 15-30 minutos.

Vigilar si el paciente refiere sensación de ardor y picazón en el área de la aplicación o cualquier otro signo indicativo de infiltración perivenosa; en tal caso, suspender de inmediato la infusión y reiniciar en otra vena.

Posterior a la infusión de CARDIOXANE^® debe lavarse la vena durante 10-15 minutos con solución fisiológica. Una vez concluido el lavado de la vena se puede iniciar la administración de la antraciclina.

Antes de preparar y administrar este producto, consúltese el instructivo dentro de la caja de CARDIOXANE^®.

Los signos y síntomas de sobredosis probablemente consisten en leucopenia, trombocitopenia, náusea, vómito, diarrea, reacciones cutáneas y alopecia.

No existe ningún antídoto específico y el tratamiento debe ser sintomático.

Caja con 1 frasco ámpula con 500 mg.

Conservación: Almacenar el producto liofilizado en su envase original en lugar fresco y seco. Proteger de la luz y calor directos, así como de la humedad.

CARDIOXANE^® no contiene conservadores ni preservativos, por lo que se debe administrar dentro de las 4 horas posteriores a la reconstitución.

Antes de administrarse dilúyase previamente en 25 ml de agua inyectable. Hecha la mezcla, el producto se conserva 6 horas en refrigeración entre 2 y 8ºC. No se congele. Cualquier cantidad de solución no utilizada debe desecharse.

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Este medicamento debe ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología
y con experiencia en quimioterapia antineoplásica.
No se use en el embarazo y la lactancia. Consérvese en lugar fresco y seco. Léase instructivo anexo.

Hecho en Bélgica por:

Thissen Laboratoires

Para:

Chiron, B.V., Holanda

Acondicionado y distribuido en México por:

ASOFARMA DE MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 057M99, SSA IV

FEAR-402158/RM2001