Exploración física: Antes de iniciar o reiniciar la TRE/TRH, deberá realizarse una historia clínica personal y familiar completa que incluya una exploración física general y ginecológica completa guiada por las contraindicaciones y advertencias de uso. Antes de iniciar el tratamiento, deberá excluirse embarazo. En mujeres bajo TRE/TRH, deberán llevarse a cabo revisiones periódicas y evaluaciones minuciosas de los riesgos/beneficios.
Retención de líquidos: Debido a que los estrógenos/progestágenos pueden causar cierto grado de retención de líquidos, en pacientes con padecimientos que pueden verse influenciados por este factor, como disfunción cardiaca o renal, garantizar una observación minuciosa cuando se prescriben estrógenos.
Hipertrigliceridemia: Deberán tomarse precauciones en pacientes con hipertrigliceridemia preexistente, debido a que se han reportado casos aislados de grandes incrementos en triglicéridos plasmáticos con pancreatitis durante el tratamiento con estrógenos en esta población. Deberá darse seguimiento estricto a mujeres con hipertrigliceridemia preexistente durante la terapia de reemplazo estrogénica u hormonal.
Alteración de la función hepática: Las pacientes con alteración de la función hepática pueden metabolizar de manera deficiente los estrógenos/progestágeno.
Antecedentes de ictericia colestásica: Para pacientes con antecedentes de ictericia colestásica asociada con el uso anterior de estrógenos o embarazo, deberá tenerse precaución, y en caso de recurrencia, deberá suspenderse el medicamento.
Adición de un progestágeno cuando una mujer no ha tenido una histerectomía. Estudios de la adición de un progestágeno durante 10 o más días de un ciclo de administración de estrógenos o diario con estrógenos en un esquema continuo, han reportado una incidencia reducida de hiperplasia endometrial comparado con aquella que induciría el tratamiento con estrógenos solos. La hiperplasia endometrial puede ser un precursor de cáncer endometrial.
En un subgrupo de WHI (véase Farmacocinética y farmacodinamia, Eficacia clínica) no se observó ningún riesgo mayor de cáncer endometrial después de un promedio de 5.2 años de tratamiento con estrógenos/progestágeno combinados comparado con placebo.
Sin embargo, existen posibles riesgos que pueden asociarse con el uso de progestágenos en esquemas de reemplazo estrogénico comparado con esquemas de estrógenos solos. Éstos incluyen (a) un riesgo mayor de cáncer de mama (véase en Advertencias especiales, Cáncer de mama); (b) efectos adversos sobre el metabolismo de lipoproteínas (por ejemplo, reducción de las HDL, incremento en LDL), y (c) alteración de la tolerancia a la glucosa.
Hipertensión: En un pequeño número de reportes de casos, se han atribuido incrementos sustanciales en la presión arterial durante la TRE a reacciones idiosincrásicas a estrógenos.
En un gran estudio clínico aleatorizado, controlado con placebo, no se observó ningún efecto generalizado de TRE sobre la presión arterial.
La presión arterial debe monitorearse a intervalos regulares con el uso de estrógenos.
Exacerbación de otros padecimientos: La terapia de reemplazo estrogénico/hormonal puede causar exacerbación del asma, epilepsia, migraña, diabetes mellitus con o sin compromiso vascular, porfiria, lupus eritematoso sistémico, y hemangiomas hepáticos, y en mujeres con estos padecimientos deberá utilizarse con precaución. La endometriosis puede exacerbarse con la administración de la TRE.
Hipocalcemia: En pacientes con hipocalcemia severa, los estrógenos deben utilizarse con precaución.
Hipotiroidismo: Las pacientes que dependen de una terapia de reemplazo de hormona tiroidea pueden requerir dosis mayores para mantener sus niveles de hormona tiroidea libre en un rango aceptable (véase Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio).
Monitoreo de laboratorio: La administración de estrógenos debe guiarse generalmente por la respuesta clínica a la dosis más baja, en lugar de un monitoreo de laboratorio, para aliviar los síntomas en aquellas indicaciones en donde éstos sean observables.
Sangrado uterino: Ciertas pacientes pueden desarrollar sangrado uterino anormal (véase en Advertencias especiales, Cáncer endometrial).
Uso pediátrico: Pese a que la terapia de reemplazo estrogénico se ha utilizado para inducir la pubertad en adolescentes con ciertas formas de retraso de la pubertad, no se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricas. El tratamiento con estrógenos en niñas prepúberes también induce desarrollo prematuro de mamas y cornificación vaginal, y puede inducir sangrado vaginal.
Dado que dosis grandes y repetidas de estrógenos durante un periodo prolongado han mostrado acelerar el cierre epifisiario, la terapia hormonal no debe iniciarse antes de que éste haya ocurrido a fin de no comprometer el crecimiento final.
Uso geriátrico: Del número total de sujetos en el subgrupo de la combinación de estrógenos conjugados de origen equino con acetato de medroxiprogesterona del estudio de memoria de la Iniciativa de Salud (WHI) en mujeres, 44% (n=7,320) tenían 65 años y más, mientras 6.6% (n=1,095) eran de 75 y más (véase en Farmacocinética y farmacodinamia, Eficacia clínica). No se observaron diferencias significativas en los riesgos relativos entre sujetos de 65 años y más comparados con los sujetos sanos. Había un riesgo relativo mayor no fatal de apoplejía y cáncer invasivo de mama en mujeres de 75 años y más comparado con sujetos más jóvenes.
En las mujeres mayores de 75 años, el incremento del riesgo de evento vascular cerebral no fatal y de cáncer de mama invasivo que se observó en el grupo de estrógenos más progestina comparado con placebo fue de 75 contra 24 por 10,000 personas/años y de 52 contra 12 por 10,000 personas/años, respectivamente.
Del número total de sujetos en el subgrupo de la combinación de estrógenos conjugados de origen equino con acetato de medroxiprogesterona del estudio (WHI), 44% (n = 7,320) tenían 65-74 años, mientras el 6.6% (n = 1,095) eran de 75 y más (véase Farmacocinética y farmacodinamia). Había un riesgo relativo mayor de apoplejía no mortal y cáncer invasivo de mama en mujeres de 75 años y más comparado con sujetos más jóvenes. En mujeres de más de 75 años, el riesgo incrementado de apoplejía no mortal y cáncer de mama invasivo observado en el grupo de la combinación de estrógenos más progestina comparado con el grupo de placebo fue de 75 vs 24 por 10,000 persona-años y 52 vs 12 por 10,000 persona-años, respectivamente.
En el WHIMS, fueron aleatorizadas a ECE (0.625 mg) o placebo 2,947 mujeres histerectomizadas, de 65-79 años; 81% (n = 2,383) eran de 65 a 74 mientras 19% (n = 564) eran de 75 y más.
Aproximadamente el 50% de las mujeres no tenían antecedente previo de TE. Después de un seguimiento promedio de 5.2 años, el riesgo absoluto de desarrollar probable demencia con el uso de estrógenos solos fue de 37 casos por 10,000 persona-años comparado con 25 casos por 10,000 persona-años con placebo (RR 1.49, 95% IC 0.83-2.66). (Véase Precauciones generales).
La segunda población de WHIMS, que incluía 4,532 mujeres de 65 años y mayores, fue observada durante 4 años en promedio; 82% (n = 3,729) tenía entre 65 y 74 años mientras el 18% (n = 803) tenía 75 años o más. La mayoría de las mujeres (80%) no había recibido TRH previamente. Después de un seguimiento promedio de 4 años, el riesgo absoluto de desarrollar probable demencia con estrógenos más progestina fue de 45 casos por 10,000 personas/años, comparada con 21 casos por 10,000 personas/años con placebo (RR 2.05, IC del 95% 1.21-3.48) (véase Precauciones generales, Demencia).
La enfermedad de Alzheimer fue la clasificación más frecuente que se le dio a los casos de probable demencia tanto del grupo con tratamiento como del grupo con placebo.
El 79% de las casos de probable demencia ocurrieron en el 56% de mujeres que eran mayores de 70 años en el grupo de EEC y el noventa por ciento de los casos de probable demencia ocurrió en el 54% de las mujeres que eran mayores de 70 en el grupo de EEC más AMP. (Véase Precauciones generales, Demencia).
Cuando los datos de las dos poblaciones se combinaron, el riesgo absoluto de desarrollar probable demencia ya fuera con TRE o TRH fue de 41 casos por 10,000 personas/años comparado con 23 casos por 10,000 personas/años con placebo (RR 1.76, IC del 95% 1.19-2.60).
Advertencias especiales:
General: La TRH ha sido asociada con un riesgo aumentado de ciertos cánceres y enfermedades cardiovasculares.
La TRH no deberá iniciarse o continuarse para prevenir enfermedad cardiovascular o demencia.
Deberán valorarse cuidadosamente siempre los beneficios y riesgos de la TRH, incluyendo la consideración de la aparición de riesgos si la terapia continúa. Se deberán prescribir los estrógenos con o sin progestágenos a las dosis efectivas menores y por la duración más corta que sea consistente con los objetivos del tratamiento y los riesgos para la mujer individualizada. En ausencia de datos comparables, se deberá asumir que los riesgos de la TRH son similares para todos los estrógenos y combinaciones de estrógenos/progestágenos.
Riesgo cardiovascular: La TRH ha sido asociada con un riesgo mayor de infarto del miocardio (IM), así como apoplejía, trombosis venosa y embolia pulmonar (EP).
Las pacientes con factores de riesgo para trastornos trombóticos deberán mantenerse bajo observación cuidadosa.
Apoplejía: En el subestudio de estrógenos-más-progestina del WHI (véase Farmacocinética y farmacodinamia, Eficacia clínica), se reportó un incremento estadísticamente significativo de apoplejía en mujeres que recibiendo la combinación de estrógeno/progestina comparado a las mujeres recibiendo placebo (31 vs 24 por 10,000 persona-años). El incremento en el riesgo se demostró después del primer año y persistió.
En el subestudio de estrógenos-solos del WHI, se reportó un incremento estadísticamente significativo de riesgo de apoplejía en mujeres recibiendo estrógenos solos comparados con las mujeres recibiendo placebo (45 vs. 33 por 10,000 persona-años). El riesgo incrementado se observó durante un año y persistió.
Enfermedad coronaria: En el subestudio de estrógenos-más progestina se reportó un riesgo no estadísticamente significativo mayor de eventos de cardiopatía coronaria (CC) (definido como IM no fatal, IM asintomático o muerte debida a CC) en mujeres que recibieron una combinación de estrógenos/progestágeno comparado con mujeres que recibieron placebo (39 contra 33 por 10,000 personas/año). Se demostró en el año uno un incremento en el riesgo relativo, y se reportó en los años dos a cinco una tendencia hacia la disminución del riesgo relativo.
En el subestudio de estrógenos solos de la WHI no se observó efecto global sobre la cardiopatía coronaria (CC) en las mujeres que recibieron estrógenos solos en comparación con placebo.
En mujeres posmenopáusicas con cardiopatía documentada (n = 2,763, edad promedio 66.7 años), un estudio clínico controlado de prevención secundaria de enfermedad cardiovascular (el Estudio del Corazón y Reemplazo de estrógenos/progestágeno HERS, por sus siglas en inglés), la terapia oral con estrógenos conjugados de origen equino más acetato de medroxiprogesterona no demostró beneficio cardiovascular.
Durante un seguimiento promedio de 4.1 años, la terapia oral con estrógenos conjugados de origen equino más acetato de medroxiprogesterona no redujo la tasa total de eventos CC en mujeres posmenopáusicas con cardiopatía coronaria establecida. Hubo más eventos de CC en el grupo de terapia hormonal que en el grupo placebo en el primer año, pero no durante los años subsecuentes.
Del estudio HERS original, 2,321 mujeres aceptaron participar en una extensión abierta del HERS, el HERS II. El promedio de seguimiento en el HERS II fue de 2.7 años adicionales, para un total de 6.8 años en conjunto. El índice de eventos de CC fue comparable entre mujeres en el grupo tratado con hormonas y el grupo placebo en el HERS, HERS II, y en conjunto.
Tromboembolia venosa: En el subestudio de estrogenos más progestina de la WHI (véase Farmacocinética y farmacodinamia, Eficacia clínica), se reportó una tasa estadísticamente significativa mayor del doble de TEV (trombosis venosa profunda TVP y EP) en mujeres que recibieron estrógenos/progestágeno combinados comparado con mujeres que recibieron placebo (35 vs 17 por 10,000 persona-años). Se demostró también un incremento estadísticamente significativo en el riesgo de ambos TVP (26 vs. 13 por 10,000 persona-años) y EP (18 vs. 8 por 10,000 persona-años). El incremento en el riesgo de TEV se observó durante el primer año y persistió.
En el subestudio de estrógenos solos de WHI, se reportó que el riesgo de TEV se incrementa en mujeres que consumen estrógenos naturales conjugados de origen equino (30 contra 22 por 10,000 personas/años), aunque sólo el incremento en el riesgo de TVP alcanzó significancia estadística (23 vs 15 por 10,000 persona-años). El incremento en el riesgo de TEV se observó durante los dos primeros años.
Si es posible, los estrógenos deberán ser descontinuados por lo menos cuatro a seis semanas antes de una cirugía del tipo asociado con un aumento en el riesgo de tromboembolismo, o durante periodos prolongados de inmovilización.
Los factores de riesgo reconocidos para la TEV incluyen, pero no están limitados a, la historia personal o historia familiar de TEV, obesidad y lupus eritematoso sistémico.
Neoplasias malignas:
Cáncer de mama: En algunos estudios el uso de la TRE y TRH se ha asociado con un riesgo mayor de cáncer de mama. En el subestudio de estrógenos más progestina de WHI, después de una media de seguimiento de 5.6 años, un subestudio reportó un incremento en el riesgo de cáncer de mama (RR 1.24, ICn del 95% 1.01-1.54); los tumores invasivos de mama fueron de mayor tamaño y diagnosticados en etapas más avanzadas en el grupo de tratamiento activo en comparación con el grupo de placebo. El riesgo absoluto relativo fue de 41 vs 33 casos por 10,000 persona-años, para el estrógeno más progestina comparado con placebo respectivamente. La enfermedad metastásica resultó infrecuente y sin diferencias aparentes entre ambos grupos. Otros factores de pronóstico como el subtipo histológico, grado y estado de receptores hormonales no presentaron diferencias entre los grupos.
En el subestudio de estrógenos solos de la WHI, después de un seguimiento promedio de 7.1 años; el consumo de estrógenos naturales conjugados de origen equino (CEE) (0.625 mg diarios) no se asoció con un incremento en el riesgo de cáncer de mama invasivo (RR 0.80, ICn del 95% 0.62-1.04).
Se ha reportado en estudios epidemiológicos un riesgo incrementado de cáncer de mama en mujeres tomando durante varios años estrógenos o combinaciones de estrógenos/progestágeno para la TRH. El exceso de riesgo se incrementa con la duración de uso y parece retornar a la línea basal en el curso de alrededor de cinco años después de detener el tratamiento. Estos estudios también sugieren que el riesgo de cáncer de mama es mayor y se hace aparente tempranamente con la terapia de combinación estrógeno/progestágeno cuando se compara con el uso de estrógenos solos.
Los estudios evaluando varias formulaciones de TRH no mostraron variación significativa en el riesgo relativo de cáncer de mama entre las formulaciones, sin importar de los componentes de estrógeno/progestágeno, dosis, regímenes, o ruta de administración.
De acuerdo con los datos de los estudios epidemiológicos, se espera que alrededor de 32 mujeres por cada 1,000 mujeres que nunca utilizaron TRH tengan cáncer de mama diagnosticado entre las edades de 50 y 65 años. Entre 1,000 usuarias actuales o recientes de preparaciones de estrógenos solos, se estima que 5 y 10 años de uso de la terapia, empezando a la edad de 50, resultan en 1.5 (95% de intervalo de confianza (IC), 0-3) y 5 (95% IC, 3-7), respectivamente, casos de cáncer de mama diagnosticados adicionalmente al cumplir 65 años.
Los números correspondientes para aquellas mujeres que utilizan combinaciones de estrógeno/progestágeno son 6 (95% IC, 5-7) y 19 (95% IC, 18-20), respectivamente.
Se ha reportado que el uso de estrógenos solos y estrógenos más progestágeno resulta en un aumento de mastografías anormales, requiriendo de una evaluación posterior.
Todas las mujeres deben realizarse exámenes mamarios anuales practicados por un profesional de la salud y realizarse autoexámenes mamarios mensuales. En adición, los exámenes de mamografía deberán programarse basándose en la edad de la paciente, factores de riesgo, y resultados de mastografías anteriores.
Cáncer endometrial: El riesgo de cáncer endometrial reportado entre usuarias de estrógenos sin oposición es casi 2 a 12 veces mayor que en las no usuarias, y al parecer depende de la duración del tratamiento y dosis de estrógenos. La mayoría de los estudios no muestra un riesgo mayor significativo asociado con el uso de estrógenos durante menos de 1 año. Al parecer, el riesgo mayor está asociado con un uso prolongado, con riesgos mayores de 15 a 24 veces para 5 a 10 años o más, y este riesgo ha mostrado persistir por lo menos durante 8 a 15 años después de suspender la TRE.
No hay evidencia de que el uso de estrógenos naturales resulte en un perfil diferente de riesgo endometrial que los estrógenos sintéticos o el equivalente de dosis de estrógenos.
Añadir una progestina a la TRE ha mostrado reducir el riesgo de hiperplasia endometrial, que podría ser un precursor del cáncer endometrial (véase Precauciones generales, Adición de una progestina cuando una mujer no ha tenido una histerectomía).
En un subgrupo de la WHI (véase Farmacocinética y farmacodinamia, Eficacia clínica), no se observó ningún riesgo mayor de cáncer endometrial después de un promedio de 5.6 años de tratamiento con estrógenos/progestágeno combinados comparado con placebo.
Es importante la vigilancia clínica de todas las mujeres que toman estrógenos/progestágeno combinados. Deberán tomarse medidas adecuadas de diagnóstico, incluyendo toma de muestras endometriales cuando se indique, para descartar malignidad en todos los casos de sangrado vaginal anormal persistente o recurrente no diagnosticado.
Cáncer de ovario: En algunos estudios epidemiológicos, el uso de productos con estrógenos solos, en particular por diez o más años, se ha asociado con un riesgo incrementado de cáncer de ovario.
El análisis de los datos del WHI sugiere que la terapia de estrógenos más progestágeno pudiera incrementar el riesgo de cáncer de ovario.
Demencia: En el estudio de la memoria de la iniciativa de salud en mujeres (WHIMS), estudio anexo a la WHI, una población de 4,532 mujeres con edades entre los 65 y 79 años fue distribuida de forma aleatoria entre los grupos de EEC más AMP (0.625 mg/2.5 mg diariamente) y placebo. Una segunda población del WHIMS, 2,947 mujeres con histerectomía cuyas edades iban de los 65 a los 79 años, se distribuyó aleatoriamente a grupos con EEC (0.625 mg diariamente) y placebo. Después de un seguimiento promedio de 4 años, se observó un riesgo relativo para probable demencia de 2.05 (IC del 95% 1.21-3.48) en el grupo de estrógenos más progestina comparado con placebo. En el grupo de estrógenos solos, después de un seguimiento promedio de 5.2 años, se observó un riesgo relativo de 1.49 (IC del 95% 0.83-2.66) para probable demencia, comparado con placebo. Cuando los datos de ambas poblaciones se combinaron, como fue planeado en el protocolo WHIMS, el riesgo relativo global reportado de probable demencia fue de 1.76 (IC del 95% 1.19-2.60).
Dado que este estudio fue realizado en mujeres de 65 a 79 años, se desconoce si estos hallazgos son aplicables a mujeres posmenopáusicas de menor edad. (Véase Precauciones generales, Uso geriátrico).
Efectos durante el embarazo: Los estrógenos/progestágenos no deben utilizarse durante el embarazo (véase Contraindicaciones y Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).
Colecistopatía: Se ha reportado un incremento de 2 a 4 veces en el riesgo de colecistopatía que requiere cirugía en mujeres bajo TRE/TRH.
Anomalías visuales: En pacientes que reciben estrógenos se ha reportado trombosis vascular de la retina. Se debe suspender el medicamento en espera de la exploración si se presenta pérdida parcial o completa repentina de la visión, o un rápido inicio de proptosis (exoftalmos), diplopía o migraña. Si la exploración revela papiledema o lesión vascular de la retina, deberá discontinuarse el medicamento.