Cada frasco ámpula con liofilizado contiene:

Tenecteplasa................ 50 mg (10,000 U)

Excipiente, c.s.

Cada jeringa con diluyente contiene:

Agua inyectable 10 ml.

La solución reconstituida contiene 1,000 unidades
(5 mg) de tenecteplasa por ml.

La potencia de tenecteplasa se expresa en unidades (U) utilizando un estándar de referencia, el cual es espe­cífico para tenecteplasa y no es comparable con las unidades utilizadas para otros agentes trombolíticos.

METALYSE* está indicado en el tratamiento trombolítico del infarto agudo del miocardio (IAM).

El tratamiento debe ser iniciado tan pronto como sea posible después del inicio de los síntomas.

Tenecteplasa es una proteína recombinante activadora del plasminógeno.

Administrada vía intravenosa y tras su catabolismo a pequeños péptidos, es aclarada de la circulación general por su unión a receptores específicos hepáticos.

En comparación con el t-PA endógeno, su unión a éstos es escasa, dando como resultado una prolongada vida media. El hígado es el principal órgano donde se distribuye. La vida media inicial es de 24 +/- 5.5 min (promedio +/- desviación estándar), la que es 5 veces más prolongada que la del t-PA endógeno. La vida media terminal es de 129 +/- 87 minutos y su aclaramiento plasmático es de 119 +/- 49 ml/min.

El sobrepeso corporal da como resultado un incremento moderado del aclaramiento y en la edad avanzada ocurre una ligera disminución de éste. La mujer muestra generalmente un menor aclaramiento comparado con el hombre y esto puede ser debido a su menor peso. Como la eliminación de tenecteplasa se lleva a cabo a través del hígado, no se contempla que la insuficiencia renal pueda afectar su farmacocinética. La repercusión de la insuficiencia hepática y renal en la farmacociné­tica de tenecteplasa en el humano, no ha sido investigada.

METALYSE* (tenecteplasa) es un activador del plasminó­geno recombinante específico de la fibrina y es ­derivado del t-PA endógeno por modificación de tres sitios de su estructura proteica. Se une a los componentes de fibrina en los trombos y convierte selectivamente al plasminógeno en plasmina, la cual degrada la matriz de fibrina de dichos trombos. Respecto al t-PA endógeno Metalyse* (tenecteplasa) posee alta especificidad por la fibrina así como gran resis­tencia a la inactivación por los inhibidores endógenos (PAI-1).

Después de su administración, se puede observar un consumo dosis-dependiente de alfa-2-antiplasmina y un incre­mento de los niveles sistémicos de plasmina debido a la activación del plasminógeno.

En estudios comparativos, menos de 15% de reducción del fibrinógeno y menos de 25% de reducción del plasminógeno se observó con la administración de 10,000 U.I., equivalentes a 50 mg de tenecteplasa, en tanto que su predecesor, alteplasa, produjo una disminución de 50% aproximadamente en los niveles de plasminógeno y fibrinógeno. No se evidenció presencia de anticuerpos a 30 días de su administración.

Los datos de los estudios angiográficos fases I y III sugieren que tenecteplasa administrado en bolo intravenoso (dosis única), es efectivo en la disolución del coágulo en los casos de infarto agudo al miocardio.

Un estudio de mortalidad (ASSENT II) realizado en aproximadamente 17,000 pacientes, mostró que tenecteplasa es terapéuticamente equivalente a su ­predecesor alteplasa en lo concerniente a la reducción de la mortalidad (6.2% a 30 días con ambos tratamientos) y que el uso de Metalyse* (tenecteplasa) se asoció a una significativa baja incidencia de sangrados no intracraneales (26.4% vs. 28.9% respectivamente, p = 0.0003) lo que se traduce en una disminución significativa de la necesidad de transfundir (4.3% vs 5.5%, p = 0.0002). La hemorragia intracraneana ocurrió en 0.93 vs 0.94% para tenecteplasa y alteplasa respectivamente.

En otro estudio en el que 475 pacientes fueron tratados durante las primeras 6 horas de iniciado el IAM, se observaron diferencias numéricas a favor de tenecteplasa en la mortalidad a 30 días (4.3% vs 9.6%), embolia (0.4% vs 3.3%) y hemorragia intracraneana (0% vs 1.7%).

La terapia trombolítica en general se encuentra asociada con el riesgo de sangrado, por lo que METALYSE* está contraindicado en las siguientes situaciones:

Alteraciones significativas del sangrado actuales u ocurridas durante los 6 meses anteriores al suceso de in­farto.

Pacientes con terapia anticoagulante actual (INR > 1.3).

Diátesis hemorrágica conocida.

Hipertensión arterial severa no controlada.

Antecedentes de lesiones en el SNC (por ejemplo, neoplasias, aneurismas intracraneales o cirugía espinal).

Cirugía mayor, biopsia de órgano parenquimatoso o trauma significativo durante los 2 meses anteriores al infarto (esto incluye a cualquier trauma asociado con el actual IAM).

Trauma reciente de cabeza o cráneo.

Reanimación cardiopulmonar prolongada traumática (> 2 minutos) y practicada durante las últimas 2 semanas.

Disfunción hepática grave, incluyendo insuficiencia hepática, cirrosis, hipertensión portal (várices esofágicas) y hepatitis activa.

Úlcera péptica activa.

Aneurisma arterial y/o malformaciones arteriovenosas conocidas.

Neoplasia con incremento del riesgo de sangrado.

Pericarditis aguda y/o endocarditis bacteriana ­subaguda.

Pancreatitis aguda.

Accidentecerebro vascular isquémico o accidente cerebrovascular isquémico transitorio en los 6 meses anteriores.

Accidente cerebrovascular hemorrágico o accidente cerebrovascular de origen desconocido en cualquier momento.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los constituyentes de la fórmula.

METALYSE* debe ser prescrito por médicos experimentados en el uso de trombolíticos y que dispongan de las facilidades para monitorizar su uso, lo cual no excluye la posibilidad de su uso pre-hospitalario.

Como sucede con otros trombolíticos, se recomienda que cuando sea administrado METALYSE* se cuente en todo momento con el equipo adecuado de reanimación .

Sangrado: La complicación más frecuentemente obser­vada tras la administración de METALYSE* es el sangrado, por lo que la administración concomitante de he­parina como anticoagulante, puede contribuir a éste.

Como la lisis de fibrina sucede durante la terapia con METALYSE*, pueden llegar a ocurrir sangrados en los sitios de punción. Por lo tanto, la terapia trombolítica requiere de una cuidadosa vigilancia de los posibles sitios de sangrado (incluyendo los sitios de inserción de catéteres, punciones venosas y arteriales, etcétera).

Durante el tratamiento con METALYSE*, debe evitarse la utilización de catéteres rígidos y/o inyecciones intramusculares, así como la manipulación del paciente.

Tras la infusión puede ocurrir sangrado. En caso de que se suscitara algún evento hemorrágico y en particular hemorragia cerebral, la administración de heparina deberá ser suspendida inmediatamente. Se deberá tomar en cuenta la administración de protamina si la administración de heparina se hubiera realizado hasta 4 horas antes del inicio del sangrado.

En algunos pacientes en los que hallan fallado las medidas conservadoras, puede estar indicada la utilización cautelosa de hemoderivados.

Posterior a la administración de crioprecipitados plasma congelado fresco y plaquetas mediante infusión I.V. (concentrado plaquetario), deberá considerarse la necesidad de realizar en forma periódica exploraciones físicas y pruebas de laboratorio. Podrá ser deseable el alcanzar una concentración de 1 g/l de fibrinógeno tras la administración de crioprecipitados.

En caso necesario podrá evaluarse el empleo de antifi­brinolíticos.

Bajo las siguientes circunstancias la administración de METALYSE* deberá ser evaluada con la intención
de ponderar el riesgo potencial de sangrado contra los beneficios esperados:

Presión arterial sistólica > 160 mm Hg.

Enfermedad cerebrovascular.

Sangrado gastrointestinal o genitourinario reciente (en los 10 días anteriores al IAM).

Cualquier inyección intramuscular reciente (menos de 2 días).

Edad avanzada (por ejemplo, más de 75 años).

Bajo peso corporal < 60 kg.

Arritmias: La trombólisis coronaria puede dar como resultado arritmia asociada con la reperfusión.

Antagonistas de las glicoproteínas IIb/IIIa: El uso concomitante de antagonistas de las GP IIb/IIIa incrementa el riesgo de sangrado.

Tromboembolismo: El uso de METALYSE* puede incrementar el riesgo de eventos trombóticos en pacientes con trombos en el corazón izquierdo, por ejemplo, estenosis mitral o fibrilación auricular.

Readministración: No existe experiencia acerca de la readministración de METALYSE*, sin embargo, no se ha observado la formación de anticuerpos contra la molécula de tenecteplasa después del tratamiento.

No existe experiencia alguna del uso de METALYSE* en el embarazo. El beneficio deberá ser evaluado contra los riesgos potenciales en el caso de IAM durante el embarazo. Se desconoce si tenecteplasa se excreta a través de la leche materna.

Tal y como sucede con otros agentes trombolíticos, la hemorragia es el efecto adverso mas comúnmente asociado a la administración de METALYSE*. Puede ocurrir hemorragia en cualquier sitio o cavidad corporal y puede resultar en situaciones de riesgo para la vida, discapacidad permanente o muerte.

El tipo de hemorragia asociada con la terapia trombolítica puede dividirse en dos grandes categorías:

•  Sangrado superficial, normalmente en sitios de inyección.

•  Sangrados internos en cualquier sitio o cavidad corporal. Los síntomas neurológicos como somnolencia, afasia, hemiparesia y convulsiones pueden estar asociados a hemorragia intracraneal.

Las frecuencias relatadas a continuación están basadas en sucesos correspondientes de un estudio clínico que incluyó a 8,258 pacientes tratados con METALYSE* para infarto al miocardio.

La clasificación de la embolización por cristales de colesterol está basada en el hecho de que en el estudio más grande patrocinado por BI más de 14,000 pacientes fueron tratados sin importar origen.

Alteraciones del sistema inmune:

> 1:1,000, ? 1:100: reacciones anafilactoides (rash, urticaria, broncospasmo, edema laríngeo, angioedema).

Alteraciones del SNC:

> 1:1,000, ? 1:100: hemorragia intracraneal (como hemorragia cerebral, hematoma cerebral, accidente cerebrovascular hemorrágico, transformación hemorrágica del accidente cerebrovascular, hematoma intracraneal, hemorragia subaracnoidea).

Alteraciones oftalmológicas:

< 1:10,000: hemorragia conjuntival.

Alteraciones cardiacas:

> 1:10: arritmias de repercusión (asistolia, arritmia, arritmia idioventricular acelerada, arritmia, extrasístoles, fibrilación auricular, bloqueo auriculoventricular desde 1er grado hasta completo, bradicardia, taquicardia, arritmia ventricular, fibrilación ventricular, taquicardia ventricular) ocurren en una muy cercana relación temporal bajo tratamiento con METALYSE*. Las arritmias de repercusión pueden producir un paro cardiaco, que comprometa la vida y puede requerir el uso de terapias antiarrítmicas convencionales.

> 1:10,000, ? 1:1,000: hemopericardio.

Alteraciones vasculares:

> 1:10: sangrado.

> 1:1,000, ? 1:100: embolización trombótica.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales:

> 1:100, ? 1:10: epistaxis.

> 1:1,000, ? 1:100: hemorragia pulmonar.

Trastornos gastrointestinales:

> 1:100, ? 1:10: hemorragia gastrointestinal (hemorragia gástrica, úlcera gástrica y hemorragia, hemorragia rectal, hematemesis, melena, hemorragia bucal), náusea, vómito.

> 1:1,000, ? 1:100: hemorragia retroperitoneal (como hematoma retroperitoneal).

Trastornos de piel y tejido celular subcutáneo:

> 1:100, ? 1:10: equimosis.

Trastornos renales y urinarios:

> 1:100, ? 1:10: hemorragia urogenital (como hematuria, hemorragia del tracto urinario).

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración:

1:10: sangrado superficial, normalmente en sitios de punciones o en vasos sanguíneos dañados.

Parámetros:

> 1:10: caída de la presión sanguínea.

> 1:100, ? 1:10: incremento de la temperatura corporal.

Injuria, envenenamiento y complicaciones del procedimiento:

? 1:10,000: embolismo graso (embolización de cristales de colesterol), los cuales pueden producir las consecuencias correspondientes en el órgano afectado.

Procedimientos médicos y quirúrgicos:

> 1:100, ? 1:10: transfusión sanguínea necesaria.

No se ha desarrollado ningún estudio formal de interacción con METALYSE* respecto a productos farmacéuticos administrados en pacientes con presencia
de IAM; sin embargo, el análisis de los datos de más de 12,000 pacientes tratados durante las fases I, II y III del desarrollo del medicamento, no reveló ninguna inte­racción clínicamente relevante con los medicamentos comúnmente utilizados en pacientes con IAM.

Los medicamentos que alteran la coagulación o la función plaquetaria, pueden incrementar el riesgo de sangrado antes, durante o después de la terapia con METALYSE*.

METALYSE* no es compatible con la solución de dextrosa. No se debe adicionar otro medicamento a la solución de METALYSE* o a la línea de infusión cuando se esté administrando éste.

Los resultados de las pruebas de laboratorio relacionadas con los tiempos de sangrado y de coagulación pueden sufrir modificación durante el periodo de aplicación de METALYSE* como sucede con la terapia trombolítica y fibrinolítica en general.

Los estudios realizados no mostraron evidencia de actividad teratogénica. La mutagenicidad y carcinogenicidad no se esperan para esta clase de proteínas recombinantes, por lo que no fue necesario realizar estos estudios.

Intravenosa.

METALYSE* debe ser administrado con base en el peso corporal, con un máximo de dosificación de 10,000 U.I. (50 mg de tenec­teplasa).

El volumen requerido para administrar la dosis correcta puede ser calculado con base en el siguiente es­quema:

Categoría de peso corporal	Tenecteplasa	Tenecteplasa	Volumen correspondiente
de pacientes (kg)	(U)	(mg)	de solución reconstituida (ml)
< 60	6,000	30	6
>= 60 a < 70	7,000	35	7
>= 70 a < 80	8,000	40	8
>=  80 a < 90	9,000	45	9
>= 90	10,000	50	10

La dosis requerida debe ser administrada en bolo intra­venoso único en un lapso de aproximadamente 5 a 10 segundos.

Puede utilizarse una línea venosa preexistente para la administración de METALYSE* siempre que haya sido utilizada solamente para la administración de solución de cloruro de sodio al 0.9%. Si una línea es utilizada, ésta debe ser lavada después de utilizar apropiadamente la inyección de METALYSE*. METALYSE* es incompatible con la solución de dextrosa. METALYSE* no debe mezclarse con otros medicamentos, nunca en el mismo vial de infusión o en la misma línea venosa (nunca con heparina).

Terapia coadyuvante: La terapia antitrombótica coadyuvante se recomienda de acuerdo con las guías internacionales actuales para el manejo de pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST.

Instrucciones para su uso/manipulación: METALYSE* debe ser reconstituido añadiendo el volumen completo de agua para inyectables de la jeringa precargada al vial conteniendo el polvo para inyección.

1.  Revisar que la tapa del vial esté aún intacta.

2.  Retirar la tapa de la jeringa. Atornillar inmediatamente la jeringa prellenada en el adaptador del frasco, penetrando el tapón del frasco en el centro con el punto del adaptador del mismo.

3.  Agregar el agua para inyectables al vial empujando el émbolo de la jeringa lentamente hacia abajo para evitar hacer espuma.

4.  Reconstituir girándolo suavemente.

5.  La preparación reconstituida es una solución incolora a amarillo pálido, clara. Solamente la solución clara sin partículas debe ser utilizada.

6.  Precisamente antes de la administración de la solución, invierta el vial con la jeringa aún ligada, de tal manera que la jeringa está debajo del vial.

7.  Extráigase el volumen apropiado de solución reconstituida de METALYSE* a la jeringa, basado en el peso del paciente.

8.  Desconéctese la jeringa del vial.

9.  METALYSE* debe ser administrado al paciente por vía intravenosa sobre aproximadamente 5 a 10 segundos. No debe ser administrado a la vía conteniendo dextrosa.

10. Cualquier solución no utilizada debe ser descartada.

Alternativamente la reconstitución puede ser realizada con la aguja incluida.

Instrucciones para uso:

                     Abrir el recipiente del adaptador.

                     Retirar el tapón de la jeringa.

                     Retirar la tapa de plástico del frasco ámpula.

                     Enroscar firmemente la jeringa prellenada en el adaptador para lograr un cierre hermético.

                     Penetrar el tapón del frasco ámpula a la mitad con la punta del adaptador.

                     Adicionar el agua inyectable presionando el émbolo de la jeringa lentamente hacia abajo para evitar formación de espuma.

                     Reconstituir girando suavemente el frasco ámpula.

                     Invertir el frasco ámpula/jeringa y transferir el volumen apropiado de la solución a la jeringa de acuerdo con las instrucciones de dosificación.

                     Retirar la jeringa del adaptador del frasco ámpula. La solución ahora está lista para la inyección I.V. en bolo.

La solución reconstituida se torna de color amarillo pálido y transparente.

Sólo se deberá administrar la solución si es de color claro y carente de partículas en suspensión.

En caso de sobredosificación puede incrementarse el riesgo de sangrado.

En caso de sangrado prolongado deberá considerarse la terapia de restitución.

Frascos-ámpula con 50 mg (10,000 U) de liofilizado de tenecteplasa y jeringa prellenada con 10 ml de agua inyectable para reconstituir la so­lución.

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

Protéjase de la luz.

La solución reconstituida puede conservarse bajo refrigeración hasta 24 horas y sólo durante 8 horas a temperaturas no superiores a 30°C.

Si no es utilizado inmediatamente, el tiempo y condiciones de almacenamiento son responsabilidad del usuario, quien se responsabiliza de mantener la solución por un periodo no mayor de 24 horas en refrigeración entre 2-8°C o bien sólo durante 8 horas a temperaturas no superiores a 30°C.

Léase instructivo. Literatura exclusiva para médicos.
Su venta requiere receta médica. No se
deje al alcance de los niños.
No se use en el embarazo ni en la lactancia.
Sólo deberá ser administrado por médicos especialistas. Hecha la mezcla, adminístrese
de inmediato y deséchese el sobrante.

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