APROVEL® (irbesartán) es un antagonista no péptido de los receptores de la angiotensina II (subtipo AT1). Está disponible en forma de tabletas de 75, 150 y 300 mg para administración oral.
Mecanismo de acción: Irbesartán es un antagonista específico de los receptores de la angiotensina II (subtipo AT1). La angiotensina II es un componente importante del sistema renina-angiotensina y participa en la fisiopatología de la hipertensión y en la homeostasis del sodio. Irbesartán no requiere de activación metabólica para su acción.
Bloquea los potentes efectos de vasoconstricción y de secreción de aldosterona y de angiotensina II, por antagonismo selectivo de los receptores de la angiotensina II (subtipo AT1) localizados en las células del músculo liso vascular y en la corteza suprarrenal. No tiene actividad agonista en el receptor AT1 y tiene una afinidad mucho mayor (más de 8,500 veces) para el receptor AT1 que para el receptor AT2 (receptor que ha demostrado asociación con la homeostasis cardiovascular).
Irbesartán no inhibe a las enzimas que participan en el sistema renina-angiotensina, es decir, la enzima convertidora de angiotensina (ECA) ni afecta a otros receptores de hormonas o canales de iones que intervienen en la regulación cardiovascular de la tensión arterial y en la homeostasis del sodio.
El bloqueo de los receptores AT1 causado por irbesartán interrumpe el circuito de retroalimentación dentro del sistema renina-angiotensina, lo que resulta en incrementos de los niveles plasmáticos de renina y angiotensina II. Después de la administración de irbesartán declinan las concentraciones de aldosterona en plasma; sin embargo, los niveles de potasio en suero no se
afectan de manera significativa (incremento medio de < 0.1 mEq/l) con las dosis recomendadas.
Irbesartán no tiene efectos notables sobre las concentraciones séricas de triglicéridos, colesterol o glucosa; no tiene tampoco efectos sobre el ácido úrico del suero ni sobre la excreción urinaria del ácido úrico.
Propiedades farmacocinéticas: Irbesartán es un agente activo que se administra por vía oral y que no requiere biotransformación para su acción. Luego de la administración oral, irbesartán se absorbe rápida y completamente. La biodisponiblidad absoluta de irbesartán administrado por la vía oral es de 60-80%. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad. Las concentraciones pico en plasma se presentan de 1.5 a 2 horas después de su administración oral. Irbesartán se une a las proteínas del plasma en 96% y tiene un enlace insignificante con los componentes celulares de la sangre. El volumen de distribución es de 53-93 litros.
En el plasma, el irbesartán sin cambios representa el 80-85% de la radiactividad circulante después de la administración oral o intravenosa de irbesartán marcado con C14. Irbesartán se metaboliza en el hígado vía conjugación del glucurónido y oxidación. Su principal metabolito circulante es irbesartán glucurónido (~6%). Irbesartán experimenta oxidación, principalmente por la isoenzima CYP2C9 citrocomo P-450; la isoenzima CYP3A4 tiene un efecto insignificante.
Irbesartán no es metabolizado por la mayoría de las isoenzimas que intervienen comúnmente en el metabolismo del fármaco ni las induce o inhibe de manera sustancial (esto es CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 ó CYP2E1). Irbesartán no induce ni inhibe a la isoenzima CYP3A4.
Irbesartán y sus metabolitos se excretan por vía biliar y por vía renal.
Alrededor de 20% de la radiactividad administrada después de una dosis de irbesartán C14 por vía oral o intravenosa se recupera en la orina, y el resto en las heces. Menos de 2% de la dosis se excreta en la orina como irbesartán sin cambio.
La vida media de eliminación terminal (t½) de irbesartán es de 11-15 horas.
La eliminación total del organismo de irbesartán administrado por vía intravenosa es de 157-76 ml/min, de los cuales 3.0 a 3.5 ml/min son por eliminación renal. Irbesartán exhibe una farmacocinética lineal sobre los límites de la dosis terapéutica. Las concentraciones en estado estable en plasma se alcanzan dentro de los tres días del inicio del régimen de dosificación una vez al día. Se observó acumulación limitada (< 20%) en plasma al repetir la dosis diaria.
En individuos hipertensos se observaron concentraciones más altas de irbesartán en plasma (11-44%) en las mujeres que en los hombres; sin embargo, después de múltiples dosis, no se observaron diferencias en cuanto a acumulación o vida media de eliminación entre hombres y mujeres. No se han observado diferencias específicas de género respecto al efecto clínico.
En sujetos (hombres y mujeres) normotensos ancianos (65-80 años) con función renal y hepática clínicamente normal, el AUC y las concentraciones pico en plasma (Cmáx) de irbesartán fueron aproximadamente 20 a 50% mayores que las que se observaron en los sujetos más jóvenes (18 a 40 años). Sin considerar la edad, la vida media de eliminación es semejante. No se han observado diferencias significativas relacionadas con la edad respecto al efecto clínico.
En sujetos normotensos negros y blancos, el AUC en plasma y la t½ de irbesartán son aproximadamente 20 a 50% mayores en los negros que en los blancos; las concentraciones pico en plasma (Cmáx) de irbesartán fueron básicamente equivalentes.
En pacientes con deterioro renal (sin considerar el grado) y en pacientes en hemodiálisis, la farmacocinética de irbesartán no se alteró significativamente. Irbesartán no es removido mediante hemodiálisis.
En los pacientes con insuficiencia hepática debida a cirrosis leve a moderada, no se alteró significativamente la farmacocinética de irbesartán.
Propiedades farmacodinámicas: El efecto de disminución de la tensión arterial de irbesartán se hace aparente después de la primera dosis y está presente de manera importante durante 1-2 semanas; el efecto máximo ocurre en 4-6 semanas.
En estudios de seguimiento a largo plazo el efecto de irbesartán se mantuvo durante más de un año. Una sola dosis al día hasta de 900 mg produjo descensos de la tensión arterial dosis-relacionados. Las dosis de 150-300 mg una vez al día disminuyen la tensión arterial en posición supina o sedente, en cubeta (esto es 24 horas después de tomar la dosis), en un promedio de 8-13/5-8 mm Hg (sistólica/diastólica) cifras más altas que aquellas disminuciones causadas por placebo. Los efectos en cubeta son 60-70% de las respuestas diastólicas y sistólicas pico correspondientes.
Los efectos óptimos sobre la tensión arterial durante las 24 horas se obtienen con la administración de la dosis una vez al día.
La tensión arterial disminuye aproximadamente en el mismo grado tanto en la posición de pie como en la posición supina. Los efectos ortostáticos no son frecuentes, pero igual que con los inhibidores de ECA, se puede esperar que ocurran en pacientes que tienen depleción de sodio y/o depleción de volumen.
Los efectos de disminución de la tensión arterial de irbesartán y los efectos de los diuréticos del tipo de las tiazidas se suman. En los pacientes que no se controlan adecuadamente con irbesartán solo, la adición de una dosis baja de hidroclorotiazida (12.5 mg) al irbesartán una vez al día resulta en una mayor reducción en cubeta de la tensión arterial en comparación con placebo de 7-10/3-6 mm Hg (sistólica/diastólica).
La efectividad de irbesartán no es influenciada por la edad ni por el género. Como sucede con otros fármacos que afectan el sistema renina-angiotensina, los pacientes negros tienen una respuesta notablemente menor a la monoterapia con irbesartán.
Cuando se administró irbesartán concomitantemente con hidroclorotiazida en dosis bajas (12.5 mg diarios), la respuesta antihipertensiva en los pacientes negros se aproximó a la de los pacientes blancos.
Después de la descontinuación de irbesartán, la tensión arterial regresa en forma gradual hacia la línea basal. No se ha observado hipertensión de rebote.
Farmacología clínica: En el estudio de los efectos de irbesartán en pacientes hipertensos con diabetes mellitus tipo II y microalbuminuria (IRMA 2), estudio multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo doble-ciego, en el que se incluyeron 590 pacientes diagnósticados, con microalbuminuria (20-200 µg/min, 30-300 mg/día) y función renal normal (creatinina sérica £ 1.5 mg/dl en hombres y £ 1.1 mg/dl en mujeres). El estudio presentó como objetivo primario evaluar los efectos a largo plazo (2 años) del uso de APROVEL® en la evolución clínica de la proteinuria (rango de excreción de albúmina en orina [AER] > 200 µg/min; > 300 mg/día, y el incremento de AER de por lo menos 30% sobre los datos de inicio).
Además, después de 1 a 2 años de tratamiento, se determinaron los cambios de AER durante la noche y el aclaramiento de creatina/24 horas.
APROVEL® de 300 mg, demostró 70% en la reducción del riesgo relativo en el desarrollo de proteinuria clínica, al compararse con placebo (p = 0.0004). APROVEL® 150 mg, demostró 39% en la reducción de riesgo relativo en el desarrollo de proteinuria, al compararse con placebo (p = 0.085). La disminución en la velocidad de la progresión del desarrollo clínico de la proteinuria fue evidente desde los tres meses y continuó durante un periodo de 2 años. La disminución en la depuración de creatinina/24 horas, no presenta diferencias significativas en los tres grupos estudiados, sin embargo, la normoalbuminuria (< 20 µg/min; < 30 mg/día) fue reportada con mayor frecuencia en el grupo que manejó dosis de APROVEL® de 300 mg (34%), al compararse con el grupo placebo (21%).
En el estudio clínico de ibersatan en neuropatía diabética (IDNT), estudio multicéntrico, aleatorizado controlado, doble ciego, de morbi-martalidad, se compararon APROVEL®, amlodipino y placebo.
En 1,715 pacientes hipertensos con diabetes mellitus tipo 2 (proteinuria ³ 900 mg/día y creatinina sérica 1.0-3.0 mg/dl) examinándose los efectos a largo plazo (2.6 años) de APROVEL® en la progresión de la enfermedad renal y las causas de mortalidad. Agregando a este estudio un segundo objetivo, determinar los efectos de APROVEL® sobre los riesgos de aparición de eventos cardiovasculares fatales o no fatales.
Los pacientes fueron divididos aleatoriamente en tres grupos para recibir APROVEL® 75 mg, amlodipino 2.5 mg o placebo 1 vez/día. Los pacientes fueron impregnados hasta alcanzar una dosis de mantenimiento de 300 mg de APROVEL® 10 mg de amlodipino o placebo.
APROVEL® demostró 20% de diferencia al compararse con el grupo placebo en la reducción del riesgo de aparición de los siguientes eventos clínicos: incremento de los niveles de creatinina sérica, enfermedad renal en fase terminal, mortalidad por cualquier causa (p = 0.024) y 23% de riesgo relativo al compararse con el grupo de amlodipino (p = 0.006). Datos similares se presentaron al comparar los rangos de presión arterial entre los grupos de APROVEL® y amlodipino. No hay una diferencia significativa en el desarrollo de eventos cardiovasculares fatales o no fatales (muerte, infarto agudo al miocardio no fatal, hospitalización por insuficiencia cardiaca, daño neurológico permanente secundario a Eventos Vasculares Cerebrales [EVC] o amputación), entre los tres grupos en tratamiento. Los efectos de irbersatán en eventos renales no fueron similares al evaluar los subgrupos (mujeres, etnias) participantes: su uso parece ser menos favorable en mujeres y negros. El análisis de los subgrupos fue difícil de interpretar, y no es posible diferenciar si estos efectos, son diferencias reales o posibilidades.
