Cada COMPRIMIDO de EPIVAL contiene:

Valproato semisódico equivalente a             250 mg
de ácido valproico

Excipiente, c.b.p. 1 comprimido.

Valproato semisódico equivalente a            500 mg
de ácido valproico

Excipiente, c.b.p. 1 comprimido.

Cada CÁPSULA de EPIVAL SPRINKLE contiene:

Valproato semisódico equivalente a            125 mg
de ácido valproico

Excipiente, c.b.p. 1 cápsula Sprinkle.

 Anticonvulsivante.

Epilepsia: EPIVAL y EPIVAL SPRINKLE cubren todo el espectro terapéutico de las crisis epilépticas en adultos y niños de 10 años de edad y mayores. Niños menores de 10 años de edad se debe tener precaución por riesgo elevado de hepatotoxicidad y encefalopatía hiperamonémica en caso de tener alteraciones en el ciclo de urea.

EPIVAL y EPIVAL SPRINKLE están indicados en pacientes con crisis parciales simples y complejas que ocurren en forma aislada o asociadas con otro tipo de crisis, como monoterapia o tratamiento adicionado.

EPIVAL y EPIVAL SPRINKLE está indicado en monoterapia o terapia para el tratamiento de las crisis generalizadas como: crisis de ausencia simples o complejas, tónicas, clónicas, mioclónicas y tonicoclónica. Además de los síndromes epilépticos.

Migraña: EPIVAL comprimidos está indicado para la profilaxis de la cefalea tipo migraña, con aura o sin aura, para reducir el número de episodios o la severidad de la crisis.

Trastorno del estado de ánimo: Constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades, típicamente recurrentes, donde se incluyen el trastorno unipolar (depresivo) y el bipolar (maniaco-depresivo). Consisten en alteraciones del humor con carácter infiltrativo que se acompañan de disfunción psicomotriz y síntomas vegetativos.

EPIVAL y EPIVAL SPRINKLE está indicado en el tratamiento del trastorno bipolar, en el episodio maniaco-agudo y en episodios mixtos asociados al trastorno bipolar, con o sin características psicóticas.

En el trastorno del estado de ánimo se inlcuye el espectro del trastorno bipolar, dentro del cual se encuentra el episodio maníaco que es un estado anormal del ánimo el cual se caracteriza por un estado de ánimo elevado en forma persistente, expansivo e irritable. Asimismo, el episodio mixto está caracterizado por reunir los criterios diagnósticos de un episodio maníaco y un episodio depresivo mayor.

Farmacocinética: El valproato semisódico es un compuesto estable de valproato de sodio y ácido valproico 1:1 en relación molar; está conformado por la neutralización del ácido valproico con 0.5 equivalentes de hidróxido de sodio. El valproato semisódico se disocia a ión valproato en el tubo digestivo para ejercer de tal forma su efecto terapéutico.

El mecanismo de acción por el que EPIVAL ejerce su efecto terapéutico no ha sido del todo aclarado. Se sugiere que su actividad está relacionada con un aumento de los niveles cerebrales de ácido gammaaminobutírico (GABA), y su acción sobre la membrana neuronal a nivel de los canales iónicos dependientes de voltaje del sodio y calcio. Se ha publicado que tiene efecto en la regulación de los aminoácidos exitatorios y en la inhibición de la glucógeno-sintetasa-cinasa –3 que tiene relación directa con el ciclo circadiano y la síntesis proteica (Bowden CL. Bipolar Disorder 2003; 5:189-2002, Acta Psychiatr Scand 2005; 111 (suppl. 426:13-20).

Farmacodinamia: La absorción de EPIVAL y EPIVAL SPRINKLE se retrasa una hora después de su administración oral, debido a su capa entérica. Después se absorbe en forma uniforme. Los niveles séricos de valproato se alcanzan en 3 a 4 horas. La biodisponibilidad de valproato es similar a la del ácido valproico. Los alimentos retardan un poco la absorción, pero no la absorción total.

La vida media tiene rango de 9 a 16 horas. La vida media del rango más bajo se presenta en pacientes que toman otros antiepilépticos.

La capa entérica de EPIVAL y las partículas recubiertas de EPIVAL SPRINKLE reducen la incidencia de efectos de irritación gástrica.

Se distribuye rápidamente en concentraciones terapéuticas, 90% se une a las proteínas plasmáticas. El aumento en la dosis produce disminución de esta unión a las proteínas plasmáticas, lo que produce cambios en la depuración y eliminación del valproato.

Se desconoce si la tasa de absorción influye la eficacia del valproato como agente antimaniáco o antimigrañoso.

La eliminación del valproato y sus metabolitos se realiza a través de vías urinarias y cantidades pequeñas por heces y vías respiratorias.

La eliminación del valproato varía de acuerdo con la edad, los pequeños de dos meses tienen una capacidad marcadamente reducida, con disminución del aclaramiento.

El valproato se metaboliza en hígado y es excretado de 30-50%; en el adulto con monoterapia, por la orina, conjugado como glucurónido. La principal vía metabólica es beta oxidación. La oxidación mitocondrial ß es una?de las otras vías de metabolismo y cuenta más de 40% de la dosis.

Los pacientes pediátricos de tres meses a diez años tienen un aclaramiento mayor al 50% del de los adultos. En ancianos, la eliminación del valproato se encuentra disminuida.

Los pacientes que toman medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas (carbamazepina, fenitoína y fenobarbital), depuran el valproato más rápidamente. Debido a estos cambios de aclaramiento del valproato, se debe intensificar el monitoreo de las concentraciones de los antiepilépticos, siempre que se introduzcan o retiren del tratamiento concomitante.

Neonatos: Niños menores de 2 años de edad tienen maracada reducción en el proceso de eliminación del valproato, debido a la inmadurez en el sistema enzimático de la glucuronidil-transferasa. Los niños entre tres meses y 10 años tienen un aclaramiento 50% más alto que el adulto, expresado en peso corporal (ml/min/kg).

Pacientes con enfermedad hepática: Se ha demostrado que en la enfermedad hepática la depuración del valproato se reduce en 50%.

La potencia e índice terapéutico anticonvulsivante para el valproato contra las convulsiones por electrochoque máxima y mínima y por pentretentazol en el ratón se encuentra en el mismo rango de efectividad clínica que los otros anticonvulsivantes.

El valproato tiene poco o ningún efecto sobre el sistema nervioso autónomo.

 El valproato  semisódico o cualquier otro valproato no debe administrarse a pacientes con enfermedad hepática o disfunción hepática significativa. Está contraindicado en pacientes con conocida hipersensibilidad al medicamento, y/o con alteraciones en el ciclo de la urea.

La concentración del valproato en el líquido cefalorraquídeo se aproxima a la concentración libre en el plasma (cerca de 10% de la concentración total). Por lo que pacientes que toman antiepilépticos inductores enzimáticos (carbamazepina, fenitoína y fenobarbital) se deberán vigilar, ya que aclararán el valproato rápidamente. Debido a esto, la vigilancia de la concentración de antiepilépticos debe ser intensificada siempre que se aumenten o retiren antiepilépticos concomitantemente.

La relación entre la concentración plasmática y la res­puesta clínica no está bien documentada. Un factor contribuyente es la no lineal concentración, dependiente de la unión a proteínas del valproato, lo que afecta el aclaramiento del medicamento.

La enfermedad hepática deteriora la capacidad de eliminación de valproato. El aclaramiento del valproato libre en pacientes renales se ha reportado que está ligeramente disminuido. Aunque parece, que no es necesario hacer ajuste a la dosis del valproato.

El rango terapéutico en la epilepsia es considerado comúnmente de 50 a 100 µg/ml de total de valproato; aunque algunos pacientes pueden ser controlados con menores o mayores concentraciones plasmáticas. En investigación clínica controlada con placebo, de la manía aguda, los pacientes tuvieron respuesta clínica con concentraciones plasmáticas entre 50 y 135 µg/ml.

Deberá tenerse precaución cuando se administre EPIVAL o cualquier otro valproato a pacientes con antecedentes de enfermedad hepática, pacientes con epilepsia grave acompañada de retraso mental y los que tienen enfermedad cerebral orgánica.

Ya que presentado alteraciones de la función hepática, incluyendo insuficiencia con resultados fatales en algunos pacientes que recibían el ácido valproico. Esto ha ocurrido durante los primeros seis meses de tratamiento. La hepatotoxicidad severa o fatal puede verse precedida de síntomas inespecíficos como la pérdida del control de la epilepsia, malestar general, debilidad, letargia, edema facial, anorexia y vómito. En pacientes con epilepsia puede ocurrir una pérdida del control de las crisis. Se deben practicar pruebas funcionales hepáticas antes de iniciar el tratamiento y a intervalos frecuentes posteriormente, en especial durante los primeros seis meses.

Sin embargo, no deberá confiarse totalmente en las pruebas funcionales (bioquímica sérica), ya que éstas tal vez no sean anormales en todos los casos; por ello, deberán considerarse los resultados de un examen médico cuidadoso, efectuado periódicamente.

Se debe observar precaución cuando se administra valproato semisódico a pacientes con historia previa de enfermedad hepática con anticonvulsivantes múltiples, niños con alteraciones congénitas del metabolismo, aquellos con alteraciones convulsivas severas acompañadas de retardo mental y con enfermedades orgánicas del cerebro.

La experiencia ha indicado que los niños menores de dos años están en mayor riesgo de desarrollar hepatotoxicidad fatal; su uso a esta edad debe hacerse con precaución extrema y como único medicamento. El beneficio del control de las crisis debe calcularse en contra del riesgo. En pacientes de mayor edad, la incidencia de hepatotoxicidad fatal disminuye.

En la población pediátrica sólo se recomienda su uso en niños de 10 años de edad y mayores.

El medicamento debe descontinuarse inmediatamente en presencia de disfunción hepática. En algunos casos, la disfunción hepática ha progresado a pesar de la descontinuación del medicamento.

La frecuencia de efectos adversos (particularmente elevación de las enzimas hepáticas y trombocitopenia) puede ser dependiente de las dosis. El beneficio del tratamiento de mejorar el control de las crisis, que se acompaña del uso de dosis mayores, debe ser sopesado en contra de la posibilidad de mayor incidencia de efectos adversos.

Hepatotoxidad: Debido a informes de trombocitopenia, inhibición de la segunda fase de agregación plaquetaria y parámetros anormales de coagulación (baja de fibrinógenos), se recomienda hacer cuentas de plaquetas y pruebas de coagulación antes de iniciar el tratamiento y a intervalos periódicos; estas pruebas también se deben hacer en pacientes que reciben algún tipo de valproato antes de planear alguna cirugía.

La presencia de hemorragias, hematomas o trastornos de hemostasia/coagulación es una indicación para reducir la dosis de valproato o descontinuar el tratamiento.

La ideación suicida puede ser una manifestación de trastornos psiquiátricos preexistentes, el tratamiento inicial con valproato se debe acompañar de una supervisión cercana del riesgo del paciente. Como el valproato semisódico puede producir depresión del SNC, especialmente combinado con otros depresores del SNC (por ejemplo, alcohol), los pacientes deben ser aconsejados de no comprometerse a actividades peligrosas, como conducir automóviles u operar maquinaria peligrosa, hasta que se sepa que ellos no estarán adormilados con el medicamento.

Pancreatitis: Se ha informado de casos de pancreatitis grave en niños y adultos. Algunos casos han sido descritos como hemorrágicos con rápida progresión y desenlace fatal. Existen reportes de casos en que ha ocurrido al inicio del tratamiento con valproato y otros en el que ha ocurrido años después. Así como, casos en los que se presenta la pancreatitis al reinstalar el tratamiento con valproato. Siempre se deberá alertar a los padres que tengan hijos en tratamiento con valproato ante la presencia de los siguientes signos o síntomas de alerta: dolor abdominal, náusea, vómito y/o anorexia. Tan pronto aparezcan estos síntomas o la sospecha de pancreatitis se deberá discontinuar el uso del valproato.

Trastorno del ciclo de la urea: La encefalopatía hiperamonémica, puede ser en ocasiones fatal, ha sido reportada desde el inicio de la terapia con valproato en pacientes que tienen trastorno del ciclo de la urea (grupo de anormalidades genéticas caracterizada por deficiencia de la ornitina-trascarbamilasa).

Somnolencia en el anciano: En el anciano existe mayor riesgo de somnolencia relacionada al uso de valproato.

Se ha relacionado este síntoma a una ingesta nutricional reducida y pérdida de peso corporal. En los ancianos se debe espaciar más los tiempos de dosificación y un control más cercano en la ingesta de líquidos, alimentos y antecedentes de somonolencia.

Trombocitopenia: La trombocitopenia puede estar relacionada a la dosis del valproato. Algunos pacientes normalizan el conteo plaquetario tan pronto suspenden o reducen la dosis del valproato.

Hiperamonemia: La hiperamonemia ha sido reportada en asociación al tratamiento con valproato. Se han presentado casos en que el paciente tiene niveles de función hepática normal. Pacientes que desarrollan letárgia, somnolencia, vómito y cambios en el estado mental; es obligado considerar este diagnóstico y discontinuar el valproato.

Reacción de hipersensibilidad: Esta reacción es raramente reportada en asociación temporal al inicio del tratamiento con valproato en adultos y pacientes pediátricos; se manifesta por fiebre, rash asociado a alteraciones de otros órganos sistémicos. Se reporta linfadenopatía, hepatitis, alteraciones de las pruebas hepáticas, anormalidad hematológica, prurito, nefritis, oliguria, síndrome hepatorrenal, artralgia y otros síntomas multiorgánicos.

No hay información disponible suficiente para discernir la eficacia y seguridad de los valproatos en la profilaxis de migraña, en pacientes mayores de 65 años.

Uso en embarazo: De acuerdo con informes recientes en la literatura médica, publicados y no publicados, cualquier valproato puede producir teratogenicidad en los productos de mujeres que han recibido el medicamento durante el embarazo. La incidencia de efectos en el eje neural (por ejemplo, espina bífida) en el feto, puede verse aumentada en las madres que reciben cualquier otro tipo de valproato durante el primer trimestre del embarazo. Los centros para el control de enfermedades han estimado un riesgo de espina bífida aproximado de 1 a 2% en mujeres expuestas al ácido valproico durante el embarazo. Este riesgo es similar al de las madres no epilépticas que han tenido hijos con defectos del eje neural. Los estudios en animales también han demostrado que valproato puede inducir teratogenicidad, al igual que otros medicamentos antiepilépticos.

La alta incidencia de anomalías congénitas en mujeres tratadas con antiepilépticos no se puede tomar en cuenta como relación causa-efecto. Hay problemas metodológicos para obtener información adecuada sobre teratogenicidad por drogas en el humano. Los factores genéticos y la propia condición epiléptica pueden ser más importantes que la contribución del tratamiento.

Las pacientes que toman valproato pueden desarrollar anormalidades de la coagulación. Se reporta el caso de una paciente que tuvo fibrinógeno bajo cuando tomó anticonvulsivantes y dio a luz a un bebé con afibrinogenemia, que murió de hemorragia. Al usar valproato durante el embarazo, se deben monitorear cuidadosamente los parámetros de coagulación.

Con el uso de valproato durante el embarazo, se ha reportado falla hepática, resultando en muerte de un recién nacido y un bebé.

Cualquier medicamento antiepiléptico debe administrarse a mujeres que pudiesen estar embarazadas, solamente si se demuestra que el medicamento es esencial para el manejo de la epilepsia.

Lactancia: El valproato en general se excreta en la leche materna (1 a 10% de la concentración sérica), no se sabe qué efecto podría tener esto en el niño amamantado. Se debe ejercer precaución cuando se administre algún tipo de valproato a madres en lactancia.

Epilepsia: Como los antiepilépticos se combinan generalmente para tratar las crisis, en muchos casos no es posible determinar cuál de ellos es el responsable de las reacciones adversas o qué tipo de combinación es la responsable.

Gastrointestinales: Los efectos secundarios más comúnmente observados al comienzo del tratamiento son: náuseas, vómito e indigestión. Estos efectos en general son pasajeros y rara vez requieren la suspensión del tratamiento. Además, se han observado diarrea, dolores abdominales tipo cólico y constipación. También anorexia, pérdida de peso, aumento del apetito y aumento de peso, incontinencia fecal, flatulencia, gastroenteritis, glositis, absceso periodontal.

Efectos en el sistema nervioso central: Se han observado efectos de sedación en pacientes que reciben ácido valproico solo, pero se encuentran más comúnmente en pacientes que reciben tratamiento combinado. La sedación ordinariamente desaparece al disminuir los otros medicamentos anticonvulsivos. Rara vez se ha observado ataxia, cefalea, nistagmus, diplopía, temblor, disartria, mareo e incoordinación. Se han informado raros casos de coma en pacientes que también recibían o no fenobarbital. Se ha informado de encefalopatía, con o sin fiebre, hiperamonemia, sin evidencia de disfunción hepática o de niveles sanguíneos de valproato inapropiados. La mayoría de los pacientes se recobran al descontinuar el tratamiento.

Dermatológicas: Aumento pasajero de la caída del pelo. Rara vez se ha observado erupción cutánea y eritema multiforme. Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis tóxica epidérmica. Lupus eritematoso discoide, piel seca, furunculosis, seborrea y rash maculopapular.

Psiquiátricas: Trastornos emocionales, depresión, psicosis, agresión, hiperactividad y deterioro de la conducta, han sido comunicados.

Musculosqueléticas: Debilidad.

Hematológicas: El ácido valproico inhibe la fase secundaria de la agregación plaquetaria. Esto puede reflejarse como alteración del tiempo de sangrado. Se ha informado de petequias, hematomas y hemorragia franca. En casos aislados se ha observado linfocitosis relativa, hipofibrinogenemia, trombocitopenia, leucopenia y eosinofilia. Anemia y supresión de la médula ósea. Equimosis.

Pancreáticas: Se han presentado casos de pancreatitis aguda en niños y adultos, algunos casos de pancreatitis y hemorragia mortal. Los casos han sido poco frecuentes, pero pueden ocurrir al inicio del tratamiento o después de varios años de uso del ácido valproico o sus derivados. Hasta la fecha, se han informado 431 casos de pancreatitis asociada con el uso de ácido valproico (23 casos), valproato de sodio (207 casos) y valproato semisódico (201 casos).

Hepáticas: Las elevaciones discretas de las transaminasas, así como deshidrogenasa láctica, son frecuentes y relacionadas con la dosis.

Ocasionalmente, los cambios en las pruebas de laboratorio pueden incluir aumento de bilirrubina sérica y cambios anormales en otras pruebas de funcionamiento hepático.

Estos resultados pueden reflejar hepatotoxicidad potencialmente severa.

Se ha informado hiperamonemia con o sin letargo y coma y puede estar presente en ausencia de pruebas de función hepática anormal. Las elevaciones de amonio asintomáticas son más comunes que las elevaciones sintomáticas y cuando se presentan requieren un monitoreo más frecuente. Si ocurren síntomas clínicos significativos, la terapia debe ser modificada o descontinuada.

Endocrinas: Se ha informado menstruación irregular y amenorrea secundaria, crecimiento de las mamas y galactorrea. Pruebas de función tiroidea anormales.

Otras: Hiperamonemia, hiperglucemia y edema de las extremidades. Síndrome de Fanconi y pérdida de la audición. Disnea y rinitis. Dismenorrea, disuria, incontinencia urinaria. Sordera, otalgia, dolor ocular, tinnitus, ambliopia. Dolor torácico, fiebre.

La ideación suicida puede ser una manifestación de trastorno psiquiátrico preexistente.

Los pacientes en gran riesgo deben ser supervisados cercanamente al iniciar el tratamiento. Se ha informado raramente un síndrome parecido al lupus.

Trastorno bipolar-manía: Los eventos adversos fueron generalmente de intensidad baja a moderada, pero algunas veces fueron suficientemente serios para interrumpir el tratamiento. La tasa de terminaciones prematuras debido a intolerancia no fue estadísticamente significativa entre placebo, valproato semisódico y carbonato de litio.

Los eventos mayores a 5% fueron náusea, somnolencia, mareos, vómito, herida accidental, astenia, dolor abdominal, dispepsia y rash.

En el SNC se presentaron sueño anormal, marcha anormal, agitación, ataxia, reacción cetatónica, confusión, depresión, diplopia, disartria, alucinaciones, hipertonía, hipercinesia, insomnio, parestesia, hiperreflexia, discinesia, vértigo en una tasa menor de 5%.

Migraña: En los estudios clínicos y su extensión a largo plazo, el valproato semisódico fue bien tolerado, con eventos adversos de leves a moderados.

Los efectos motivo de descontinuación por intolerancia fueron: alopecia 6%, náuseas y vómito 5%, aumento de peso 2%, tremor 2%, somnolencia 1%, elevación de SGOT y/o SGPT 1% y depresión 1%.

 Los valproatos tienen interacciones farmacológicas con diversos medicamentos, principalmente con otros antiepilépticos.

Debido a que posee un amplio rango de indicaciones, el uso concomitante con otros fármacos es frecuente, lo que genera la posibilidad de interacciones importantes como las siguientes:

Alcohol: Cualquier valproato puede potenciar la actividad depresora del alcohol sobre el SNC.

Ácido acetilsalicílico, carbamazepina y dicumarol: Se recomienda precaución cuando se administra algún tipo de valproato a pacientes que ingieren otros medicamentos que tienen gran capacidad de unión a proteínas, ya que puede alterar los niveles séricos del medicamento.

Felbamato: Cuando se añade felbamato a pacientes estables con valproato puede ocurrir un aumento en la concentración del valproato, por lo que podría ser necesario disminuir su dosis.

Lamotrigina: Cuando el valproato se coadministró con lamotrigina aumentó la vida media de 26 a 70 horas de eliminación de valproato, por lo que se debe disminuir su dosis.

Barbitúricos: Hay evidencia de que el ácido valproico produce un aumento en los niveles séricos de fenobarbital, y primidona, que condiciona depresión grave del SNC; esto también se ha presentado sin aumento sérico significativo de valproato o barbitúricos. Estos pacientes se les debe monitorear sobre toxicidad neurológica y disminuir la dosis de barbitúrico, si es posible. Se han notado casos raros de coma en pacientes que reciben valproato solo o junto con fenobarbital.

Topiramato: La administración concomitante de ácido valproico y topiramato ha sido asociada con hiperamonemia con y sin encefalopatía.

Primidona: Se metaboliza en un barbitúrico, por lo que puede estar involucrado en interacción similar o idéntica a los barbitúricos.

Litio: La coadministración de valproato (500 mg b.i.d.) y carbonato de litio (300 mg t.i.d.) en voluntarios sanos no afecta la cinética del estado estable del litio.

Clonazepam: El uso simultáneo de ácido valproico y clonazepam puede producir un estado de ausencia.

Fenitoína: El valproato desplaza a la fenitoína de su unión a las proteínas plasmáticas e inhibe su metabolismo hepático. En voluntarios sanos se aumentó la fracción libre 60% y la depuración plasmática y volumen de distribución aparente aumentó 30%; la fenitoína libre fue reducida en 25%.

En pacientes con epilepsia ha habido reportes de desencadenamiento de crisis con la combinación de valproato y fenitoína, por ello se debe ajustar la dosis de fenitoína como se requiere en la situación clínica.

Carbamazepina: Pacientes que combinan terapia con valproato puede elevar desfavorablemente la concentración sérica de carbamazepina.

Tolbutamida: Incrementa la fracción libre de la tolbutamida 20-50%.

Rifampicina: Causa incremento de 40% de la depuración del valproato.

Meropenem: Se relaciona a niveles subterapéuticos de valproato.

Zidovudina: La depuración de zidovudina disminuye hasta 38%.

Warfarina: Incrementa la fracción libre de warfarina.

 Como el valproato se elimina por la orina parcialmente como metabolito-cetónico, se puede conducir a interpretación falsa de la prueba urinaria de acetona.

Aun cuando se han informado pruebas de la función tiroidea alteradas con el uso de valproato, no se conoce la significación clínica.

 Los estudios en animales han demostrado que el ácido valproico produce teratogenicidad. Dosis mayores de 65 mg/kg/día administradas a ratas y ratones preñadas, produce anormalidades óseas; dosis mayores de 150 mg/kg/día administradas en conejas preñadas produce reabsorción fetal y anormalidades de tejidos blandos.

Se ha observado en las ratas con esa misma dosis, retraso en el alumbramiento.

Los medicamentos anticonvulsivantes no deben ser suspendidos bruscamente cuando son administrados para prevenir crisis convulsivas, ya que la posibilidad de que se desencadene un status epilepticus es muy frecuente, poniendo en peligro la vida.

La suspensión de la medicación en mujeres debe valorarse si se debe hacer antes del embarazo o durante el mismo, ya que no se puede asegurar que inclusive convulsiones menores produzcan problemas en el desarrollo del embrión o feto.

Carcinogénesis: La administración de EPIVAL y EPIVAL SPRINKLE en ratas y ratones a dosis de 80 y 170?mg/kg/día durante dos años produjo un efecto carcinogenético neoplásico en ambas especies. La importancia de estos hallazgos en la especie humana se desconocen actualmente.

Mutagénesis: No hay evidencia de acción mutagénica.

Fertilidad: Los estudios realizados de toxicidad crónica en ratas y perros, jóvenes y adultos, produjeron reducción de la espermatogénesis y atrofia testicular. Se desconoce la acción que el valproato semisódico pueda tener en el desarrollo testicular, producción espermática y fertilidad en el humano.

 El valproato semisódico en comprimidos de EPIVAL es administrado oralmente y debe ser tragado, sin masticar.

En cápsulas, EPIVAL SPRINKLE es administrado sobre una cantidad pequeña (cucharada cafetera) de alimento blando, como puré de manzana o pudín. Hay que abrir la cápsula cuidadosamente. La mezcla del medicamento y alimento debe ser tomada inmediatamente (evitando masticarlo) y no almacenar para uso posterior.

Cada cápsula es de un tamaño mayor para permitir su fácil abertura.

Epilepsia: EPIVAL y EPIVAL SPRINKLE han sido estudiados como monoterapia y tratamiento adicionado en crisis parciales complejas y crisis de ausencia simples y complejas en adultos, adolescentes y niños mayores de 10 años de edad.

Monoterapia (tratamiento inicial): El tratamiento se debe iniciar con 10 ó 15 mg/kg/día. La dosis debe ser aumentada por 5 ó 10 mg/kg/semana hasta alcanzar la respuesta clínica óptima, la cual se alcanza ordinariamente con 60 mg/kg/día, con niveles plasmáticos aceptables en el rango de 50 a 100 µg/ml.

Si la dosis diaria total excede de 50 mg, ésta se debe dar en dosis divididas.

Cambio a monoterapia: Iniciar como con monoterapia y reducir el antiepiléptico concomitante aproximadamente 25% cada dos semanas. La disminución puede empezar en la iniciación del valproato semisódico o una o dos semanas después, si hay alguna preocupación de que se puedan producir crisis con la reducción. La velocidad y duración del cambio del antiepiléptico concomitante puede ser altamente variable. Los pacientes deben ser supervisados muy de cerca durante este periodo.

Tratamiento concomitante: El valproato semisódico puede ser añadido al régimen del paciente a dosis de 10 a 15 mg/kg/día, hasta obtener el control de las crisis. Sin embargo, como el valproato puede interactuar con los antiepilépticos coadministrados, son recomendadas determinaciones periódicas de concentraciones plasmáticas, durante el curso inicial del tratamiento. Los medicamentos antiepilépticos no deben ser descontinuados abruptamente en pacientes en quienes el medicamento se administra para prevenir crisis mayores, por la gran probabilidad de precipitar un status epilepticus con la consecuente hipoxia y peligro de muerte.

Cambio de ácido valproico a valproato semisódico: La dosis puede iniciarse a la misma dosis diaria y bajo el mismo esquema de dosificación.

Trastorno bipolar: EPIVAL comprimidos se recomienda a dosis inicial de 750 mg diariamente en dosis divididas. La dosis debe ser aumentada tan rápido como sea posible, para alcanzar la menor dosis terapéutica que produzca el efecto clínico deseado, o el rango deseado de las concentraciones plasmáticas (50 a 125 µg/ml).

La máxima concentración se alcanzó dentro de 14 días; la dosis máxima recomendada es 60 mg/kg/día.

Migraña: La dosis de inicio recomendada de EPIVAL comprimidos es de 250 mg dos veces al día. Hay pacientes que se pueden beneficiar con dosis de hasta 1,000 mg/día.

 La sobredosis con ácido valproico puede producir somnolencia, bloqueo cardiaco y coma profundo. Se ha informado de casos fatales; sin embargo, se han recuperado pacientes con niveles de valproato tan altos como 2,120 mcg/ml. Ya que se absorbe rápidamente, se realizará lavado gástrico dependiendo del tiempo que haya transcurrido desde la ingesta para que sea de utilidad, tomando en cuenta que la tableta es de capa entérica. Se ha reportado que la administración de naloxona revierte los efectos depresivos que el ácido valproico tiene sobre el SNC. Debe usarse con precaución, ya que también revierte el efecto anticonvulsivante.

EPIVAL se presenta en comprimidos con capa entérica de 250 mg de valproato semisódico. Frasco con 30 y 60 comprimidos. EPIVAL Comprimidos con capa entérica de 500 mg de valproato semisódico. Frasco con 30 comprimidos. EPIVAL SPRINKLE se presenta en cápsulas con partículas recubiertas de 125 mg de valproato semisódico.

 EPIVAL: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30ºC, en lugar seco. EPIVAL SPRINKLE: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25ºC, en lugar seco.

Producto perteneciente al grupo IV. Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica.

ABBOTT LABORATORIES DE MÉXICO,
S. A. de C. V.

Regs. Núms. 082M87 y 222M97, SSA IV

HEAR-06350122070034/RM2006

IEAR-06350122070035/RM2006