Cada TABLETA contiene:

Rimonabant .................................... 20 mg
Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

Como adyuvante de la dieta y el ejercicio y/o algún esquema terapéutico de pacientes obesos (IMC ? 30 kg/m²), o pacientes con sobrepeso (IMC > 27 kg/m²) con factor(es) de riesgo asociados, como la diabetes tipo 2 o dislipidemia. Como terapia auxilar a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes diabéticos tipo 2 con sobrepeso (IMC > 27 kg/m²), en combinación con metformina o una sulfonilurea.

Farmacocinética: La farmacocinética de rimonabant es directamente proporcional a la dosis hasta alrededor de los 20 mg.

Por encima de 20 mg la ABC se incrementa menos que la proporción de dosis.

Absorción: Rimonabant muestra una alta permeabilidad in vitro y no es un sustrato de la P-glicoproteína. No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta de rimonabant. Después de administrar múltiples dosis una vez al día de 20 mg en sujetos sanos en ayunas, las concentraciones plasmáticas máximas de rimonabant se alcanzaron en aproximadamente 2 horas con unos niveles plasmáticos en estado estacionario alcanzados en 13 días (Cmáx = 196 ± 28.1 ng/ml; Cmínima = 91.6 ± 14.1 ng/ml; ABC 0-24 = 2,960 ± 268 ng•h/ml). Las exposiciones al alcanzar el estado estacionario de rimonabant son 3.3 veces más altas que las observadas tras la primera dosis. El análisis farmacocinético de la población demostró menos fluctuaciones en la concentración plasmática desde el pico hasta el valle pero no hubo diferencias en el ABC en el estado estacionario a medida que el peso se incrementó. A medida que el peso se incrementa de 65 a 200 kg se espera una disminución de la Cmáx de 24% y se espera un aumento de la Cmínima de 5%. El tiempo hasta alcanzar el estado estacionario es más largo en pacientes obesos (25 días) como consecuencia del mayor volumen de distribución en estos pacientes. El análisis farmacocinético en la población indicó que la farmacocinética de rimonabant es similar entre sujetos sanos no fumadores y pacientes que fuman.

Efecto de los alimentos: La administración de rimonabant a sujetos sanos en ayunas o con una alimentación alta en grasa demostró que la Cmáx y el ABC se incrementaron 67% y 48% respectivamente, en condiciones de alimentación.

En estudios clínicos, ACOMPLlA® 20 mg se tomó por la mañana y normalmente antes de desayunar.

Distribución: La unión a proteínas plasmáticas humanas in vitro de rimonabant es alta (> 99.9%) y no-saturable en un intervalo amplio de concentración. El volumen aparente de distribución periférica de rimonabant parece estar relacionado con el peso corporal, con pacientes obesos que poseen un volumen de distribución más alto que los sujetos con un peso normal.

Metabolismo: Rimonabant se metaboliza in vitro vía CYP3A y vía amidohidrolasa (predominantemente hepática). Los metabolitos que se encuentran en la circulación no contribuyen a su actividad farmacológica.

Eliminación: Rimonabant se elimina principalmente por metabolismo y posterior excreción biliar de los metabolitos. Sólo aproximadamente 3% de la dosis de rimonabant se elimina por la orina, mientras que aproximadamente 86% de la dosis se excreta en las heces como fármaco inalterado y metabolitos. En pacientes obesos, la semivida de eliminación es más larga (alrededor de 16 días) que en pacientes no obesos (alrededor de 9 días) debido al mayor volumen de distribución.

Poblaciones especiales:

Raza: En estudios con dosis únicas y repetidas, la Cmáx y el ABC de rimonabant fueron similares en sujetos sanos japoneses y de raza caucásica, mientras que la semivida de eliminación fue más corta en sujetos japoneses (3-4 días) comparado con sujetos de raza caucásica (alrededor de 9 días). La diferencia en la semivida fue debida a diferencias en el volumen de distribución periférica como consecuencia del menor peso de los sujetos japoneses. Los sujetos de raza negra pueden tener hasta 31% más baja la Cmáx y 43% más bajo el ABC que pacientes de otras razas.

Género: La farmacocinética de rimonabant fue similar en los pacientes mujeres y hombres.

Ancianos: Los pacientes ancianos tienen una exposición ligeramente mayor que los pacientes jóvenes. Basándose en un análisis farmacocinético de la población (intervalo de edad 18-81 años) se estima que un paciente de 75 años tendrá 21% más alta la Cmáx y 27% más alto el ABC que un paciente de 40 años.

Pacientes con insuficiencia hepática: La insuficiencia hepática leve no altera la exposición a rimonabant. Los datos son insuficientes para extraer conclusiones con respecto a la farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepática moderada. No se han evaluado pacientes con insuficiencia hepática grave.

Pacientes con insuficiencia renal: No se ha estudiado específicamente el efecto de la función renal en la farmacocinética de rimonabant. Basándose en los estudios farmacocinéticos de la población, la insuficiencia renal leve parece no afectar la farmacocinética e rimonabant.

Los datos limitados sugieren un incremento en la exposición en pacientes con insuficiencia renal moderada (incremento de 40% en el ABC). No hay datos en insuficiencia renal grave.

Farmacodinamia: Rimonabant en un antagonista selectivo del receptor canabinérgico-1 (CB1 que inhibe los efectos farmacológicos de los agonistas canabinérgico in vitro e in vivo. EI sistema endocanabinoide es un sistema fisiológico presente en el cerebro y tejidos periféricos (incluyendo adipocitos) que afecta al equilibrio energético, al metabolismo de la glucosa y lipídico y al peso corporal, y en las neuronas del sistema mesolímbico modula la ingesta de alimentos muy apetecibles, como dulces y grasos.

Resultados de estudios clínicos:

Control del peso: En total, se incluyeron más de 6,800 pacientes en estudios clínicos en fase 2 y fase 3. Los pacientes incluidos en los ensayos en fase 3 siguieron una dieta restrictiva durante el ensayo prescrita por un dietista y se les aconsejó incrementar su actividad física. Los pacientes tenían un IMC ? 30 kg/m2 o un IMC > 27 kg/m2 con hipertensión y/o dislipidemia en el momento de la inclusión.

Aproximadamente 80% de la población eran mujeres, 87% de raza caucásica y 9% de raza negra. La experiencia fue limitada en pacientes mayores de 75 años y en las razas oriental/asiática.

Se demostró una reducción significativa en la media del peso desde los valores basales, hasta un año de tratamiento, para ACOMPLlA® 20 mg frente a placebo en tres estudios realizados en pacientes no diabéticos. ACOMPLlA® 20 mg mostró una media de pérdida de peso de 6.5 kg desde el inicio hasta un año frente a una media de pérdida de peso de 1.6 kg del placebo (diferencia -4.9 kg IC95% -5.3; -4.4, p < 0.001).

En un estudio que incluyó pacientes diabéticos tipo 2, ACOMPLlA® 20 mg mostró al año una media de pérdida de peso de 5.3 kg frente a una pérdida de peso en placebo de 1.4 kg (diferencia -3.9 kg IC95% -4.6;-3.3, p < 0.001).

A continuación se muestra el porcentaje de pacientes que perdieron el 5% y el 10% de su peso corporal inicial después de 1 año de tratamiento:

La mayor parte de la reducción del peso observada se obtuvo dentro de los primeros nueve meses de tratamiento. ACOMPLlA® 20 mg fue efectivo en el mantenimiento de la pérdida de peso hasta los dos años.

La pérdida de peso a los dos años fue de 5.1 kg para pacientes que recibieron ACOMPLlA® 20 mg y 1.2 kg para los que recibieron placebo (diferencia -3.8 kg; IC95% -4.4, -3.3; p < 0.001).

Rimonabant 20 mg reduce el riesgo de recuperación del peso. Los pacientes que recibieron ACOMPLlA® 20 mg durante un año fueron reasignados aleatoriamente a ACOMPLlA® 20 mg o a placebo. A los 2 años, los pacientes que continuaron con rimonabant experimentaron una media de pérdida de peso total de 7.5 kg durante 2 años mientras que los pacientes reasignados al, grupo placebo durante el segundo año experimentaron una media de pérdida de peso total de 3.1 kg durante 2 años. A los dos años, la diferencia en la pérdida de peso total entre ACOMPLlA® y placebo fue de -4.2 kg (IC95% -5.0; -3.4, p < 0.001).

El tratamiento con rimonabant se asoció con reducciones significativas del perímetro de cintura, un conocido marcador de la grasa intra-abdominal. Los efectos en el peso corporal parecen ser consistentes entre hombres y mujeres. En el número limitado de pacientes de raza negra la pérdida de peso fue menos pronunciada (diferencia media con el placebo - 2.9 kg). No se puede extraer ninguna conclusión con respecto a los efectos en pacientes mayores de 75 años o en pacientes de raza asiática/oriental debido al bajo número de pacientes.

Control del peso y factores de riesgo adicionales: En los estudios en pacientes no-diabéticos incluyendo una mezcla de población de sujetos con/sin dislipidemia (tratada), se observó un incremento en elC-HDL y un descenso en los triglicéridos (al año). Para el C-HDL se observó un incremento medio de 16.4% para los tratados con rimonabant 20 mg (C-HDL al inicio 1.24 mmol/I) comparado con un incremento de 8.9% para el placebo (C-HDL al inicio 1.21 mmol/l). La diferencia fue estadísticamente significativa (diferencia 7.9% IC95% 6.6%; 9.2%, p < 0.001). Para los triglicéridos se observó una disminución media de 6.9% para los tratados con rimonabant 20 mg (TG al inicio 1.62 mmol/I) comparado con un incremento de 5.8% para el placebo (TG al inicio, 1.65 mmol/I). La diferencia fue estadísticamente significativa (diferencia -13.3% IC95% -16.5; -10.2% P < 0,001). Se estima que aproximadamente la mitad de las mejoras observadas en el C-HDL y los triglicéridos en pacientes que recibieron rimonabant 20 mg fue más allá de lo esperado en cuanto a pérdida sólo de peso. Generalmente ACOMPLlA® 20 mg tuvo un efecto no significativo en el C-Total o en los niveles del C-HDL. En el estudio clínico en pacientes diabéticos tipo 2 con sobrepeso u obesidad tratados con metformina o sulfonilurea se observó una mejora en la HbA1c. El cambio absoluto en HbA1c al año fue de -0.6 para rimonabant 20 mg (7.2% en el inicio) y +0.1 para placebo (7.3% en el inicio). Las diferencias fueron estadísticamente significativas (diferencia de 0.7%, IC95% -0.80; -0.5, P < 0.001). Los cambios en el C-HDL y TG en esta población fueron similares a los de la población no-diabética. Se estima que aproximadamente la mitad de las medias de la mejora en la HbA1c en pacientes que recibieron rimonabant 20 mg fue más allá de lo esperado en cuanto a pérdida sólo de peso.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Lactancia, embarazo.

Rimonabant se metaboliza a través del hígado, por lo que se aconseja precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada. No se ha estudiado la farmacocinética y la seguridad de rimonabant en pacientes con insuficiencia hepática grave; no se recomienda su uso en estos pacientes.

Existen datos limitados en pacientes con insuficiencia renal moderada y no existen datos en pacientes con insuficiencia renal grave. Rimonabant no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal grave.

La eficacia y seguridad del tratamiento con rimonabant en pacientes mayores de 75 años no se ha establecido suficientemente.
Rimonabant debe utilizarse con precaución en esta población.

Rimonabant no se ha estudiado en pacientes en tratamiento para la epilepsia. En ensayos clínicos no se observaron diferencias en la incidencia de convulsiones en pacientes que recibieron rimonabant o placebo. Sin embargo, rimonabant debe utilizarse con precaución en estos pacientes.

El efecto clínico (pérdida de peso) de rimonabant en pacientes de raza negra fue menor que en pacientes caucásicos.

Esto podría ser debido a un mayor aclaramiento de rimonabant que en pacientes caucásicos dando lugar a una exposición menor.

Rimonabant debe utilizarse con precaución en combinación con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, ritonavir, telitromicina, claritromicina, nefazodona).

Debido a que las tabletas de ACOMPLlA® contienen lactosa, los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosagalactosa no deben tomar este medicamento.

Los pacientes deberán ser instruidos en no incrementar su dosis de ACOMPLlA®.

La obesidad es una patología que puede estar asociada a depresión u otros problemas psiquiátricos. Se han notificado trastornos depresivos en pacientes que recibieron 20 mg de rimonabant.

La terapia con rimonabant no debe iniciarse en pacientes con enfermedad psiquiátrica grave e incontrolada, como una depresión mayor. Primero debe iniciarse el tratamiento adecuado para esta patología y una vez controlado el problema psiquiátrico debe valorarse el tratamiento con rimonabant.

Debido a la existencia de datos limitados en pacientes en tratamiento con antidepresivos y rimonabant, no está recomendado el uso de rimonabant en estos pacientes.

Los pacientes que sufrieron un acontecimiento cardiovascular (por ejemplo, infarto del miocardio, ictus) en los 6 meses previos, se excluyeron de los estudios con rimonabant.

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Investigaciones cognitivas en estudios de farmacología clínica demostraron que rimonabant carece de efecto significativo sedativo o cognitivo.

No existen estudios adecuados o bien controlados en mujeres embarazadas. Los datos en animales no son concluyentes pero sugieren posibles efectos dañinos sobre el desarrollo embrional/fetal. Se desconoce el riesgo potencial en humanos. Por lo tanto, no se recomienda su uso durante el embarazo. Las pacientes deben informar a su médico si se quedan embarazadas durante el tratamiento con ACOMPLlA®.

Rimonabant ha sido detectado en leche materna en ratas y rimonabant podría inhibir el reflejo succionador. No se sabe si rimonabant se excreta en leche humana. ACOMPLlA® está contraindicado durante la lactancia.

La seguridad de ACOMPLlA® 20 mg ha sido evaluada en aproximadamente 2,500 pacientes, incluidos en estudios sobre los efectos metabólicos y de pérdida de peso en pacientes obesos y con sobrepeso, y en aproximadamente 3,800 pacientes en otras indicaciones.

En estudios controlados con placebo, el índice de suspensión de la medicación por reacciones adversas fue de 15.7% en pacientes que recibieron rimonabant. Las reacciones adversas más frecuentes para la suspensión fueron: náuseas, alteraciones del humor con síntomas depresivos, trastornos depresivos, ansiedad y mareo. Se notificaron trastornos depresivos en 3.2% de los pacientes obesos o pacientes con sobrepeso con factores de riesgo asociados, en tratamiento con rimonabant 20 mg. Estos fueron normalmente de gravedad leve o moderada, y desaparecieron en todos los casos después de un tratamiento correctivo o de la suspensión de rimonabant, y no mostraron características diferenciales en comparación con los grupos control.

La siguiente tabla muestra todas las reacciones adversas ocurridas durante el tratamiento, en cuatro estudios controlados con placebo, de pacientes en tratamiento para la pérdida de peso y trastornos metabólicos relacionados, cuando éstas fueron significativamente mayores que la proporción correspondiente al grupo placebo (para acontecimientos ? 1%) o consideradas clínicamente relevantes (para acontecimientos < 1%).

Clasificación de frecuencias esperadas de efectos adversos: Muy frecuentes (? 10%); frecuentes (? 1, < 10%); poco frecuentes (? 0.1, < 1%); raras (? 0.01, < 0.1%); muy raras (< 0.01%), no conocidas (no pueden establecerse a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

En los estudios clínicos para otras indicaciones, se notificaron frecuentemente las siguientes reacciones adversas adicionales:

Infecciones e infestaciones: Sinusitis.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Anorexia, disminución del apetito.

Trastornos del sistema nervioso: Trastornos de la atención.

Trastornos gastrointestinales: Molestias en el estómago, boca seca.

Datos preclínicos sobre seguridad: Las reacciones adversas que no se observaron en los estudios clínicos, pero que se observaron en animales a niveles de exposición similares a los niveles de exposición clínicos y con posible relevancia en el uso clínico fueron:

Se observaron convulsiones esporádicamente en estudios en roedores y macacos. En un estudio de 3 meses de duración, no se observaron convulsiones en perros. En algunos, pero no en todos los casos, el inicio de las convulsiones parece estar asociado con el estrés de procedimiento como la manipulación de los animales. Se encontró una actividad proconvulsivante de rimonabant en uno de los dos estudios de seguridad farmacológica. No se observó ninguna reacción adversa del tratamiento con rimonabant en el patrón del EEG en ratas. Se observó un incremento en la incidencia y/o gravedad de signos cllnicos en estudios en roedores que sugieren un incremento de hiperestesia táctil. No se puede descartar un efecto directo del rimonabant. Se observó estenosis hepática y un incremento dosis-dependiente en necrosis centrilobular en estudios a largo plazo en rata. No se puede descartar un efecto directo del rimonabant.

Rimonabant se metaboliza in vitro a través del CYP3A y amidohidrolasa (predominantemente hepática). La administración conjunta con inhibidores del CYP3A4 dará lugar a un incremento en la exposición a rimonabant. La administración conjunta con inductores del CYP3A4 se espera que reduzca la exposición a rimonabant.

Capacidad de otros medicamentos de afectar a rimonabant: La administración concomitante de ketoconazol (un potente inhibidor del CYP3A4) incrementa el ABC de rimonabant 104% (intervalo de predicción de 95%: 40-197%). Con otros inhibidores potentes del CYP3A4, se espera un incremento similar en la exposición. Se recomienda precaución durante el uso concomitante de ACOMPLlA® e inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, ritonavir, telitromicina, claritromicina, nefazodona). Aunque no ha sido estudiada la administración concomitante de inductores del CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, hierba de San Juan), se espera que la administración concomitante con inductores potentes del CYP3A4 pueda reducir la concentración plasmática de rimonabant y dar lugar a una pérdida de eficacia. La administración conjunta de orlistat, etanol o lorazepam no tuvo efecto significativo en los niveles plasmáticos de rimonabant.

Capacidad de rimonabant de afectar a otros medicamentos: No se ha estudiado el efecto inhibidor in vivo sobre CYP2C8. Sin embargo, in vitro, rimonabant tuvo un efecto inhibidor leve sobre CYP2C8. El potencial inhibidor in vivo sobre CYP2C8 parece ser bajo. Rimonabant no inhibe o induce otras enzimas CYP o P-glicoproteínas (P-gp), in vitro. Esto se confirmó clínicamente con estudios específicos utilizando midazolam (sustrato CYP3A4) y warfarina (sustrato CYP2C9) y digoxina (un sustratro P-gp). El estado de equilibrio farmacocinético de una combinación de anticonceptivos orales, etinil estradiol/levonorgestrel, no se alteró significativamente tras la administración concomitante de rimonabant.

ACOMPLlA® no ha mostrado alteraciones en los valores de las pruebas de laboratorio.

En estudios estándares de fertilidad en ratas hembras (tratándolas durante 2 semanas antes del apareamiento) hubo un ciclo menstrual anómalo y una disminución en el cuerpo lúteo y en el índice de fertilidad a dosis de rimonabant que inducen toxicidad materna (30 y 60 mg/kg/día). No se observaron reacciones adversas en la fertilidad o en el ciclo menstrual tras recibir la medicación durante un tratamiento de mayor duración antes del apareamiento (9 semanas), que permitió la recuperación de los efectos iniciales de rimonabant.

Con respecto a los parámetros reproductivos, a 30 mg/kg no se observaron diferencias entre los animales tratados y los controles, y a 60 mg/kg los efectos sí se observaron (disminución del número de cuerpos lúteos, implantaciones totales y fetos viables).

Se observaron malformaciones esporádicas (anencefalea, microoftalmia, ensanchamiento de los ventrículos cerebrales y onfalocele) en estudios de toxicidad embriofetal en conejo a dosis resultantes en exposiciones comparables con exposiciones clínicas. Aunque se observó toxicidad materna a estas dosis, no se puede excluir una relación con el tratamiento. No se han observado malformaciones en rata relacionadas con el tratamiento.

Se evaluaron los efectos del rimonabant en el desarrollo pre y post-natal en rata a dosis hasta de 10 mg/kg/día. Hubo un aumento en la mortalidad de las crías relacionado con el tratamiento en el periodo del pre-destete. El aumento en la mortalidad de las crías puede atribuirse a un fallo de la madre en el cuidado o a la ingestión de rimonabant en la leche y/o inhibición del reflejo de succión que se cita en la bibliografía y que se inicia en ratones recién nacidos mediante señales endocanabinoides vía receptores CB1. Hay referencias en la bibliografía que mencionan que, en roedores y en humanos, la distribución especial y la densidad de receptores CB1 en cerebro cambian durante el desarrollo. Se desconoce la relevancia potencial de este hecho en la administración de un antagonista CB1. En estudios del desarrollo pre y post-natal en rata, la exposición a rimonabant en útero y vía lactancia de las crías no produjo alteraciones de aprendizaje o memoria, pero se observaron efectos ambiguos en la actividad motora y en la respuesta auditiva al sobresalto, como resultado de la exposición a rimonabant.

Oral.

En adultos, la dosis recomendada es de un comprimido de 20 mg al día tomado por la mañana antes del desayuno. El tratamiento debe acompañarse de una dieta ligeramente baja de calorías.

La seguridad y eficacia de rimonabant no han sido evaluadas más allá de los 2 años.
Poblaciones especiales:

Ancianos: No se precisan ajustes de dosis en pacientes ancianos. ACOMPLlA® debe utilizarse con precaución en pacientes mayores de 75 años.

Pacientes con insuficiencia hepática: No se precisan ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. ACOMPLlA® debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada. ACOMPLlA® no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Pacientes con insuficiencia renal: No se precisan ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. ACOMPLlA® no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal grave.

Niños: ACOMPLlA® no está recomendado en niños menores de 18 años debido a la falta de datos sobre eficacia y seguridad.

La experiencia con rimonabant en sobredosis es limitada. En un estudio de tolerabilidad a dosis únicas, fueron administradas dosis de hasta 300 mg, a un número limitado de sujetos y solamente se notificaron síntomas menores. Estos incluían dolor de cabeza, euforia, fatiga e insomnio. El perfil farmacocinético demuestra que se alcanza un plateau de exposición a los 180 mg. No existe antídoto específico para rimonabant; por lo tanto, en caso de sobredosis se deben iniciar las medidas de soporte necesarias. El tratamiento debería consistir en las medidas generalmente utilizadas para el manejo de las sobredosis, como mantener las vías respiratorias sin obstrucción, monitorización de la función cardiovascular y medidas de soporte y sintomáticas generales.

Caja de cartón con 14 ó 28 tabletas de 20 mg en envase de burbuja.

Consérvese a temperatura ambiente, a no más de 30°C y en lugar seco.

Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
Literatura exclusiva para médicos.
No se use en el embarazo ni en la lactancia.

Distribuido por:
SANOFI-AVENTIS DE MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 383M2006 SSA IV
EEAR-06350122070124/RM2007

Fecha de actualización: 21/Jun/2007