Cada cápsula contiene:

Clorhidrato de sibutramina
monohidratada........................... 10 y 15 mg

Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.

Inhibidores de recaptura de noradrenalina, serotonina y dopamina para el tratamiento de la obesidad y del sobrepeso, incluyendo pérdida de peso y su mantenimiento, cuando esté indicado médicamente, en conjunción con una dieta baja en calorías; como son pacientes obesos con un índice de masa corporal inicial ³ 30 kg/m² o ³ 27 kg/m² en presencia de otros factores de riesgo (por ejemplo: hipertensión arterial, diabetes, dislipidemias). Sibutramina debe emplearse como parte de un programa integral de control de peso que incluya dieta, ejercicio y cambios en el estilo de vida.

Propiedades farmacodinámicas: Sibutramina produce su efecto terapéutico predominantemente vía sus metabolitos activos amino secundario y primario (metabolitos 1 y 2) que son inhibidores de la recaptura de noradrenalina, serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) y dopamina. En el tejido cerebral humano, los metabolitos 1 y 2 son » 3 veces más potentes como inhibi­dores in vitro de la recaptura de noradrenalina y serotonina, que de la recaptura de dopamina. Muestras de plasma tomadas de voluntarios tratados con sibutramina causan inhibición significativa de ambas noradrenalina (73%) y serotonina (54%), sin inhibición significativa de la recaptura de dopamina (16%). Sibutramina y sus metabolitos no son agentes liberadores de monoaminas ni inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs). No tienen afinidad por un gran número de receptores de neurotrasmisores, incluyendo serotoninérgicos (5-HT₁, 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_2A, 5­-HT_2C), adrenérgicos (ß₁, ß₂, ß₃, a₁, a₂), dopaminérgicos (parecidos a D₁, parecidos a D₂), muscarínicos, histaminérgicos (H₁), benzodiazepínicos y de NMDA.

En modelos animales utilizando ratas delgadas y obesas, sibutramina produce una reducción en la ganancia de peso. Se cree que esto es resultado de su impacto sobre la ingesta de alimento, aumentando la saciedad, pero el aumento de la termogénesis también contribuye a la pérdida de peso. Se ha mostrado que estos efectos están mediados a través de la inhibición de la recaptura de serotonina y de noradrenalina.

Farmacocinética general: Sibutramina se absorbe bien y se somete a metabolismo extenso de primer paso. Los niveles plasmáticos pico (Cmáx) se alcanzan en 1.2 horas después de una dosis única de 20 mg de monohidrato de hidrocloro de sibutramina. La vida media del compuesto inalterado es de 1.1 horas. Los metabolitos farmacológicamente activos 1 y 2 alcanzan su Cmáx en tres horas, con vidas medias de eliminación de 14 y 16 horas, respectivamente. Las cinéticas lineales no han demostrado, en el rango de dosis de 10 a 30 mg, cambio en las vidas medias de eliminación relacionado a la dosis, con un aumento en las concentraciones plasmáticas proporcional a la dosis. Con la administración repetida, las concentraciones en estado estable de los metabolitos 1 y 2 se alcanzan dentro de 4 días, con una acumulación de aproximadamente el doble.

La farmacocinética de sibutramina y sus metabolitos en sujetos obesos es parecida a la de aquellos cuyo peso es normal. La unión a proteínas plasmáticas de sibutramina y sus metabolitos 1 y 2 es de aproximadamente 97, 94 y 94%, respectivamente. El metabolismo hepático es la ruta mayor de eliminación de sibutramina y sus metabolitos 1 y 2. Otros metabolitos 5 y 6 (inactivos) se excretan primariamente vía orina, con un índice orina: heces de 10:1.

Los estudios microsomales hepáticos in vitro indican que CYP3A4 es la isoenzima del citocromo P-450 más importante en el metabolismo de sibutramina. No hay indicación de afinidad in vitro con CYP2D6, una enzima de baja capacidad involucrada en las interacciones farmacocinéticas de varios medicamentos. Estudios in vitro posteriores han revelado que sibutramina no tiene efecto significativo sobre la actividad de las isoenzimas P-450 mayores, incluyendo CYP3A4. Se han demostrado in vitro que los citocromos P-450 involucrados en el metabolismo posterior del metabolito 2 son CYP3A4 y CYP2C9. Aunque actualmente no hay datos, parece que CYP3A4 también está involucrado en el metabolismo posterior del metabolito 1.

Poblaciones especiales:

Género: Los datos disponibles, relativamente limitados, hasta ahora no proveen evidencia de diferencia clínica relevante en la farmacocinética entre hombres y mujeres.

Adultos mayores: El perfil farmacocinético observado en los sujetos adultos mayores sanos (promedio de edad de 70 años) es parecido al observado en los sujetos sanos más jóvenes.

Insuficiencia renal: La disposición de los metabolitos 1, 2, 5 y 6 de sibutramina se estudió en pacientes con grados variables de insuficiencia renal. No logró medirse la sibutramina inalterada.

Las áreas bajo la curva de los metabolitos activos 1 y 2 no se afectaron en general por la insuficiencia renal, excepto el área bajo la curva del metabolito 2 en pacientes con insuficiencia renal terminal en diálisis, que fue de aproximadamente la mitad de la determinada en sujetos normales (depuración de creatinina ³ 80 ml/min). Comparados con sujetos normales, las áreas bajo la curva de los metabolitos inactivos 5 y 6 aumentaron 2 a 3 veces en pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina > 30 ml/min y £ 60 ml/min), 8 a 10 veces en pacientes con insuficiencia severa (depuración de creatinina £ 30 ml/min) y 22 a 33 veces en pacientes con insuficiencia renal terminal en diálisis. Aproximadamente 1% de la dosis oral se recuperó en el dializado, como una combinación de los metabolitos 5 y 6 durante el proceso de hemodiálisis, mientras que los metabolitos 1 y 2 no fueron medibles en el dializado.

La sibutramina no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal severa, incluyendo pacientes con insuficiencia renal terminal en diálisis.

Insuficiencia hepática: En sujetos con insuficiencia hepática moderada, después de una dosis única de sibutramina, la biodisponibilidad de los metabolitos activos 1 y 2 fue 24% más alta.

Antecedentes o presencia de alteraciones mayores en el comer.

Hipersensibilidad conocida a sibutramina o a cualquiera de los componentes del producto.

Uso concomitante de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs). Debe permitirse un intervalo de por lo menos dos semanas después de la discontinuación de los IMAOs antes de empezar la terapia con sibutramina (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Uso concomitante de otros agentes para reducción de peso de acción central.

Advertencias:

Presión arterial y frecuencia cardiaca: El tratamiento con sibutramina se ha asociado a aumentos en la frecuencia cardiaca y/o de la presión arterial. La presión arterial y la frecuencia cardiaca deben monitorearse previo al inicio de la terapia y a intervalos regulares en pacientes con sibutramina. En pacientes que experimenten aumentos sostenidos clínicamente significativos, la dosis de sibutramina debe disminuirse o debe descontinuarse el tratamiento. Sibutramina debe administrarse con precaución a pacientes con hipertensión inadecuadamente controlada.

Enfermedad cardiovascular concomitante: Hay potencial de aumentos en la frecuencia cardiaca y/o la presión arterial. De esta forma, sibutramina no debe utilizarse en pacientes con antecedente de enfermedad arterial coronaria, insuficiencia cardiaca congestiva, arritmias o evento vascular cerebral (EVC).

Glaucoma: Sibutramina debe utilizarse con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo cerrado.

Misceláneos: Deben excluirse las causas orgánicas de obesidad (por ejemplo, hipotiroidismo no tratado), antes de prescribir sibutramina.

Precauciones: No se recomienda su utilización en pacientes mayores de 65 años ni en menores de 16 años.

Epilepsia: Sibutrammna debe administrarse con precaución a pacientes con epilepsia.

Hipertensión pulmonar: Aunque no se ha asociado sibutramina con hipertensión pulmonar, ciertos agentes para pérdida de peso de acción central, que causan liberación de serotonina de las terminaciones nerviosas (un mecanismo de acción diferente al de sibutramina), se han asociado a hipertensión pulmonar, una enfermedad rara, pero mortal. No se han reportado casos de hipertensión pulmonar en los estudios clínicos pre-comercialización con cápsulas de sibutramina.

Insuficiencia renal: Sibutramina debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. Sibutramina no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal severa, incluyendo insuficiencia renal terminal en diálisis (véase Farmacocinética y farmacodinamia: Insuficiencia renal).

Insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática severa no se han estudiado sistemáticamente; por lo tanto, sibutramina no debe utilizarse en dichos pacientes.

Alteraciones hemorrágicas: Ha habido reportes de sangrado en pacientes tomando sibutramina. Mientras que una relación causal no sea clara, se recomienda precaución en pacientes predispuestos a eventos de sangrado y en aquellos tomando medicaciones concomitantes conocidas de afectar la hemostasis o la función plaquetaria.

Categoría de embarazo C: Mientras que los estudios sobre reproducción en animales han mostrado que sibutramina no es teratogénica, la seguridad de sibutramina durante el embarazo humano no se ha establecido y, por lo tanto, no se recomienda su uso durante el embarazo. Las mujeres fértiles deben utilizar un método adecuado de anticoncepción mientras tomen sibutramina.

Lactancia: No se sabe si la sibutramina se excreta en la leche materna; por lo tanto, no se recomienda la administración del fármaco durante la lactancia.

Categoría de embarazo C: Mientras que los estudios sobre reproducción en animales han mostrado que sibutramina no es teratogénica, la seguridad de sibutramina durante el embarazo humano no se ha establecido y, por lo tanto, no se recomienda su uso durante el embarazo. Las mujeres fértiles deben utilizar un método adecuado de anticoncepción mientras tomen sibutramina.

Lactancia: No se sabe si la sibutramina se excreta en la leche materna; por lo tanto, no se recomienda la administración del fármaco durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Reacciones durante los estudios clínicos: La mayoría de los efectos colaterales reportados con sibutramina ocurren al inicio del tratamiento (durante las primeras cuatro semanas), disminuyendo con el tiempo tanto en frecuencia, como en severidad. Por lo general, fueron reversibles, no fueron serios y no implicaron discontinuación del tratamiento.

Los efectos secundarios observados en los estudios clínicos fases II/III se enlistan a continuación, por sistema corporal (muy comunes > 1/10; comunes £ 1/10 y > 1/100):

Cardiovascular:

Comunes: taquicardia, palpitaciones, aumento de la presión arterial/hipertensión y vasodilatación.

Gastrointestinal:

Muy común: constipación; comunes: náusea y agravamiento de hemorroides.

Sistema nervioso central:

Muy comunes: sequedad de boca e insomnio; comunes: sensación de aturdimiento, parestesia, cefalea y ansiedad.

Piel:

Común: sudoración.

Funciones sensoriales:

Común: alteración del sentido del gusto.

Hipertensión y aumento de la frecuencia cardiaca en estudios clínicos: Se han observado aumentos en las presiones arteriales sistólica y diastólica en reposo en el rango de 1-3 mmHg y de la frecuencia cardiaca, de 3-5 latidos por minuto. En relación al placebo, un pequeño número de pacientes experimentó aumentos sostenidos en la presión arterial y en la frecuencia cardiaca en reposo. Han sido raros los eventos adversos relevantes que se asociaron con aumentos en la presión arterial y en la frecuencia cardiaca durante el tratamiento con sibutramina, y ocurrieron con incidencias parecidas a aquellos observados en los pacientes en placebo, durante los estudios controlados con placebo.

Reacciones en los estudios de vigilancia postcomercialización y fase IV: Los eventos adversos clínicamente significativos adicionales observados durante estudios clínicos y vigilancia postcomercialización, se enlistan por sistema corporal:

Alteraciones en los sistemas hemático y linfático: Trombocitopenia.

Alteraciones en el sistema inmune: Se han reportado reacciones alérgicas de hipersensibilidad, desde erupciones cutáneas leves y urticaria, hasta angioedema y anafilaxia.

Alteraciones psiquiátricas: En pacientes bajo tratamiento con sibutramina, se han reportado casos de depresión, ideación suicida y suicidio. Sin embargo, no se ha establecido relación causal alguna entre la ocurrencia de depresión y/o ideación suicida y el uso de sibutramina. Si ocurre depresión durante el tratamiento con sibutramina, puede ser necesaria la evaluación posterior.

Alteraciones del sistema nervioso: Crisis convulsivas y alteración transitoria de la memoria a corto ­plazo.

Alteraciones oculares: Visión borrosa.

Alteraciones cardiacas: Fibrilación auricular.

Alteraciones gastrointestinales: Diarrea y vómito.

Alteraciones de la piel y el tejido subcutáneo: Alopecia, rash y urticaria.

Alteraciones renales y urinarias: Nefritis intersticial aguda y retención urinaria.

Alteraciones del sistema reproductor: Eyaculación/orgasmos anormales, disfunción eréctil, alteraciones del ciclo menstrual y metrorragia.

Medicamentos activos en el sistema nervioso central (SNC): No se ha evaluado sistemáticamente el uso de cápsulas de sibutramina en combinación con otros fármacos activos en el SNC, particularmente agentes serotoninérgicos. Consecuentemente, se aconseja precaución si está indicada la administración concomitante de sibutramina con otros medicamentos de acción central.

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs): Está contraindicado el uso de sibutramina con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs): Debe permitirse un intervalo de por lo menos dos semanas después de la discontinuación de los IMAOs antes de empezar la terapia con sibutramina (véase Contraindicaciones).

Síndrome serotoninérgico: La rara, pero seria, constelación sintomática llamada síndrome serotoninérgico, se ha reportado con el uso concomitante de inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina y agentes antimigrañosos. El síndrome serotoninérgico también se ha reportado con el uso concomitante de dos inhibidores de la recaptura de serotonina.

Ya que sibutramina inhibe la recaptura de serotonina, en general, no debe administrarse con otros agentes serotoninérgicos. Sin embargo, si está indicada clínicamente dicha combinación, es obligada la apropiada observación del paciente.

Medicamentos que pueden aumentar la presión arterial o la frecuencia cardiaca: No se ha evaluado sistemáticamente el uso concomitante de sibutramina con otros fármacos que pueden elevar la presión arterial o la frecuencia cardiaca. Estos agentes incluyen ciertos descongestivos, medicaciones para la tos, el resfrío o para la alergia, que contienen agentes como epinefrina o pseudoefedrina. Debe tenerse precaución cuando se prescriba sibutramina a pacientes que utilizan estos medicamentos.

Medicamentos que inhiben el metabolismo del citocromo P-450 (3A4): La co­administración de inhibidores enzimáticos, como ketoconazol, eritromicina y cimetidina, puede aumentar las concentraciones plasmáticas de sibutramina. Debe tenerse precaución sobre la administración concomitante de sibutramina con otros inhibidores enzimáticos.

Anticonceptivos orales: Sibutramina no afecta la eficacia de los medicamentos anticonceptivos orales.

Alcohol: A dosis únicas, no hay alteración adicional del desempeño cognitivo o psicomotor cuando se administra sibutramina concomitantemente con alcohol. Sin embargo, no se recomienda el uso concomitante de sibutramina con alcohol en exceso.

Aumento reversible dé las enzimas hepáticas.

No hay evidencia de mutagénesis inducida por sibutramina en sistemas in vitro ni en animales de experimentación. No hay evidencia de carcinogénesis en ratas y ratones hembras. No hay evidencia de teratogénesis en ratas y conejos. No se han detectado alteraciones de la fertilidad en modelos animales.

Oral.

Pacientes con sobrepeso y padecimientos concomitantes, una cápsula de sibutramina 10 mg por un periodo de 6 a 24 meses.

Pacientes obesos con o sin padecimientos concomitantes, una cápsula de sibutramina 15 mg por un periodo de 6 a 24 meses.

Se recomienda que los pacientes con sobrepeso y padecimientos concomitantes que no hayan perdido 2 kg o más durante el primer mes de tratamiento y que no hayan experimentado eventos adversos, aumenten la dosis a 15 mg de sibutramina.

Hay experiencia limitada sobre la sobredosis de sibutranúna. Los eventos adversos más frecuentemente notados asociados con su sobredosis son taquicardia, hipertensión, cefalea y mareo. El tratamiento debe consistir en medidas generales utilizadas para el manejo de las sobredosis, como establecimiento de la vía aérea cuando sea necesario, monitoreo de los signos cardiacos y vitales y medidas generales sintomáticas y de apoyo. Los resultados de un estudio en pacientes con insuficiencia renal terminal en diálisis, mostró que, mediante hemodiálisis, los metabolitos de sibutramina no se eliminan en grado significativo.

Cajas con 15, 30 y 40 cápsulas de 10 y 15 mg.

Consérvese a temperatura ambiente, a no más de 25°C y en lugar seco. Protéjase del calor, de la humedad y de la luz.

Literatura exclusiva para médicos.
Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.

ARMSTRONG LABORATORIOS DE MÉXICO,
S. A. de C. V.

Reg. Núm. 195M2006, SSA IV

GEAR-06330021830115/R2006