Cada CÁPSULA de liberación prolongada con­tiene:

Clorhidrato de venlafaxina
equivalente a   75 y 150 mg
de venlafaxina

Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.

BENOLAXE^® es un antidepresivo estructuralmente nuevo de administración oral que contiene clorhidrato de venlafaxina en una cápsula de liberación prolongada. El clorhidrato de venlafaxina no está químicamente relacionado a otros antidepresivos tricíclicos, tetracíclicos o a otros agentes utilizados para el tratamiento de la ansiedad. La formulación, en una cápsula de liberación prolongada que se administra en forma oral una vez al día. La formulación de venlafaxina contiene esferoides que liberan el fármaco en forma lenta en el tracto digestivo.

BENOLAXE^® está indicado como:

Antidepresivo: Tratamiento de diversos tipos de depresión, incluyendo la depresión asociada con ansiedad. Como inicio de tratamiento y para control de las recurrencias de nuevos episodios depresivos.

Tratamiento de ansiedad: Tratamientos a corto plazo, como coadyuvante de otra terapéutica y tratamiento de mantenimiento a largo plazo (hasta seis meses).

Tratamiento del trastorno de ansiedad social (fobia social): Tratamiento inicial (12 semanas o menos) del trastorno de ansiedad social también conocido como fobia social como se define en el DSM-IV. (300.23)

La venlafaxina y su metabolito activo O-desmetilven­lafaxina son inhibidores potentes de la recaptura neuronal de la serotonina y de la norepinefrina y un débil inhibidor de la recaptura de la dopamina.

La potenciación de la actividad neurotransmisora, en el sistema nervioso central (SNC) es la que condiciona la actividad antidepresiva.

No se ha demostrado una afinidad significativa in vivo para los receptores musca­rínicos histaminérgicos o adrenérgicos de la venlafaxina y su metabolito activo, la acti­vidad de estos receptores está asociada a efectos colinérgicos, como sedación y alteraciones cardiovasculares.

En disfunción renal se encuentra un incremento en la vida media de eliminación de aproximadamente 1.5 veces (pacientes con insuficiencia renal moderada) y de 2.5 a 3 veces más en pacientes con insuficiencia renal terminal.

Estudios de edad y género: La administración de venlafaxina y O-desmetil­venlafaxina, no se modifica por la edad o diferencias de género.

BENOLAXE^®, está contrain­dicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la ven­lafaxina o a cualquiera de los excipientes de la fórmu­la. Está contraindicado el uso concomitante de venlafaxina en pacientes que toman inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO).

No debe iniciarse la venlafaxina por lo menos 14 días después de la descontinuación de un tratamiento con un IMAO; un intervalo menor puede justificarse en el caso de un IMAO reversible (Véase la IPPA del IMAO reversible). La venlafaxina debe suspenderse por lo menos 7 días antes de iniciar un tratamiento con cualquier IMAO.

Embarazo y lactancia.

Se utilizará con precaución en pacientes con antecedente de infarto agudo al miocardio y angina de pecho inestable. Se han reportado incrementos de la presión arterial y cambios en la frecuencia cardiaca (taquicardia) relacionados con la dosis en algunos pacientes tratados con venlafaxina. Se recomienda monitorear regularmente la presión arterial y frecuencia cardiaca, en pacientes que reciben venlafaxina.

Durante el tratamiento con BENOLAXE^®, se pueden presen­tar crisis convulsivas, por lo tanto, se tendrá precaución en pacientes bajo tratamiento anticonvulsivo, pacientes epilépticos o aquellos que tengan el antecedente de haber presentado crisis convulsivas.

BENOLAXE^® se debe utilizar con precaución en pacientes con riesgo de glaucoma, (presión intraocular elevada) o con diagnóstico de glaucoma de ángulo cerrado; ya que se puede presentar midriasis durante el tratamiento. Por lo tanto, si se inicia el tratamiento con BENOLAXE^®, se deberá vigilar oftalmológicamente a estos pacientes de manera estrecha.

Se puede presentar manía/hipomanía en una pequeña proporción de pacientes con trastornos del estado de ánimo que hayan recibido antidepresivos incluyendo a BENOLAXE^®.

Como con otros antidepresivos la venlafaxina debe usarse cuidadosamente en pacientes con antecedentes de manía.

Se pueden presentar casos de hiponatremia y/o síndrome de secreción inapropiada de la hormona antidiurética (SIHAD) con BENOLAXE^® generalmente en pacientes deshidratados o con volumen circulante bajo, incluyendo a pacientes geriátricos y pacientes que toman diuréticos.

Debe considerarse el riesgo de intento de suicidio en todos los pacientes deprimidos y administrarse inicialmente las cantidades más pequeñas del medicamento para reducir el riesgo de sobredosis.

Puede incrementarse el riesgo de sangrado de la piel y de las membranas mucosas en pacientes tomando venlafaxina. Como con otros inhibidores de la recaptura de serotonina, la venlafaxina debe utilizarse cuidado­samente en pacientes con predisposición a sangrado en estos sitios.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de la terapia de BENOLAXE^® en combinación con medicamentos reductores de peso incluyendo la fentermina. No se recomienda la administración concomitante del clorhidrato de venlafaxina con medicamentos reductores de peso. El clorhidrato de venlafaxina no está indicado para pérdida de peso ya sea solo o en combinación con otros productos.

Se registraron aumentos clínicamente importantes en el colesterol sérico de 5.3% en los pacientes tratados con venlafaxina y 0.0% de los pacientes tratados con placebo durante por lo menos tres meses en estudios clínicos controlados con placebo. Las mediciones del colesterol sérico deberán considerarse durante los tratamientos a largo plazo.

Es bien conocido que cuando se descontinúan bruscamente los antidepresivos ocurren síndromes, ciertas manifestaciones clínicas (síndromes de descontinuación) y se recomienda por lo tanto, que la dosis de cualquiera de las presentaciones de BENOLAXE^® se disminuya gradualmente y el paciente sea monito­reado durante esto.

Efectos en actividades que requieren concentración y funcionamiento: La venlafaxina no afectó el funcionamiento psicomotor cognitivo o de conducta compleja en voluntarios sanos. Sin embargo, como con cualquier medicamento psicoactivo puede deteriorarse el razonamiento, el pensamiento y las capacidades motoras por lo que se debe advertir a los pacientes acerca de su facultad para manejar u operar maquinaria peligrosa.

Abuso y dependencia: No hay evidencia de comportamiento de búsqueda de fármaco, desarrollo de tolerancia durante el tratamiento o de incremento libre de la dosis a través del tiempo.

Uso pediátrico: No se ha establecido la eficacia en pacientes menores de 18 años. En estudios clínicos pediátricos hubo un incremento de reportes de hostilidad y especialmente trastorno depresivo mayor, eventos adversos relacionados con suicidio, ideación suicida y conducta autodestructiva.

Como con los adultos se ha observado en niños y adolescentes, disminución del apetito, pérdida de peso, incremento en la presión sanguínea e hipercolestero­lemia.

Si la venlafaxina es utilizada en niños y adolescentes se recomiendan mediciones regulares de peso y presión sanguínea. Se deberá considerar la descontinuación del tratamiento en niños y adolescentes que experimentaron aumentos sostenidos en la presión sanguínea. También en tratamiento a largo plazo de niños y adolescentes la medición de niveles séricos de colesterol. No se ha evaluado la seguridad en niños menores de seis años.

Advertencias especiales: El riesgo de intento de suicidio debe ser considerado especialmente en los pacientes deprimidos y deberá administrarse inicialmente la menor cantidad del medicamento para reducir el riesgo de sobredosis.

Deberá observarse de cerca a los pacientes tratados con venlafaxina en busca de empeoramiento clínico y tendencia al suicidio especialmente cuando se está iniciando la terapia o durante cualquier cambio en la dosis o régimen de dosificación.

No se ha establecido la seguridad de la venlafaxina en mujeres embarazadas. La venlafaxina debe ser administrada a mujeres embarazadas sólo si los beneficios esperados sobrepasan cualquier riesgo posible. Si se utiliza la venlafaxina hasta el nacimiento o hasta poco tiempo antes del nacimiento se debe tener en cuenta los efectos de la descontinuación en el recién nacido.

Neonatos expuestos a la venlafaxina tardíamente en el tercer trimestre han desarrollado complicaciones requiriendo de soporte respiratorio u hospitalización prolongada. La venlafaxina y la O-desmetilvenlafaxina son excretadas en la leche humana por lo que se debe tomar la decisión de interrumpir la lactancia o descontinuar el medicamento.

Las reacciones adversas están listadas en la tabla en frecuencia de categorías CIOMS:

Común: > 1%.

Poco común: > 0.1% y < 1%.

Raro: > 0.01% y < 0.1%.

Muy raro: < 0.01%

Sistémico:

Común: astenia, fatiga, bostezo, sequedad de la boca. Poco común: reacción de fotosensibilidad.

Muy raro: anafilaxia.

SNC:

Común: sueños anormales, vértigo, incremento del tono muscular, insomnio, nerviosismo, parestesias, sedación, temblor.

Poco común: apatía, alucinaciones, mioclonías, agitación.

Raras: convulsiones, reacción maniaca, síndrome neuroléptico maligno, síndrome serotoninérgico.

Muy raras: delirio, distonía, discinesias, discinesia tardía.

Cardiovascular:

Común: hipertensión, vasodilatación, hipotensión, hipotensión postural, síncope, taquicardia.

Muy raro: alteraciones electrocardiográficas, prolongación intervalo Q-T, fibrilación ventricular.

Aparato digestivo:

Común: falta de apetito, constipación, náusea, vómito, pérdida de peso.

Poco común: aumento de peso, bruxismo y diarrea.

Muy raro: pancreatitis.

Hematológico:

Poco común: equimosis, sangrado de mucosas.

Piel: sudores nocturnos.

Poco común: alopecia.

Muy raro: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, prurito.

Órganos de los sentidos:

Común: anormalidades en la acomodación, deterioro visual, midriasis.

Poco común: disgeusia, Tinnitus.

Urogenitales:

Común: disminución de la libido, eyaculación/orgasmo anormal, anorgasmia, disfunción eréctil, tenesmo.

Poco común: orgasmo anormal, retención urinaria, alteraciones menstruales.

Cambios en las pruebas de laboratorio:

Común: hipercolesterolemia.

Poco común: alteración en las pruebas de funcionamiento hepático, hiponatremia.

Raro: prolongación del tiempo de sangrado, trombocitopenia, síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética.

Muy raro: incremento en la prolactina, discrasias sanguíneas, agranulocitosis, neutropenia y pancitopenia, anemia aplásica.

En pacientes en edad pediátrica, se han presentado: disminución del apetito, pérdida de peso, aumento en la presión arterial e hipercolesterolemia. Incremento de hostilidad especialmente en trastornos depresivos mayores, eventos adversos relacionados con suicidio como ideación suicida y conducta autodestructiva. Adicionalmente se observaron las siguientes reacciones adversas: dolor abdominal, agita­ción, dispepsia, equimosis, epistaxis, hostilidad y mialgia.

Se han reportado los siguientes síntomas con la suspensión abrupta, reducción de dosis, disminución progre­siva al final del tratamiento: hipomanía, ansiedad, agitación, nerviosismo, confusión, insomnio u otras alteraciones de sueño, fatiga, somnolencia, parestesia, mareo, convulsión, vértigo, cefalea, Tinnitus, sudación, sequedad de boca, anorexia, diarrea, náusea y vómito. La mayoría de las reacciones de abstinencia son leves y se resuelven sin tratamiento.

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO): Se han reportado reacciones adversas graves en pacientes que han descontinuado recientemente un IMAO e iniciado con BENOLAXE^® o que hayan recientemente descontinuado una terapia de venlafaxina antes de iniciar con un IMAO.

Estas reacciones han incluido temblor, mioclonías, diaforesis, náusea, vómito, rubor, vértigo, hipertermia con características parecidas al síndrome neuroléptico maligno, convulsiones y muerte.

Medicamentos con actividad sobre SNC: Basado en el mecanismo de acción conocido de BENOLAXE^® y el potencial del síndrome de serotonina se recomienda tener precaución cuando se coadministra la venlafaxina con otros medicamentos que pueden afectar los sistemas neurotransmisores serotoninérgicos (como son triptanos inhibidores selectivos de recaptura de serotonina o litio).

Haloperidol: Un estudio farmacocinético con halo­peridol demostró una disminución de 42% en la depuración total de haloperidol, un aumento de 70% del ABC y un ­aumento de 88% en la Cmáx pero ningún cambio en su vida media de eliminación. Esto debe tomarse a consideración en pacientes tratados concomitantemente con haloperidol y venlafaxina.

Imipramina: La venlafaxina no afectó la farmaco­cinética de la imipramina y de la 2-hidroxi imipramina. Sin embargo, el ABC, la Cmáx y la Cmín de la desipramina aumentaron cerca de 35% en presencia de venlafaxina. Hubo un incremento de 2.5 a 4.5 del ABC con la 2-hidroxi desipramina.

La imipramina no afectó la farmacocinética de la venla­faxina y la O-desmetilvenlafaxina. El significado clínico de los niveles elevados de la 2-hidroxi desipramina es desconocido.

Risperidona: La venlafaxina aumentó el ABC de la risperidona en 32% pero no alteró significativamente el perfil farmacocinético de la actividad total (risperidona más 9-hidroxirisperidona). No se conoce el significado clínico de esta interacción.

Diazepam: El diazepam no pareció afectar la farmaco­ci­nética de la venlafaxina y de la O-desmetilvenlafaxina. La venlafaxina tampoco tuvo efecto alguno sobre la farmacocinética y farmacodinamia del diazepam o de su metabolito activo el desmetildiazepam.

Litio: La farmacocinética en estado estable de la venlafa­xi­na y O-desmetilvenlafaxina no se afecta con la coadministración del litio. La venlafaxina tampoco tuvo efecto sobre la farmacocinética del litio.

Indinavir: Un estudio farmacocinético con indinavir mostró una disminución de 28% en el ABC y una disminución de 36% en Cmáx para indinavir. Indinavir no afectó la farmacocinética de venlafaxina y O-desme­til­ven­lafaxina. No se conoce el significado clínico de esta interacción.

Warfarina: Puede ocurrir potenciación del efecto anti­coagulante en pacientes que toman warfarina después de la administración de venlafaxina.

Etanol: La venlafaxina ha demostrado no incrementar el deterioro de las facultades mentales y motoras provocadas por el etanol.

Sin embargo, como con todos los medicamentos que actúan sobre el SNC se debe aconsejar a los pacientes que eviten el consumo de alcohol mientras toman BENOLAXE^®.

Cimetidina: En estado estable la cimetidina demostró inhibir el metabolismo de primer paso de la venlafaxina. Sin embargo, la cimetidina no tiene un efecto aparente sobre la farmacocinética de la O-desmetilvenlafaxina, se espera que la actividad farmacológica se incremente sólo ligeramente en la mayoría de los pacientes. En pacientes de edad avanzada y en pacientes con disfunción hepática esta interacción puede ser más pronunciada.

Medicamentos con elevada unión a proteínas plasmáticas: La venlafaxina no presenta una unión importante a las proteínas plasmáticas (unión 27%) por lo que la administración de venlafaxina a un paciente que tome otro medicamento que se una extensa­mente a las proteínas plasmáticas no debe provocar un incremento en la concentración libre del mismo.

Medicamentos metabolizados por las isoenzimas del citocromo P-450: Los estudios indican que la venlafaxina es un inhibidor relativamente débil de la CYP2D6. La venlafaxina no inhibe in vitro al CYP3A4 CYP1A2 y CYP2C9. Esto se confirmó por estudios in vivo con los siguientes medicamentos: alprazolam (CYP3A4) cafeína (CYP1A2) carbamazepina (CYP3A4) y diazepam (CYP3A4 y CYP2C19) y CYP2C9.

Deberá considerarse durante el tratamiento y evaluar a cada paciente de manera individual, el antecedente de que en algunos proyectos de investigación se presentaron, cambios en la biometría hemática, hipercolesterolemia, cambios en las pruebas de funcionamiento hepático y en los electrólitos séricos.

Carcinogénesis: No se observó incremento de tumores en ratas y ratones sometidos a tratamiento oral forzado, con dosis de 120 mg/kg/día, 1.7 veces la máxima recomendada para humanos (mg/m² ) con venlafaxina.

También se administró a ratas por vía oral forzada durante un periodo de 24 meses a dosis hasta de 120 mg/kg/día y se observó que la concentración plasmática de venlafaxina fue una vez (en ratas macho) y 6 veces (en ratas hembra) mayor que las concentraciones plasmáticas en pacientes que recibieron la dosis máxima recomendada en humanos. Los niveles plasmáticos de la O-desmetilvenlafaxina fueron menores en ratas que en los pacientes que recibieron la dosis máxima recomendada en humanos.

Mutagénesis: La venlafaxina y la O-desmetilven­lafaxina no fueron mutagénicas en el ensayo de mutación inversa de Ames en las bacterias de Salmonella o en el ensayo de mutación génica adelantada en células de mamífero correspondientes a ovario y HGPRT de hámster chino. La venlafaxina tampoco fue mutagénica o clastogénica en el ensayo de transformación in vitro de las células de ratón BALB/c-3T3 en el ensayo de intercambio de cromátides hermanas en células ováricas cultivadas de hámsters chinos o en el ensayo de la aberración cromosómica in vivo en médula ósea de rata. La O-desmetilvenlafaxina no fue clastogénica en el ensayo de aberración cromosómica in vitro de células ováricas de hámster chino pero indujo una respuesta clastogénica en el ensayo de aberración cromosómica in vivo en la médula ósea de rata.

Deterioro de la fertilidad: Los estudios de reproducción y fertilidad en ratas no mostraron efectos en la fertilidad de hembras o machos a dosis orales de hasta 2 veces mayores que la máxima recomendada para humanos (mg/m²).

Se observó fertilidad reducida en un estudio en el cual se expusieron ambas ratas macho y hembra a un metabolito mayor de la venlafaxina (ODV). Esta exposición fue aproximadamente de 2 a 3 veces la dosis humana de 225 mg/día. La relevancia en humanos de este hallazgo es desconocida.

Oral.

La cápsula de BENOLAXE^®, no debe abrirse o tratar de disolverse en agua, deberá tomarse una vez al día, con los alimentos y procurando que cada día, sea aproximadamente a la misma hora. Cuando se tiene una dosis máxima recomendada de 375 mg/día, se debe dividir la dosis total en 3 tomas al día.

Para la mayoría de los pacientes la dosis de inicio recomendada de BENOLAXE^® es de 75 mg/día. Los pacientes que no respondan a la dosis inicial de 75 mg/día pueden beneficiarse con incrementos de dosis hasta un máximo de 225 mg/día. Los incrementos de dosis de venlafaxina de liberación prolongada pueden hacerse a intervalos de aproximadamente cada 2 ­semanas o más y mantenerse la dosis, cuando menos durante 4 días.

Siempre se recomienda la disminución progresiva de la dosis. Cuando la terapia con BENOLAXE^® se descontinúa, ésta deberá hacerse cuando menos durante un periodo de dos semanas, si el BENOLAXE^®, ha sido utilizado durante más de seis semanas. El periodo requerido para la disminución progresiva puede depender de la dosis, duración de la terapia y la evaluación de cada paciente en forma individual.

Trastorno de ansiedad social (fobia social): Para la mayoría de los pacientes la dosis de inicio recomendada de BENOLAXE^® es de 75 mg/día administrada en una dosis única. Para algunos pacientes puede ser necesario iniciar con 37.5 mg/día durante 4 a 7 días para permitir a los nuevos pacientes ajustarse al medicamento antes de incrementar la dosis a 75 mg/día.

Los incrementos de las dosis deben ser de hasta75 mg/día según se requiera y debe hacerse a intervalos no menores a 4 días. Se ha utilizado dosis máxima de hasta 225 mg/día. Para descontinuar la terapia, (cuando se ha mantenido por más de seis semanas) se recomiendan disminuciones cada semana, de la dosis durante un periodo de 2 semanas o evaluar dependiendo de la dosis y periodo de tratamiento de cada paciente.

Pacientes con deterioro hepático: La dosis total de BENOLAXE^® debe reducirse en 50% en pacientes con deterioro hepático moderado. Reducciones mayores a 50% pueden ser apropiadas para algunos pacientes.

Pacientes con deterioro renal: La dosis total diaria de BENOLAXE^® debe reducirse en 25-50% para pacientes con deterioro renal con un índice de filtración glomerular (TFG) de 10-70 ml/min. La dosis total diaria de BENOLAXE^® debe reducirse en 50% en pacientes en hemodiálisis. La administración debe suspenderse hasta que la sesión de diálisis se complete.

Uso en niños: La experiencia del uso de BENOLAXE^® en pacientes menores de 18 años es insuficiente.

Pacientes geriátricos: No es necesario ajuste de la dosis en este rango de edad. Se debe evaluar la situación general del paciente.

Continuación/tratamiento de mantenimiento para depresión.

Depresión: Usualmente la dosis para prevenir la recaída o para la prevención de recurrencia de un nuevo episodio es similar a la utilizada durante el tratamiento inicial. Los pacientes deben valorarse regularmente en orden de evaluar el beneficio de una terapia a largo plazo.

Se recomienda la disminución gradual de la dosis cuando se vaya a descontinuar la terapia con venlafaxina y por un periodo mínimo de 2 semanas si se ha utilizado venlafaxina por más de 6 semanas. El periodo requerido para la disminución puede depender de la dosis, duración de la terapia y de cada paciente.

En el trastorno de ansiedad social, no hay datos de la eficacia del tratamiento con venlafaxina, posterior a 12 semanas. Siempre deberá reevaluarse periódicamente la necesidad de continuar con el medicamento en pacientes bajo tratamiento con venlafaxina y con trastorno de la ansiedad social que hayan mejorado.

Las manifestaciones clínicas que se presentan con sobredosis de venlafaxina predominantemente en combinación con otros fármacos y/o alcohol; se caracterizan por cambios electrocardiográficos (por ejemplo prolongación del intervalo QT, bloqueo de rama, prolongación QRS) taquicardia sinusal y ventricular, bradicardia, hipotensión, vértigo, deterioro de la conciencia (que va de somnolencia a estado de coma), convulsiones y muerte.

Tratamiento recomendado: Se recomiendan medidas generales de apoyo y sintomáticas, se debe monitorear el ritmo cardiaco y los signos vitales. No se recomienda la inducción de emesis cuando hay riesgo de aspiración. El lavado gástrico puede estar indicado si se realiza poco después de la ingestión o en pacientes sintomáticos.

La administración de carbón activado puede ser útil al limitar la absorción del fármaco. No se considera un beneficio forzar la diuresis, diálisis, hemoperfusión y transfusión sanguínea. No se conocen antídotos específicos para la venlafaxina.

Cajas con frasco con 10 y 20 cápsulas de liberación prolongada de 75 ó 150 mg.

Cajas con envase de burbuja con 10 y 20 cápsulas de liberación prolongada de 75 ó 150 mg.

Consérvese el frasco bien tapado a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

No se use en el embarazo, lactancia, ni en menores de 18 años. No se deje al alcance de los niños. Este producto contiene el colorante Núm. 1 que puede producir reacciones alérgicas. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos.

Hecho en México por:

LANDSTEINER SCIENTIFIC, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 577M2005, SSA

KEAR-05330020440300/R2005
C.B.N.:4488