Exploración física: Antes de iniciar o reiniciar la TE/TH deberá realizarse una historia clínica personal y familiar completa junto con una exploración física general y ginecológica completa guiada por las Contraindicaciones y advertencias de uso. Antes de iniciar el tratamiento deberá excluirse embarazo.
En mujeres bajo TE/TH, deberán llevarse a cabo revisiones periódicas y evaluaciones minuciosas de los riesgos/beneficios.
Retención de líquidos: Debido a que los estrógenos/progestágeno pueden causar cierto grado de retención de líquidos, en pacientes con padecimientos que pueden verse influenciados por este factor, como disfunción cardiaca o renal, garantizar una observación minuciosa cuando se prescriben estrógenos.
Hipertrigliceridemia: Deberán tomarse precauciones en pacientes con hipertrigliceridemia preexistente, debido a que se han reportado casos aislados de grandes incrementos en triglicéridos plasmáticos que llevan a pancreatitis con el tratamiento con estrógenos en esta población. Deberá darse seguimiento estrecho a mujeres con hipertrigliceridemia preexistente durante la terapia de reemplazo estrogénica u hormonal.
Alteración de la función hepática: Las pacientes con alteración de la función hepática pueden metabolizar de manera deficiente los estrógenos/progestágeno.
Antecedentes de ictericia colestásica: Para pacientes con antecedentes de ictericia colestásica asociada con el uso anterior de estrógenos o embarazo, deberá tenerse precaución, y en caso de recurrencia, deberá suspenderse el medicamento.
Adición de un progestágeno cuando una mujer no ha tenido una histerectomía: Estudios de la adición de un progestágeno durante 10 o más días de un ciclo de administración de estrógenos o diario con estrógenos en un esquema continuo, han reportado una incidencia reducida de hiperplasia endometrial que aquella que induciría el tratamiento con estrógenos solos.
La hiperplasia endometrial puede ser un precursor de cáncer endometrial.
En un subgrupo de la WHI (véase Farmacocinética y farmacodinamia) no se observó ningún riesgo mayor de cáncer endometrial después de un promedio de 5.2 años de tratamiento con estrógenos/progestágeno combinados comparado con placebo.
Sin embargo, existen posibles riesgos que pueden asociarse con el uso de progestágenos en esquemas de reemplazo estrogénico comparado con esquemas de estrógenos solos. Éstos incluyen (a) un riesgo mayor de cáncer de mama (véase Advertencias especiales, Cáncer de mama); (b) efectos adversos sobre el metabolismo de lipoproteínas (ejemplo, reducción de las HDL, incremento en LDL); y (c) alteración de la tolerancia a la glucosa.
Hipertensión: En un pequeño número de reportes de casos, se han atribuido incrementos sustanciales en la presión arterial durante la TE a reacciones idiosincrásicas a estrógenos. En un estudio clínico extenso aleatorizado, controlado con placebo, no se observó ningún efecto generalizado de TE sobre la presión arterial. La presión arterial debe monitorearse a intervalos regulares con el uso de estrógenos.
Exacerbación de otros padecimientos: La terapia de reemplazo estrogénico/hormonal puede causar exacerbación del asma, epilepsia, migraña, diabetes mellitus con o sin compromiso vascular, porfiria, lupus eritematoso sistémico, y hemangiomas hepáticos, y en mujeres con estos padecimientos deberá utilizarse con precaución.
La endometriosis puede exacerbarse con la administración de la TE/TH. Deberá considerarse la adición de un progestágeno en mujeres que se hayan sometido a una histerectomía, pero que se conozca que tienen endometriosis residual, ya que se han reportado casos de transformación maligna después de terapia con estrógenos solos.
Hipocalcemia: En pacientes con hipocalcemia severa, los estrógenos deben utilizarse con precaución.
Hipotiroidismo: Las pacientes que dependen de una terapia de reemplazo de hormona tiroidea pueden requerir dosis mayores para mantener sus niveles de hormona tiroidea libre en un rango aceptable véase Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio.
Monitoreo de laboratorio: La administración de estrógenos debe guiarse generalmente por la respuesta clínica a la dosis más baja, en lugar de un monitoreo de laboratorio, para aliviar los síntomas de aquellas indicaciones en donde éstos sean observables.
Sangrado uterino: Ciertas pacientes pueden desarrollar sangrado uterino anormal (véase Cáncer endometrial en Advertencias especiales).
Uso pediátrico: Pese a que la terapia de reemplazo estrogénico se ha utilizado para inducir la pubertad en adolescentes con ciertas formas de retraso de la pubertad, no se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricas. El tratamiento con estrógenos en niñas prepúberes también induce desarrollo prematuro de mamas y cornificación vaginal, y puede inducir sangrado vaginal.
Dado que dosis grandes y repetidas de estrógenos durante un periodo prolongado han mostrado acelerar el cierre epifisiario, la terapia hormonal no debe iniciarse antes de que éste haya ocurrido a fin de no comprometer el crecimiento final.
Uso geriátrico: Del número total de sujetos en el subestudio de estrógenos solos del estudio de la Iniciativa de Salud en Mujeres (WHI), 46% (n = 4,943) eran de 65 años y más, mientras el 7.1% (n = 767) era de 75 años y más. Había un riesgo relativo mayor (EEC vs. placebo) de apoplejía en mujeres de menos de 75 años comparadas con mujeres de 75 años y más.
Del número total de sujetos en el subgrupo de la combinación de estrógenos conjugados de origen equino con acetato de medroxiprogesterona del estudio (WHI), 44% (n = 7,320) tenían 65-74 años, mientras el 6.6% (n = 1,095) eran de 75 y más (véase Farmacocinética y farmacodinamia). Había un riesgo relativo mayor de apoplejía no mortal y cáncer invasivo de mama en mujeres de 75 años y más, comparado con sujetos más jóvenes. En mujeres de más de 75 años, el riesgo incrementado de apoplejía no mortal y cáncer de mama invasivo observado en el grupo de la combinación de estrógenos más progestina comparado con el grupo de placebo no fue de 75 vs 24 por 10,000 persona-años y 52 vs 12 por 10,000 persona-años, respectivamente.
En el WHIMS, fueron aleatorizadas a ECE (0.625 mg) o placebo 2,947 mujeres histerectomizadas, de 65-79 años; 81% (n = 2,383) eran de 65 a 74 años mientras 19% (n = 564) eran de 75 y más. Aproximadamente el 50% de las mujeres no tenían antecedente previo de TE. Después de un seguimiento promedio de 5.2 años, el riesgo absoluto de desarrollar probable demencia con el uso de estrógenos solos fue de 37 casos por 10,000 persona-años comparado con 25 casos por 10,000 per-sona-años con placebo (RR 1.49, 95% IC 0.83-2.66). (véase Precauciones generales).
La segunda población de WHIMS con un seguimiento promedio de 4 años, incluyendo 4,532 mujeres de 65 años y mayores, el 82% (n = 3,729) eran de 65 a 74 años mientras el 18% (n = 803) era de 75 años y más. La mayoría de las mujeres no habían usado anteriormente la TH (80%). Después de un seguimiento en promedio de 4 años, el riesgo absoluto de desarrollar una probable demencia con estrógenos más progestina fue de 45 casos por 10,000 persona-años comparado a 22 casos por 10,000 persona-años con placebo (RR 2.05, 95% CI 1.21-3.48).
La enfermedad de Alzheimer fue la clasificación más común de demencia probable en ambos grupos, los grupos de tratamiento y los grupos placebo. El setenta y nueve por ciento de los casos de demencia probable ocurrieron en las mujeres mayores de 70 años para el grupo de ECE, y el 82 por ciento de los casos de demencia probable ocurrieron en las mujeres mayores de 70 años en el grupo ECE más medroxiprogesterona (véase Precauciones generales).
Cuando los datos de las dos poblaciones fueron mezclados, el riesgo absoluto de desarrollar una probable demencia con TE o TH fue de 41 casos por 10,000 persona-años comparado con 23 casos por 10,000 persona-años con placebo (RR 1.76, 95% IC 1.19-2.60).
Advertencias especiales:
General: Se ha asociado la Terapia de Reemplazo Estrogénica (TE) y la Terapia de Reemplazo Hormonal (TH) con un aumento de riesgo de ciertos cánceres y enfermedades cardiovasculares. El uso de estrógenos sin oposición en mujeres con útero intacto está asociado con un aumento de riesgo de cáncer de endometrio.
La TE o TH no deberá iniciarse o continuarse para prevenir enfermedad cardiovascular o demencia.
Deberán valorarse cuidadosamente siempre los beneficios y riesgos de la TH y TE, incluyendo la consideración de la aparición de riesgos si la terapia continúa. Se deberán prescribir los estrógenos con o sin progestágenos a las dosis efectivas menores y por la duración más corta consistente con los objetivos de tratamiento y los riesgos para la mujer individualizada. En ausencia de datos comparables, se deberá asumir que los riesgos de la TH son similares para todos los estrógenos y combinaciones de estrógenos/progestágenos.
Riesgo cardiovascular: La TE se ha asociado con un riesgo mayor de apoplejía y trombosis venosa y profunda (TVP).
TH está asociada con un riesgo mayor de infarto del miocardio (IM), así como apoplejía, trombosis venosa y embolia pulmonar (EP).
Las pacientes con factores de riesgo para trastornos trombóticos deberán mantenerse bajo observación cuidadosa.
Apoplejía: En el subestudio de estrógenos solos de la Iniciativa de Salud en Mujeres (WHI; véase Farmacocinética y farmacodinamia) no se observó efecto en eventos de cardiopatía coronaria (CC) (definidos como infarto al miocardio no fatal, IM silente o muerte debida a CC) en mujeres que recibieron estrógenos solos comparadas con placebo. Se reportó en el grupo de estrógenos solos un ligero riesgo elevado de CC en el periodo de seguimiento temprano, que disminuyó con el tiempo.
En el subestudio de la WHI, se reportó un riesgo incrementado estadísticamente significativo de apoplejía en mujeres que recibieron estrógenos solos comparados con las mujeres que recibieron placebo (445 vs 33 por 10,000 personas año). El incremento en el riesgo fue observado durante el primer año y persistió.
En el subestudio de WHI de estrógenos-más-progestina, se reportó un riesgo incrementado estadísticamente significativo de apoplejía en mujeres recibiendo la combinación estrógeno/progestina comparado con las mujeres recibiendo placebo (31 vs 24 por 10,000 persona año). Se demostró el riesgo incrementado después del primer año y persistió.
Cardiopatía coronaria: En el subestudio de WHI de estrógenos-solos, no se reportó en mujeres recibiendo estrógenos solos comparados con placebo un efecto global de eventos de cardiopatía coronaria (CC) (definidos como no fatales IM, IM silentes, o muerte, debidos a CC).
En el subestudio de estrógenos-más-progestina del WHI, se reportó un riesgo mayor no estadísticamente significativo de eventos de cardiopatía coronaria (CC) en mujeres que recibieron una combinaión de estrógenos/progestágeno comparado con mujeres que recibieron placebo (39 contra 33 por 10,000 personas/año). Se demostró en el año uno un incremento en el riesgo relativo, y se reportó en los años dos a cinco una tendencia hacia la disminución del riesgo relativo.
En mujeres posmenopáusicas con cardiopatía documentada (n = 2,763, edad promedio 66.7 años), un estudio clínico controlado de prevención secundaria de enfermedad cardiovascular [el estudio del Corazón y Reemplazo de Estrógenos/Progestágeno; HERs, por sus siglas en inglés], la terapia oral con estrógenos conjugados naturales de origen equino más acetato de medroxiprogesterona, no demostró ningún beneficio cardiovascular. Durante un seguimiento promedio de 4.1 años, la terapia oral con estrógenos conjugados naturales de origen equino más acetato de medroxiprogesterona no redujo la tasa total de eventos CC en mujeres posmenopáusicas con cardiopatía coronaria establecida. Hubo más eventos de CC en el grupo de terapia hormonal que en el grupo placebo en el primer año, pero no durante los años subsecuentes.
Del estudio HERS original, 2,321 mujeres aceptaron participar en una extensión abierta del HERS, el HERS II. El promedio de seguimiento en el HERS II fue de 2.7 años adicionales, para un total de 6.8 años en conjunto. El índice de eventos de CC fue comparable entre mujeres en el grupo tratado con hormonas y el grupo placebo en el HERS, HERS II, y en conjunto.
Tromboembolia venosa: En el subestudio de estrógenos solos de WHI el riesgo de TEV (trombosis venosa profunda [TVP] y EP), se reportó que se incrementó en mujeres tomando estrógenos conjugados equinos (30 vs. 22 por 10,000 personas-año), aunque solamente la tasa incrementada del TVP alcanzó significancia estadística (23 vs 15 por 10,000 persona-años). El aumento en el riesgo de TEV se observó durante los primeros dos años.
En el subestudio de estrógenos más progestina de WHI (véase Farmacocinética y farmacodinamia), se observó una tasa mayor estadísticamente significativa del doble de TEV en mujeres que recibieron estrógenos/progestágeno combinados comparado con mujeres que recibieron placebo (35 vs 17 por 10,000 persona-años).
Se demostró también un incremento estadísticamente significativo en el riesgo de ambos TVP (26 vs 13 por 10,000 persona-años) y EP (18 vs 8 por 10,000 persona-años). El incremento en el riesgo de TEV se observó durante el primer año de tratamiento y persistió.
Si es factible, los estrógenos deberán ser descontinuados por lo menos cuatro a seis semanas antes de una cirugía del tipo de las asociadas con un aumento en el riesgo de tromboembolismo, o durante periodos prolongados de inmovilización.
Los factores de riesgo reconocidos para la TEV incluyen, pero no están limitados a, la historia personal o historia familiar de TEV, obesidad y lupus eritematoso sistémico.
Neoplasias malignas:
Cáncer endometrial: El uso de estrógenos sin oposición en mujeres con útero intacto ha sido asociado con un aumento en el riesgo de cáncer endometrial.
El riesgo de cáncer endometrial reportado entre usuarias de estrógenos sin oposición es casi 2 a 12 veces mayor que en las no usuarias, y al parecer depende de la duración del tratamiento y dosis de estrógenos.
La mayoría de los estudios no muestra un riesgo mayor significativo asociado con el uso de estrógenos durante menos de 1 año. Al parecer, el riesgo mayor está asociado con un uso prolongado, con riesgos mayores de 15 a 24 veces para 5 a 10 años o más, y este riesgo ha mostrado persistir por lo menos durante 8 a 15 años después de suspender la TE.
No existe evidencia respecto a que el uso de estrógenos naturales de origen equino genere un perfil de riesgo endometrial distinto a los estrógenos sintéticos con dosis de estrógenos equivalentes.
Agregar un progestágeno a la TE ha mostrado reducir el riesgo de hiperplasia endometrial, que puede ser un precursor de cáncer endometrial (véase Precauciones generales, Adición de una progestina cuando una mujer no ha tenido una histerectomía).
En el subgrupo de la WHI (véase Farmacocinética y farmacodinamia) no se observó ningún riesgo mayor de cáncer endometrial después de un promedio de 5.6 años de terapia con estrógenos/progestágeno combinados comparado con placebo.
Es importante la vigilancia clínica de todas las mujeres que toman estrógenos/progestágeno combinados. Deberán tomarse medidas adecuadas de diagnóstico, incluyendo toma de muestras endometriales cuando se indique, para descartar malignidad en todos los casos de sangrado vaginal anormal persistente o recurrente no diagnosticado.
Cáncer de mama: En algunos estudios el uso de la terapia TE y TH se ha asociado con un riesgo mayor de cáncer de mama.
En el subestudio de estrógenos solos de la WHI, después de un seguimiento de 7.1 años en promedio, no se asociaron los ECE (0.625 mg por día) con un incremento en el riesgo de cáncer de mama invasivo (RR 0.80, 95% CI 0.62-1.04).
En el subestudio de estrógenos más progestina de la WHI, después de una media de seguimiento de 5.6 años, el estudio reportó un riesgo incrementado de cáncer de mama (RR 1.26, 95% IC 1.00-1.59); en los grupos de terapia con medicamento activo comparado con aquellos del grupo placebo, los cánceres de mama invasivos fueron de mayor tamaño y diagnosticados en un estado más avanzado. El riesgo absoluto fue de 41 vs. 33 casos por 10,000 persona-años, para el estrógeno más progestina comparado con placebo, respectivamente. La enfermedad metastásica fue rara sin diferencias aparentes entre los grupos. Otros factores de pronóstico, como el subtipo histológico, grado y estatus de receptores hormonales no difirieron entre los grupos.
Se ha reportado en estudios epidemiológicos un riesgo incrementado de cáncer de mama en mujeres tomando durante varios años estrógenos o combinaciones de estrógenos/progestágeno para la TH. El exceso de riesgo se incrementa con la duración de uso y parece retornar a la línea basal en el curso de alrededor de cinco años después de detener el tratamiento. Estos estudios también sugieren que el riesgo de cáncer mamario es mayor y se hace aparente tempranamente con la terapia de combinación estrógeno/progestágeno cuando se compara con el uso de estrógenos solos.
Un estudio de cohorte (Estudio del Millón de Mujeres) de mujeres ingiriendo varias terapias hormonales, sugiere con significancia estadística limítrofe, un riesgo relativo incrementado en la mortalidad debido a cánceres de mama para las usuarias actuales comparadas con aquellas que nunca usaron la terapia hormonal.
Los estudios evaluando varias formulaciones de TH no mostraron variación significativa en el riesgo relativo de cáncer de mama entre las formulaciones, sin importar los componentes de estrógeno/progestágeno, dosis, regímenes o ruta de administración.
De acuerdo con los datos de los estudios epidemiológicos, se espera que alrededor de 32 mujeres por cada 1,000 mujeres que nunca utilizaron TH tengan cáncer de mama diagnosticado entre las edades de 50 y 65 años. Entre 1,000 usuarias actuales o recientes de preparaciones de estrógenos solos, se estima que 5 y 10 años de uso de la terapia, empezando a la edad de 50, resultan en 1.5 [95% de intervalo de confianza (IC), 0-3] y 5 (95% IC, 3-7), respectivamente, casos de cáncer de mama diagnosticados adicionalmente al cumplir 65 años. Los números correspondientes para aquellas mujeres que utilizan combinaciones de estrógeno/progestágeno son 6 (95% IC, 5-7) y 19 (95% IC, 18-20), respectivamente.
Se ha reportado que el uso de estrógenos solos y estrógenos más progestágeno resulta en un aumento de mastografías anormales, requiriendo de una evaluación posterior.
Todas las mujeres deben realizarse exámenes mamarios anuales, practicados por un profesional de la salud y realizarse autoexámenes mamarios mensuales. En adición, los exámenes de mastografías deberán programarse basándose en la edad de la paciente, factores de riesgo y resultados de mastografías anteriores.
Cáncer de ovario: En algunos estudios epidemiológicos, el uso de productos con estrógenos solos, en particular por diez o más años, se ha asociado con un riesgo incrementado de cáncer de ovario.
El análisis de los datos del WHI sugiere que la terapia de estrógenos más progestágeno pudiera incrementar el riesgo de cáncer de ovario. Los estudios epidemiológicos tampoco muestran una asociación significativa.
Demencia: En el Estudio Memoria de la Iniciativa de Salud en Mujeres (WHIMS), un estudio ancilar del WHI, se aleatorizó a ECE más MPA (0.625 mg/2.5 mg diariamente) o placebo a una población de 4,532 mujeres de 65 a 79 años. En una segunda población de la WHIMS de 2,947 mujeres histerectomizadas, de edades entre 65 y 79 años, fueron aleatorizadas a ECE (0.625 mg diariamente) o placebo. Después de un seguimiento promedio de 4 años, se observó para probable demencia un riesgo relativo de 2.05 (95% IC 1.21-3.48) en el grupo de estrógenos más progestina comparado con el grupo placebo.
En el grupo de estrógenos solos, después de un seguimiento promedio de 5.2 años, se observó para probable demencia un riesgo relativo de 1.49 (95% IC 0.83-2.66) comparado al placebo.
El riesgo relativo total para probable demencia fue 1.76 (95% IC 1.19-2.60) cuando se combinaron los datos del estudio de WHIMS de los grupos de estrógenos solos y estrógenos más progestina. Ya que este estudio fue conducido en mujeres de 65-79 años, no se sabe si estos hallazgos aplican a mujeres posmenopáusicas más jóvenes (véase Precauciones generales).
Efectos durante el embarazo: Los estrógenos no deben utilizarse durante el embarazo (véase Contraindicaciones y Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).
Colecistopatía: Se ha reportado un incremento de 2 a 4 veces en el riesgo de colecistopatía que requiere cirugía en mujeres bajo TE/TH.
Anomalías visuales: En pacientes que reciben estrógenos se ha reportado trombosis vascular de la retina. Suspender el medicamento en espera de la exploración si se presenta pérdida parcial o completa repentina de la visión, o un rápido inicio de proptosis, diplopía o migraña. Si la exploración revela papiledema o lesión vascular de la retina, deberá suspenderse el medicamento.