Cada TABLETA contiene:

Bisulfato de clopidogrel
(polimorfo, forma 2)
equivalente a..................................... 75 mg
de clopidogrel

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

Clopidogrel está indicado para la prevención de eventos aterotrombóticos en:

Infarto del miocar­dio (IM) reciente, evento vascular cerebral isquémico (EVCI) reciente, enfermedad arterial periférica establecida: PLAVIX^® está indicado en la prevención secundaria de eventos vasculares isquémicos de origen aterotrombótico.

Síndrome coronario agudo: PLAVIX^® está indicado en la reducción de eventos aterotrombóticos, en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS), en pacientes con síndrome coronario agudo (angina inestable o IM sin elevación del segmento ST), con o sin revasculariza­ción cardiaca (cirugía, angioplastia, con o sin ­aplicación de STENT para endoprótesis coronaria).

Colocación de endoprótesis coronaria (STENT): PLAVIX^® está indicado como terapia adyuvante en la prevención de trombosis subagudas posteriores a
la coloca­ción de STENT, en combinación con ácido acetilsalicílico.

Infarto agudo del miocardio con elevación del segmento ST: En esta población de pacientes, PLAVIX^® ha demostrado reducir la tasa de mortalidad de todas las causas y la ocurrencia del punto final combinado de muerte, re-infarto o evento vascular cerebral isquémico. Este beneficio no se conoce que suceda en pacientes que reciben angioplastía primaria.

Farmacocinética:

Absorción, distribución y biotransformación: El clopidogrel se absorbe rápidamente después de la administración oral; con dosis repetidas de 75 mg se alcanza la concentración plasmática máxima después de una hora. El clopidogrel es extensamente ­metabolizado en el hígado, la sustancia de origen es inactiva y ­alcanza concentraciones plasmáticas por debajo del límite de cuantificación. Su principal metabolito, que también es inactivo, es un derivado carboxílico, el cual representa cerca de 85% del compuesto circulante en plasma. No se ha encontrado el metabolito responsable de la actividad del fármaco.

El clopidogrel y su principal metabolito se unen reversi­blemente in vitro a las proteínas plasmáticas (98 y 94%, respectivamente). La unión es no saturable in vitro por arriba de la concentración de 100 mcg/ml.

La administración con alimentos no modifica significa­tivamente la biodisponibilidad.

La cinética de los principales metabolitos es lineal (las concentraciones plasmáticas se incrementan en proporción con la dosis) en el rango de dosis comprendido entre 50 y 150 mg de clopidogrel. La absorción es por lo menos de 50% (basado en la excreción urinaria de los principales metabolitos).

La vida media del principal metabolito circulante es de 8 horas después de administración única y repetida.

Eliminación: Después de una dosis oral de clopidogrel radiomarcado en humanos, se excreta aproximadamente 50% por orina y 46% por heces en un intervalo de 120 horas después de la administración del fármaco.

Poblaciones especiales:

Pacientes geriátricos: Las concentraciones plasmáticas de los principales metabolitos son significativamente más elevadas en ancianos (mayores de 75 años) comparativamente con voluntarios jóvenes sanos; sin embargo, esos niveles plasmáticos más elevados no fueron asociados con diferencias en la agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado. No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia renal: Después de dosis repetidas de 75 mg/día los niveles séricos del principal metabolito fueron más bajos en sujetos con insuficiencia renal grave (con depuración de creatinina de 5 a 15 ml/min) comparados con sujetos sanos y con pacientes con insuficiencia renal moderada (con depuración de creatinina de 30 a 60 ml/min). No obstante la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (25%) que la observada en sujetos sanos, la prolongación del sangrado fue similar a aquella observada en sujetos sanos que recibieron 75 mg/día de PLAVIX^®. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Raza y género: No existen diferencias significativas en los tiempos de sangrado.

Farmacodinamia: PLAVIX^® es un inhibidor de la agregación plaquetaria. Las plaquetas tienen una partici­pación establecida en la fisiopatología de la enfermedad aterosclerótica y los eventos trombóticos. Diversos medicamentos inhibidores de la agregación plaquetaria han demostrado que disminuyen la morbilidad de eventos en personas con enfermedad aterosclerótica cardiovascular establecida, evidenciada por la disminución en eventos vasculares cerebrales, ataques isquémicos transitorios, infarto al miocardio o necesidad de angioplastia o revascu­larización.

El clopidogrel inhibe selectivamente la unión del difosfato de adenosina (ADP) al receptor plaquetario y la subsecuente activación del complejo GPIIb-IIIa, mediada por el ADP, con lo cual se inhibe la agregación plaquetaria. Para producir la inhibición de la agregación plaquetaria es necesaria la biotransformación del clopidogrel; sin embargo, no se ha encontrado el metabolito responsable de la actividad del fármaco.

PLAVIX^® también inhibe la agregación plaquetaria inducida por otros agonistas diferentes al ADP al bloquear la amplificación de la activación plaquetaria por liberación de ADP. Clopidogrel no inhibe la actividad de la fosfodiesterasa.

El clopidogrel modifica irreversiblemente el receptor plaquetario al ADP, en consecuencia, las plaquetas expuestas al fármaco son afectadas durante todo su periodo de vida.

La función plaquetaria normal se recupera cuando ocurre el recambio de las plaquetas (aproximadamente a los 7 días).

La inhibición de la agregación plaquetaria es dosis-dependiente y puede observarse a las 2 horas después de la administración oral.

Clopidogrel a dosis de 75 mg/día produce inhibición sustancial de la agregación plaquetaria inducida por ADP desde el primer día; la inhibición se incrementa progresivamente y alcanza un nivel de estabilidad entre los días 3 y 7. En el nivel estable, el porcentaje promedio de inhibición con la dosis de 75 mg/día, oscila entre 40 y 60%.

La agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado retornan gradualmente a los valores basales, de manera general, dentro de los 5 días posteriores a la suspensión del tratamiento.

La eficacia de clopidogrel en la prevención de los eventos isquémicos vasculares ha sido evaluada en un estudio doble-ciego comparativo con ácido acetilsalicílico (estudio CAPRIE). Dicho estudio incluyó 19,185 pacientes con aterosclerosis establecida o historia de aterotrom­bosis manifestada por infarto al miocardio, EVC isquémica o enfermedad arterial periférica establecida; los pacientes tuvieron seguimiento de 1 a 3 años. PLAVIX^® redujo significativamente la incidencia de nuevos eventos isquémicos comparado con ácido acetilsalicílico, con una reducción del riesgo especialmente significativa para el infarto al miocardio (reducción relativa del riesgo: 19.2%).

Un estudio recientemente publicado (estudio CURE) prospectivo, aleatorio, doble-ciego y controlado con placebo, en el que se administró clopidogrel concomitan­temente con ácido acetilsalicílico, a 12,562 pacientes con síndrome coronario agudo (pacientes con alto riesgo de eventos vasculares, con angina inestable e ­infarto del miocardio sin elevación del segmento ST), ­demostró disminuir el riesgo de eventos vasculares en 20%, co­mo angina refractaria, EVC isquémica y muerte, así como disminución en insuficiencia cardiaca o procedimientos de revascula­rización dentro del hospital.

Existen amplios beneficios con el tratamiento concomitante AAS más clopidogrel en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea (angioplastia con o sin implantación de un STENT) como quedó ­demostrado en un estudio reciente (PCI-CURE). Este estudio analizó el subgrupo de pacientes del estudio CURE ­sometidos a intervención coronaria percutánea; los resultados mostraron una reducción de 30% del riesgo de muerte, infarto del miocardio o necesidad de revascularización urgente del vaso involucarado, dentro de los 30 días siguientes al procedimiento (clopidogrel 8.8% vs placebo 12%). Se observó también una disminución en el uso de inhibidores de glicoproteínas IIb-IIIa.

En pacientes con infarto agudo del miocardio en elevación de segmento ST, la seguridad y la eficacia de clopidogrel han sido evaluadas en dos estudios aleatorizados, controlados con placebo, a doble ciego: Clarity y COMMIT.

El estudio Clarity incluyó 3,491 pacientes que presentaron, dentro de las 12 horas del comienzo, un IM con elevación del segmento ST y que se tenía planeado el inicio de terapia trombolítica. Los pacientes recibieron clopidogrel (300 mg de dosis de carga, seguido por 75 mg/día, n = 1,752) o placebo (n = 1,739), ambos en combinación con AAS (150 a 325 mg como dosis de carga, seguido por 75 a 162 mg/día) un agente fibrinolítico y, cuando resultó apropiado, heparina. Los pacientes tuvieron un seguimiento durante 30 días. El objetivo primario fue el conjunto del grado de oclusión arterial relacionada con un infarto, en el angiograma antes del egreso, o muerte, o IM recurrente previo a la angiografía coronaria. Para los pacientes a los que no se efectuó angiografía, el objetivo final primario fue la muerte o infarto del miocardio recurrente para el día 8 o alta del hospital. La población de pacientes incluyó 19.7% de mujeres y 29.2% ³ 65 años. Un total del 99.7% de los pacientes recibieron fibrinolíticos (fibrina específica: 68.7%, fibrina no específica: 31.1%), 89.5% heparina, 78.7% betabloqueadores, 54.7% inhibidores de la ECA, y 63% estatinas.

Quince por ciento (15%) de los pacientes del grupo con clopidogrel y 21.7% del grupo con placebo alcanza­ron el objetivo final primario, representando una reduc­ción absoluta de 6.7% y 36% en reducción de cociente de probabilidades de clopidogrel (95% CI: 0.53, 0.76; p < 0.001). Este beneficio fue consistente en todos los subgrupos pre-especificados incluyendo las edades y género de los pacientes, ubicación del infarto y tipo de fibrinotítico o heparina usada.

El estudio COMMIT de diseño factorial 2 x 2, incluyó 45,852 pacientes que presentaron, dentro de las 24 horas del comienzo de los síntomas sugestivos de IM con anormalidades de ECG (i.e. elevación ST, depresión ST o bloqueo completo de rama izquierda). Los pacientes recibieron clopidogrel (75 mg/día, n = 22,961) o placebo (n = 22,891) en combinación con AAS (162 mg/día), durante 28 días o hasta el alta del hospital. Los objetivos finales combinados primarios fueron muerte por cualquier causa, y la primer ocurrencia de reinfarto, evento vascular cerebral o muerte.

La población incluyó 27.8% mujeres, 58.4% pacientes ³ 60 años (26% ³ 70 años), y 54.5% pacientes que recibieron fibrinolíticos. Clopidogrel redujo significativamente el riesgo relativo de muerte por cualquier causa en 7% (p = 0.029), y el riesgo relativo de combinación de reinfarto, evento vascular cerebral o muerte por 9% (p = 0.002).

Este beneficio fue consistente entre edades, género y con o sin fibrinolíticos y se observó durante las primeras 24 horas.

PLAVIX^® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al clopidogrel o a cualquiera de los componentes de la fórmula.

PLAVIX^® también está contraindicado en aquellos pacientes con sangrado patológico activo, como por ejemplo úlcera péptica y hemorragia intracraneal.

PLAVIX^® está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática severa y durante la lactancia materna.

Cuando se sospeche sangrado y efectos indeseables hematológicos deberá realizarse biometría hemática y otros estudios de laboratorio apropiados, debido al riesgo de que estas alteraciones clínicas se presenten durante el curso del tra­tamiento (véase Reacciones secundarias y adversas).

Al igual que otros agentes antiplaquetarios, el clopidogrel debe ser utilizado con precaución en pacientes con mayor riesgo de sangrado de origen traumático, quirúrgico u otras condiciones patológicas y en pacientes que se encuentren bajo tratamiento con AAS, antiinflamatorios no esteroides incluyendo a los inhibidores de la COX-2, heparina, inhibidores de la GP IIb/IIIa, o trombolíticos.

Si el paciente requiere cirugía programada y no se desea efecto antiplaquetario, el clopi­dogrel deberá ser suspendido 7 días antes de la cirugía.

Se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes en caso de presentar signos de sangrado, inclusive oculto, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento y/o después de procedimientos cardiacos invasivos o cirugía. No se recomienda la administración concomitante de clopidogrel con warfarina ya que se incrementa la intensidad del sangrado (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

PLAVIX^® prolonga el tiempo de sangrado y debe ser usado con precaución en pacientes con lesiones que tengan propensión al sangrado (particularmente gastrointes­tinales o intraoculares).

Se debe advertir al paciente que, mientras se encuentre en tratamiento con clopidogrel, cualquier sangrado puede tener mayor duración de la habitual. El paciente deberá informar al médico o al odontólogo que está bajo tratamiento con clopidogrel antes de cualquier intervención quirúrgica así como antes de iniciar tratamiento con otros medicamentos.

Han sido reportados raramente casos de púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) posterior al uso de clopi­dogrel, en algunos casos después de una corta exposición. Se caracterizan por anemia hemolítica microan­gio­pática y trombocitopenia asociada con alteraciones neurológicas, fiebre o disfunción renal.

La PTT es una alteración potencialmente fatal que requiere tratamiento inmediato, incluyendo plasmaféresis (recambio de plasma).

La experiencia con el clopidogrel en pacientes con insuficiencia renal severa es limitada, por lo que debe utilizarse con precaución en este grupo de pacientes.

PLAVIX^® deberá manejarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática severa o quienes puedan presentar diátesis hemorrágica.

La seguridad de la coadministración del clopidogrel con warfarina no ha sido establecida.

Debido al riesgo de sangrado, la administración concomitante de de estos dos medicamentos debe realizarse con precaución.

Los medicamentos que pueden inducir lesiones gastro­intestinales (como AAS y AINEs) deben ser utilizados con precaución en pacientes que reciben clopidogrel.

En pacientes con ataque isquémico transitorio o evento vascular cerebral que se encuentran con un alto riesgo de un evento recurrente, la combinación de ácido acetilsalicílico y clopidogrel ha demostrado incrementar la frecuencia de sangrado mayor, por lo que esta combinación debe ser considerada con precaución ­fuera de situaciones clínicas donde la combinación ha demos­trado ser de beneficio.

Embarazo: Se han realizado estudios de reproducción en ratas con dosis de clopidogrel de 500 mg/kg/día y en conejos con dosis hasta de 300 mg/kg/día, dichas pruebas no han evidenciado ningún efecto en fertilidad o daño fetal. En humanos, no existen estudios adecuados y bien controlados durante el embarazo.

En consecuencia, debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta en humanos, el clopidogrel solamente se utilizará durante el embarazo si a criterio del médico el fármaco resulta claramente necesario.

Lactancia: Estudios llevados a cabo en ratas han demostrado que el clopidogrel y/o sus metabolitos son excretados en la leche materna; sin embargo, no se conoce si el fármaco es excretado en la leche humana. Debido a que muchos fármacos son excretados en la leche humana y en virtud del potencial de eventos adversos serios en niños lactando, se deberá decidir si se suspende la lactancia o si se discontinúa el fármaco, tomando en cuenta una exhaustiva evaluación del riesgo/beneficio.

Experiencia en estudios clínicos: La seguridad de clopidogrel ha sido evaluada en más de 42,000 pacientes, incluyendo más de 9,000 pacientes tratados durante un año o más.

Los efectos adversos clínicamente relevantes observados en los estudios CAPRIE, CURE, CLARITY y COMMIT se analizan a continuación. Clopidogrel 75 mg/día fue bien tolerado en comparación con AAS 325 mg/día en el estudio CAPRIE. En ese estudio la tolerancia global de clopidogrel fue similar a AAS, independientemente de la edad, género o raza.

Trastornos hemorrágicos: En el estudio CAPRIE, la incidencia global de hemorragia para pacientes tratados tanto con clopidogrel como con AAS fue de 9.3%. La incidencia de los casos severos fue de 1.4% para clopidogrel y de 1.6% para AAS.

En pacientes que recibieron clopidogrel, la incidencia de hemorragia gastrointestinal observada fue de 2.0% y requirió hospitalización en 0.7%. En pacientes que recibieron AAS, los porcentajes correspondientes fueron de 2.7 y 1.1%, respectivamente.

La incidencia de otras hemorragias fue superior en el grupo que recibía clopidogrel, en comparación con AAS (7.3% versus 6.5%). Sin embargo, la incidencia de los eventos adversos severos reportados fue similar en ambos grupos de tratamiento (0.6% versus 0.4%). Los eventos adversos sobre los que se informó con mayor frecuencia en ambos grupos de tratamiento fueron: púrpura/equimosis/hematoma y epistaxis. Otros efectos adversos comunicados con menos frecuencia fueron hematoma, hematuria y hemorragia ocular (principalmente conjuntival).

La incidencia de hemorragia intracraneal fue de 0.4% en pacientes que recibieron clopidogrel y de 0.5% en pacientes que recibieron AAS.

En el estudio CURE, la administración de clopidogrel + AAS en comparación con placebo + AAS, no se asoció a un incremento estadístico del riesgo de sangrados con amenaza de muerte (porcentaje de eventos 2.2% vs. 1.8%) o de sangrados mortales (0.2% vs 0-2%) pero el riesgo de sangrados mayores, menores y otros sangrados fue significativamente superior con clopidogrel + AAS: sangrados mayores sin riesgo de muerte (1.6% clopidogrel + AAS vs 1.0% placebo + AAS), principalmente gastrointestinales y en los lugares de punción y sangrados menores (5.1% clopidogrel + AAS vs. 2.4% placebo + AAS).

La incidencia de sangrado intracraneal fue de 0.1% en ambos grupos.

El porcentaje de eventos de sangrados mayores para clopidogrel + AAS fue dosis dependiente respecto a AAS (< 100 mg: 2.6%; 100-200 mg: 3.5%; > 200 mg: 4.9%), igual que lo ocurrido con los eventos de sangrados mayores para placebo + AAS (< 100 mg: 2.0%; 100-200 mg: 2.3%; > 200 mg: 4.0%).

El riesgo de sangrados (con riesgo de muerte, mayores, menores, otros) disminuyó durante el curso del estudio (0-1 meses [clopidogrel: 599/6,259 (9.6%); placebo: 413/6,303 (6.6%)], 1-3 meses [clopidogrel: 276/6,123 (4.5%); placebo: 144/6,168 (2.3%)], 3-6 meses [clopidogrel: 228/6,037 (3.8%); placebo: 99/6,048 (1.6%)], 6-9 meses [clopidogrel: 162/5,005 (3.2%); placebo 74/4,972 (1.5%)], 9-12 meses [clopidogrel 73/3,841 ­(1.9%); placebo: 40/3,844 (1.0%)].

En pacientes que interrumpieron el tratamiento más de 5 días antes de ser sometidos a cirugía de By-pass aorto coronario, no hubo excesos en sangrados ­mayores en los 7 días siguientes a la intervención (4.4% clopidogrel + AAS vs. 5.3% placebo + AAS). En los pacientes que siguieron con el tratamiento dentro de los 5 días previos a cirugía de injerto de By-pass coronario, el porcentaje de eventos fue de 9.6% para clopidogrel + AAS, y de 6.3% para placebo + AAS,

En CLARITY, la incidencia de sangrado mayor fue similar entre los grupos (1.3% versus 1.1% para los ­grupos de clopidogrel + AAS y el de placebo + AAS, respectivamente).

Esto fue consistente entre los subgrupos de pacientes definidos por las características de línea basal y tipo de terapia fibrinolítica o terapia de heparina. La incidencia de sangrado fatal (0.8% versus 0.6% en el grupo de clopidogrel + AAS y el grupo de placebo + AAS, respectivamente) y la hemorragia intracraneal (0.5% versus 0.7% en el grupo de clopidogrel + AAS y el grupo de placebo + AAS, respectivamente) fue baja y similar en ambos grupos.

En COMMIT, la frecuencia general de sangrado mayor no cerebral o sangrado cerebral fue bajo y similar en ambos grupos (0.6% versus 0.5% en los grupos clopidogrel + AAS y de placebo + AAS, respectivamente).

Trastornos hematológicos: En el estudio CAPRIE, se observó neutropenia grave (< 0.45 x 10⁹/1) en 4 pacientes (0.04%) tratados con clopidogrel y en 2
pacientes (0.02%) del grupo AAS. Dos de los 9,599 pacientes que recibieron clopidogrel y ninguno de los 9,586 pacientes que recibieron AAS presentaron cifras de neutrófilos de cero. Un caso de anemia aplásica ocurrió durante el tratamiento con clopidogrel.

La incidencia de trombocitopenia grave (< 80 x 10⁹/1) fue de 0.2% para clopidogrel y de 0.1% para AAS.

En CURE y CLARITY, la cantidad de pacientes con trombocitopenia o neutropenia fue similar en ambos grupos. Otras reacciones adversas medicamentosas, clínicamente relevantes, recopiladas en los estudios CAPRIE, CURE, CLARITY y COMMIT con una incidencia ³ 0.1%, así como todas las reacciones adversas medicamentosas relevantes se enumeran a continuación de acuerdo con la clasificación de la Organización Mundial de la Salud. Su incidencia se define utilizando las siguientes convenciones: frecuente/habitual (> 1/100, < 1/10); poco frecuentes (> 1/1,000, < 1/100), raras (> 1/10,000, < 1/1,000).

Trastornos del sistema nervioso central y periférico:

Poco frecuentes: cefalea, mareos y parestesia.

Raros: vértigo.

Trastornos del sistema gastrointestinal:

Frecuentes: diarrea, dolor abdominal y dispepsia.

Poco frecuentes: náuseas, gastritis, flatulencia, constipación, vómitos, úlcera gástrica y úlcera duodenal.

Trastornos plaquetarios, hemorrágicos y de coagulación:

Poco frecuentes: aumento del tiempo de sangrado y disminución de plaquetas.

Trastornos de la piel y apéndice:

Poco frecuentes: erupciones cutáneas y prurito.

Trastornos leucocitarios y de RES:

Poco frecuentes: leucopenia, disminución de neutrófilos y eosinofilia.

Experiencia post-comercialización: La reacción más frecuente en la experiencia post-comercialización sobre la que se informó fue el sangrado y los informes se presentaron principalmente durante el primer mes de tratamiento.

Sangrado: Se ha informado sobre algunos casos con desenlace fatal (especialmente, hemorragia intracraneal, gastrointestinal y retroperitoneal); se han informa­do sobre algunos casos graves de sangrado cutáneo (púrpura), sangrado musculosquelético (hemartrosis, hematoma), sangrado ocular (conjuntival, ocular, retiniano), epistaxis, sangrado por el tracto respiratorio (hemoptisis, hemorragia pulmonar), hematuria y hemorragia de herida quirúrgica, asimismo se han agregado casos graves de hemorragia en pacientes que tomaban concomitantemente clopidogrel y ácido acetilsalicílico o clopidogrel, ácido acetilsalicílico y heparina.

Además de la experiencia obtenida de los estudios clínicos, se ha informado espontáneamente sobre las siguientes reacciones adversas.

Dentro de cada clase de sistema de órganos (clasificación MedDRA), se han clasificado en función de la frecuencia: ‘Muy raras’ corresponde a < 1/10,000.

Trastornos del sistema linfático y sanguíneo:

Muy raros: púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) (1/200,000 pacientes expuestos), trombocítopenia grave (recuento de plaquetas £ 30 x 10⁹/1) granulocitopenia, agranulocitosis, anemia, anemia aplásica/pancitopenia.

Trastorno del sistema inmune:

Muy raros: reacciones anafilactoides, enfermedad del suero.

Trastorno psiquiátricos:

Muy raros: confusión, alucinaciones.

Trastornos del sistema nervioso:

Muy raros: trastornos del gusto.

Trastorno vasculares:

Muy raros: vasculitis, hipotensión.

Trastornos respiratorios, torácicos, y mediastinales:

Muy raras: broncospasmo, neumonía intersticial.

Trastornos gastrointestinales:

Muy raros: colitis (incluyendo colitis ulcerosa o linfocítica), pancreatitis, estomatitis.

Trastornos hepatobiliares:

Muy raros: hepatitis, insuficiencia hepática aguda.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Muy raros: angioedema, dermatitis bullosa (eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica), rash eritematoso o maculopapular, urticaria, eccema y liquen plano.

Trastornos musculosqueléticos, del tejido conectivo y óseo:

Muy raros: artralgias, artritis, mialgia.

Trastornos renales y urinarios:

Muy raros: glomerulonefritis.

Trastornos generales y en el sitio de administración:

Muy raras: fiebre.

Investigaciones:

Muy raros: pruebas anormales de función hepática, incremento de la creatinina sérica.

Warfarina: No se recomienda la administración concomitante de clopidogrel con warfarina debido a que puede incrementar la intensidad del sangrado.

Inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa: Clopidogrel deberá administrarse con precaución en pacientes con mayor riesgo de sangrado por traumatismo, cirugía u otras patologías, y en pacientes a los que se les administra concomitamente clopidogrel con inhibidores de la glucoproteina IIb/IIIa.

Ácido acetilsalicílico (AAS): El AAS no modificó la inhibición mediada por clopidogrel de la agregación plaquetaria inducida por ADP, pero clopidogrel potenció el efecto del AAS en la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de AAS dos veces al día durante 24 horas no aumentó significativamente la extensión del tiempo de sangrado inducido por la administración de clopidogrel.

Es posible que se produzca una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y el ácido acetilsalicílico, que conlleve un incremento del riesgo del sangrado. Por lo tanto, el uso concomitante debe realizarse con precaución. Sin embargo, se han administrado AAS y clopidogrel concomitantemente hasta por un año.

Heparina: En un estudio clínico realizado en individuos sanos, clopidogrel no requirió la modificación de la dosis de heparina ni alteró el efecto de ésta sobre la coagulación. La administración concomitante de heparina no tuvo ningún efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por clopidogrel. Es posible que se produzca una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y heparina, que conlleve un incremento del riesgo de sangrado. Por tanto, el uso concomitante debe realizarse con precaución.

Trombolíticos: Se evaluó la seguridad de la administración concomitante de clopidogrel, agentes trombolíticos fibrina o no fibrina específicos, y heparinas en pacientes con infarto agudo del miocardio.

La incidencia de sangrado clínicamente significativo fue similar al observado cuando se administran concomitantemente agentes trombolíticos y heparinas concomitantemente con AAS. De cualquier manera, el uso concomitante de clopidogrel y agentes trombolíticos debe llevarse a cabo con precaución.

Antiinflamatorios no esteroides (AINEs): En un estudio clínico realizado en voluntario sanos, la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno aumentó la pérdida de sangre gastrointestinal oculta. Sin embargo, debido a la falta de estudios sobre interacciones con otros AINEs, no está claro, actualmente, si se produce un incremento del riesgo de hemorragia gas­trointestinal con todos los AINEs.

En consecuencia, la administración de clopidogrel y AINEs, incluyendo inhibidores de la COX-2, deberá realizarse con ­precaución.

Otros tratamientos concomitantes: Se han realizado diversos estudios clínicos con clopidogrel y otras medicaciones concomitantes para investigar el potencial de interacción farmacocinética y farmacodinámica significativas al administrar conjuntamente clopidogrel con atenolol o nifedipino, o ambos en combinación de atenolol y nifedipino. Además, la actividad farmacodinámica de clopidogrel no se vio significativamente influenciada por la administración conjunta de fenobarbital, cimetidina o estrógenos.

No se observó modificación en la farmacocinética de digoxina o teofilina por la coadministración de clopidogrel. Los antiácidos no modificaron el grado de absorción de clopidogrel.

Los datos obtenidos a partir de estudios realizados con microsomas hepáticos humanos indicaron que el meta­bolito carboxílico de clopidogrel podía inhibir la actividad del citocromo P-450 2C9.

Este hecho podría conducir al incremento de los niveles plasmáticos de medicamentos, como fenitoína y tolbutamida y los AINEs, que son metabolizados por el citocromo P-450 2C9. Los datos obtenidos a partir del estudio CAPRIE indican que fenitoína y tolbutamida pueden administrarse concomitantemente con clopidogrel en forma segura.

Aparte de la información descrita anteriormente sobre interacciones medicamentosas específicas, no se han realizado estudios de interacción entre clopidogrel y otros fármacos administrados comúnmente a pacientes con enfermedades aterotrombóticas. Sin embargo, los pacientes incluidos en estudios clínicos con clopidogrel recibieron una variedad de medicación concomi­tante, incluyendo diuréticos, beta bloqueadores, IECAs, antagonistas del calcio, medicamentos hipolipemiantes, vasodilatadores coronarios, antidiabéticos (incluyendo insulina), antiepilépticos, terapia hormonal sustitutiva y antagonistas del GPIIb/IIIa, sin evidencias de interacciones clínicas adversas significativas.

A la fecha, no se ha descrito ninguna alteración en pruebas de laboratorio con la administración de clopidogrel, con excepción de lo mencionado en Reacciones secundarias y adversas.

El clopidogrel no evidenció efectos carcinogénicos cuando fue administrado en ratones durante 78 semanas y en ratas durante 104 semanas en dosis superiores a 77 mg/kg/día.

El clopidogrel no demostró genotoxicidad en la prueba in vivo de micronúcleos por vía oral en ratón ni en pruebas in vitro como: prueba de Ames, prueba de reparación de DNA en hepatocitos de rata, ensayo de mu­tación genética en fibroblastos de hámster chino y análisis de cromosomas en metafase en linfocitos humanos.

Se observó que el clopidogrel no presentó efecto alguno sobre la fertilidad en ratas macho y hembra a dosis de 400 mg/kg/día.

Administrando dosis de hasta 500 mg/kg/día en ratas y de hasta 300 mg/kg/día en conejos, se observó que el clopidogrel no tuvo efecto teratogénico.

Oral.

La dosis de PLAVIX^® es de una tableta de 75 mg al día, con o sin alimentos.

En la prevención de eventos trombóticos subagudos posteriores a la colocación de STENT coronario, la dosis a emplear es de 75 mg administrados vía oral una vez al día en combinación con ácido acetilsalicí­lico.

Algunos estudios recomiendan una dosis de carga de PLAVIX^® de 300 mg el primer día, administrados por vía oral, con­tinuando con dosis de 75 mg al día a largo plazo, hasta por 12 meses.

En la prevención de eventos vasculares en pacientes con síndrome coronario agudo, como angina inestable e infarto del miocardio sin elevación del segmento ST, la administración de 75 mg al día de PLAVIX^®, después de una dosis de carga única de 300 mg y adicionado a la terapia estándar de ácido acetilsalicílico (75-325 mg al día).

Infarto agudo del miocardio con elevación del segmento ST: Clopidogrel debe administrarse como una dosis diaria única de 75 mg iniciada con o sin una dosis de carga de 300 mg, en combinación con AAS, y con o sin trombolíticos.

Niños y adolescentes: No se ha establecido la eficacia y seguridad en personas menores del 18 años.

La ­sobredosis de clopidogrel puede producir prolongación del ­tiempo
de sangrado y complicaciones subsecuentes de san­grado. Una terapia apropiada debe considerarse si se observa sangrado. No se ha encontrado antídoto específico; si se requiere corrección a la prolongación del tiempo de sangrado, la transfusión de plaquetas puede revertir el efecto del clopidogrel.

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. El uso de este medicamento durante el embarazo y la lactancia queda bajo responsabilidad del médico.

SANOFI-AVENTIS DE MÉXICO,
S. A. de C. V.

Reg. Núm. 474M98, SSA IV

JEAR-06350122040066/RM2006

Fecha de actualización: Octubre 2006