Cada TABLETA contiene:

Maleato de rosiglitazona
equivalente a............................ 4 mg y 8 mg
de rosiglitazona

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

AVANDIA^® como monoterapia está indicado junto con la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

AVANDIA^® está indicado para administrarse conco­mitantemente con metformina cuando la dieta, el ejercicio y AVANDIA^® solos o la dieta, el ejercicio y metformina solos no dan por resultado un control glucémico adecuado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Para pacientes inadecuada­mente controlados con una dosis máxima de metformina, AVANDIA^® debe sumarse a la metformina en vez de sustituirla.

AVANDIA^® también está indicado para administrarse concomitantemente con sulfonilurea cuando la dieta, el ejercicio y la monoterapia con AVANDIA^®, o la dieta, el ejercicio y la monoterapia con alguna sulfonilurea no dan por resultado un control glucémico adecuado en pacientes con diabetes tipo 2.

Además, AVANDIA^® también está indicado para uso en combinación con insulina cuando la dieta, el ejercicio y AVANDIA^® solo, o la dieta, el ejercicio y la insulina sola no resultan en un control glucémico adecuado en pacientes con diabetes tipo 2.

AVANDIA^® también se indica para uso en combinación con metformina y una sulfonilurea (terapia oral de combinación triple), cuando la dieta, ejercicio y la terapia doble con AVANDIA^®, metformina o una sulfonilurea, no producen como resultado un control glucémico adecuado en los pacientes con diabetes tipo 2.

El manejo de la diabetes tipo 2 debe incluir control dietético.

La restricción calórica, la pérdida de peso y el ejercicio son esenciales para un tratamiento adecuado del paciente diabético, debido a que le ayudan a mejorar la sensibilidad a la insulina. Esto resulta importante, no sólo en el tratamiento primario de la diabetes tipo 2, sino también para conservar la eficacia de la terapia con el medicamento.

Antes de iniciar la terapia con AVANDIA^®, deben investi­garse y tratarse las causas secundarias del deficiente control glucémico, por ejemplo, infección.

Descripción: AVANDIA^® (maleato de rosiglitazona) es un agente antidiabético oral que actúa principalmente aumentando la sensibilidad a la insulina. AVANDIA^® se emplea en el manejo de diabetes mellitus tipo 2 (conocida también como diabetes mellitus no dependiente de la insulina [NIDDM, por sus siglas en inglés] o diabetes de inicio en adultos). AVANDIA^® mejora el control glucémico al tiempo que reduce los niveles de insulina circulante. Estudios farmacológicos en modelos animales indican que la rosiglitazona mejora la sensibilidad a la insulina en el músculo y el tejido adiposo e inhibe la gluconeogénesis hepática. La rosiglitazona no está relacionada ni química ni funcionalmente con las sulfonilureas, las biguanidas o los inhibidores de alfa-glucosidasa. Químicamente, la rosiglitazona es (Z)-2-butenodioato de (±) -5-[[4-[2- (metil-2-piridinilamino) etoxi] fenil] metil]-2,4-tiazolidinediona, (1:1), con un peso molecular de 473.52 (357.44 base libre). La molécula tiene un solo centro quiral y está presente como un racemato. Debido a la rápida in­terconversión, los enantiómeros no pueden distinguirse funcionalmente entre sí.

La fórmula estructural es:

Maleato de rosiglitazona

La fórmula molecular es C₁₈H₁₉N₃O₃S•C₄H₄O₄. La rosiglitazona es un sólido blanco a blancuzco con un punto de fusión en el intervalo de 122° a 123°C. Los valores de pKa de la rosiglitazona son 6.8 y 6.1. Es fácilmente soluble en etanol y en una solu­ción acuosa amortiguada con pH de 2.3; su solubilidad disminuye al aumentar el pH en el intervalo fisiológico.

Propiedades farmacológicas:

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: La rosiglitazona, un miembro de la clase de agentes antidiabéticos de las tiazolidinedionas, mejora el control glucémico reforzando la sensibilidad a la insulina. La rosiglitazona es un agonista potente y altamente selectivo de la isoforma gama del receptor activador de la proliferación de peroxisoma (PPARg). En humanos, los receptores PPARg se encuentran en los tejidos blanco claves para la acción de la insulina, como son el tejido adiposo, el músculo esquelético y el hígado.

La activación de los receptores nucleares PPARg regula la transcripción de los genes que responden a la insulina y que están implicados en el control, transporte y utilización de la glucosa. Además, los genes que responden a PPARg también participan en la regulación del metabolismo de ácidos grasos.

La resistencia a la insulina es una particularidad prima­ria característica de la patogenia de la diabetes tipo 2. La actividad antidiabética de la rosiglitazona ha sido demostrada en modelos animales de diabetes tipo 2, en donde la hiperglucemia y/o tolerancia inadecuada a la glucosa es una consecuencia de la resistencia a la insulina en tejidos blanco. La rosiglitazona reduce las con-
centraciones de glucosa sanguínea y la hiperinsulinemia en ratones obesos ob/ob, ratones diabéticos db/db y ratas Zucker grasa fa/fa. La rosiglitazona también previene el desarrollo de diabetes manifiesta tanto en modelos de ratón db/db como de rata Zucker grasa diabética fa/fa.

Además, la rosiglitazona previene el desarrollo de proteinuria y el daño renal en ratas Zucker y aumenta el contenido de insulina pancreática en ratones db/db y ratas ZDF tratados.

Estos datos fueron predictivos del efecto clínico en pacientes con diabetes tipo 2 tratados con AVANDIA^® como monoterapia o en combinación con sulfonilureas o met-
formina. Usando el modelo de evaluación de la homeostasis (HOMA por sus siglas en inglés), se demostró sensibilidad aumentada a la insulina (resistencia reducida a la insulina) y función aumentada de las células beta después de 26 semanas de tratamiento con AVANDIA^®.

En estos estudios también se observaron reducciones en las concentraciones promedios del producto resultado de la ruptura de la pro-insulina plasmática.

En modelos animales, se demostró que la actividad antidiabética de la rosiglitazona estaba mediada por un aumento en la sensibilidad a la acción de la insulina en el hígado, músculo y tejidos adiposos.

La expresión del transportador de glucosa GLUT-4, regulada por insulina, aumentó en el tejido adiposo. La rosiglitazona no indujo hipoglucemia en modelos animales de diabetes tipo 2 y/o tolerancia inadecuada a la glucosa.

Farmacocinética: La concentración plasmática máxima (Cmáx) y el área bajo la curva (ABC) de rosiglitazona aumentaron en una forma proporcional a la dosis en el intervalo de dosis terapéutica (tabla 1). La vida media de eliminación es de 3 a 4 horas, y es independiente de la dosis.

Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos promedio
(SD = desviación estándar) de rosiglitazona
después de dosis orales simples (n = 32)
Parámetro	1 mg	2 mg	8 mg	8 mg
	ayuno	ayuno	ayuno	sin ayuno
AUC0-inf	358	733	2,971	2,89
[ng•h/ml]	-112	-184	-730	-795
Cmáx	76	156	598	432
[ng/ml]	-13	-42	-117	-92
Vida media [h]	3.16	3.15	3.37	3.59
	(0.72)	(0.39)	(0.63)	(0.70)
CL/F* [l/h]	3.03	2.89	2.85	2.97
	(0.87)	(0.71)	(0.69)	(0.81)

* CL/F = Depuración oral.

Absorción: La biodisponibilidad absoluta de la rosigli­tazona es de 99%. Las concentraciones plasmáticas pico se observaron 1 hora después de la dosificación. La administración de rosiglitazona con alimentos no dio por resultado cambios en la exposición global (ABC) pero hubo una disminución en Cmáx de aproximadamente 28% y un retardo en Tmáx (1.75 horas). Es probable que estos cambios no sean clínicamente significativos y, por lo tanto, AVANDIA^® puede administrarse con o sin alimentos.

Distribución: La media (CV%) del volumen de distribu­ción (Vss/F) de rosiglitazona oral es de aproximadamente 17.6 (30%) litros, con base en el análisis farmacocinético de la población. La rosiglitazona está ligada en aproximadamente 99.8% a las proteínas plasmáticas, principalmente a albúmina.

Metabolismo: La rosiglitazona se metaboliza ampliamente, sin que se excrete en la orina el fármaco intacto. Las rutas principales de metabolismo son N-desmetilación e hidroxilación, seguidas por la conjugación con sulfato y ácido glucurónico. Todos los metabolitos en circulación son considerablemente menos potentes que el compuesto original y, por lo tanto, no se espera que contribuyan a la actividad sensibilizadora a la insulina que tiene la rosiglitazona.

Los datos in vitro han demostrado que la rosiglitazona es metabolizada principalmente por la isoenzima 2C8 del citocromo P-450 (CYP), con una contribución menor del CYP2C9. Un estudio realizado en diez voluntarios normales sanos demostró que el gemfibrozil (un inhibidor del CYP2C8), administrado a dosis de 600 mg dos veces al día, duplicó la exposición a la rosiglitazona en estado estacionario (véase Dosis y vía de administración, Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género). Un estudio realizado en diez voluntarios normales sanos demostró que la rifampicina (un inductor del CYP2C8), administrada a dosis de 600 mg al día, disminuyó la exposición a la rosiglitazona a un 65% (véase Dosis y vía de administración, Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).

En un estudio de interacciones, realizado en 22 pacientes adultos con psoriasis, se examinó el efecto producido por la administración de dosis repetidas de rosiglitazona (8 mg diarios administrados como una dosis simple durante 8 días) en la farmacocinética del metotrexato oral administrado como dosis orales simples de 5 a 25 mg semanales.

Después de administrar rosiglitazona durante 8 días, la Cmáx y el ABC(0-inf) del metotrexato aumentaron 18% (IC del 90%: 11% a 26%) y 15% (IC del 90%: 8%
a 23%), respectivamente, en comparación con las mismas dosis de metotrexato administradas en ausencia de rosiglitazona.

Excreción: Después de la administración oral o intravenosa de [¹⁴C] rosiglitazona, aproximadamente 64 y 23% de la dosis se eliminó en la orina y en las heces, respectivamente. La vida media en plasma del material relacionado con ¹⁴C varió de 103 a 158 horas.

Farmacocinética de la población en pacientes con diabetes tipo 2: Los análisis de farmacocinética de la población de tres grandes ensayos clínicos, que incluyeron 642 hombres y 405 mujeres con diabetes tipo 2 (edades entre 35 y 80 años) mostraron que la farmacocinética de la rosiglitazona no se ve influida por la edad, raza, tabaquismo o consumo de alcohol. Tanto la
excreción o depuración (CL/F) como el volumen de distribución en el estado estable (Vss/F) de rosiglitazona oral mostraron incremento al aumentar el peso corporal. En el intervalo de peso observado en estos análisis (50 a 150 kg), el intervalo de los valores predichos de CL/F y Vss/F varió en < 1.7 veces y < 2.3 veces, respectivamente. Además, la CL/F de rosiglitazona se vio influida tanto por el peso como por el sexo, siendo menor en pacientes del sexo femenino (aproximadamente 15%).

Poblaciones especiales de pacientes:

Insuficiencia renal: No hay diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de la rosiglitazona en pacientes con insuficiencia renal leve a severa o en pacientes dependientes de hemodiálisis, en comparación con los sujetos con función renal normal. Por lo tanto, en los pacientes que reciben AVANDIA^® no se requiere ajuste de dosis.

Debido a que la metformina está contraindicada en pa­cientes con insuficiencia renal, en estos pacientes está contraindicada la coadministración de metformina con AVANDIA^®.

Insuficiencia hepática: La depuración no ligada de rosiglitazona oral fue significativamente menor en pacientes con hepatopatía de moderada a severa (Clase Child-Pugh B/C) en comparación con sujetos sanos. Como resultado, la Cmáx no ligada y la ABC_0-inf aumentaron 2 y 3 veces, respectivamente. La vida media de elimina­ción de rosiglitazona fue de aproximadamente 2 horas más en pacientes con hepatopatía, en comparación con sujetos sanos.

No se debe iniciar la terapia con AVANDIA^® si los pacientes exhiben evidencia clínica de hepatopatía activa o un aumento en los niveles de transaminasas séricas (ALAT > 2.5 veces el límite superior del intervalo normal) en la línea basal.

Pacientes de edad avanzada: Los resultados del análisis farmacocinético de la población (n = 716 < 65 años; n = 331 ³ 65 años) mostraron que la edad no afecta significativamente la farmacocinética de la rosiglitazona.

Sexo: Los resultados del análisis farmacocinético de la población mostraron que la media de la depuración de rosi­glitazona oral en pacientes de sexo femenino(n = 405) fue de aproximadamente 6% menor en comparación con pacientes de sexo masculino del mismo peso corporal (n = 642).

Como monoterapia y combinada con metformina, AVAN­DIA^® mejoró el control glucémico tanto en hombres como en mujeres. En los estudios combinados con metformina se demostró que no hubo diferencias de sexo en la respuesta glucémica.

En los estudios de monoterapia se observó una mayor respuesta terapéutica en el sexo femenino; sin embargo, en los pacientes más obesos, fueron menos evidentes las diferencias por sexo. Para un índice de masa corporal (IMC) determinado, las mujeres pueden tener un mayor tejido graso que los hombres. Ya que el blanco molecu­lar de los PPARg se expresa en los tejidos adiposos, esta característica de diferenciación puede explicar, al menos parcialmente, la mayor respuesta de AVANDIA^® en las mujeres.

Debido a que la terapia debe ser individualizada, no se necesitan ajustes en la dosis con base solamente en el sexo.

Raza: Los resultados de un análisis farmacocinético de la población que incluían sujetos de raza caucásica, raza negra y de otros orígenes étnicos, indicaron que la raza no tiene influencia sobre la farmacocinética de rosiglitazona.

Uso pediátrico: El análisis farmacocinético poblacional, en el cual se incluyeron 96 pacientes pediátricos de 10 a 18 años y 35 a 178 kg de peso corporal, sugirió que los niños y los adultos presentan una CL/F promedio similar. En la población pediátrica, la CL/F individual se encontró en el mismo intervalo que la CL/F individual de los adultos. La CL/F parece ser independiente de la edad pero, en la población pediátrica, aumentó de manera proporcional con el peso corporal.

Estudios clínicos:

Efectos clínicos: En estudios clínicos, el tratamiento con AVANDIA^® dio por resultado una mejora en el control glucémico, medido por la glucosa plasmática en ayunas (FPG-por sus siglas en inglés) y hemoglobina A1c (HbA1c), con una reducción concurrente en insulina y péptido C. También se redujeron la insulina y la glucosa posprandial. Esto resulta consistente con el mecanismo de acción de AVANDIA^® como un sensibilizador a la insulina. La mejora en el control glucémico fue duradera y mantuvo su efecto durante por lo menos 52 semanas.

La dosis diaria máxima recomendada es de 8 mg. Los estudios con dosis variables sugirieron que no se obtienen más beneficios con una dosis diaria total de 12 mg.

La adición de AVANDIA^® ya sea a metformina o a sulfonilurea dio por resultado reducciones significativas en la hiperglucemia en comparación con cualquiera de estos agentes administrados solos. Estos resultados son consistentes con un efecto sinérgico en el control glucémico cuando se utiliza AVANDIA^® en terapia de combinación. Además, la rosiglitazona preservó la función de la célula beta, como se mostró por el aumento de la masa de islotes pancreáticos y contenido de insulina, y previno el desarrollo de hiperglucemia franca en modelos animales de diabetes tipo 2.

La reducción en la hiperglucemia se asoció a aumentos en el peso corporal. En ensayos clínicos de 26 semanas, la media de la ganancia de peso en pacientes tratados con AVANDIA^® fue de 1.2 kg (4 mg al día) y 3.5 kg (8 mg al día) cuando se administró como monoterapia y de 0.7 kg (4 mg al día), y 2.3 kg (8 mg al día) cuando se administró combinada con metformina. Se observó una pérdida media de peso de aproximadamente 1 kg tanto para placebo como para metformina sola en estos estudios. En el estudio de 52 semanas controlado con glibenclamida, hubo una ganancia media de peso de 1.75 kg y 2.95 kg para pacientes tratados con 4 mg y 8 mg de AVANDIA^® al día, respectivamente, contra 1.9 kg en los pacientes tratados con glibenclamida.

Los pacientes con anormalidades lipídicas no fueron excluidos de los ensayos clínicos con AVANDIA^®. En todos los ensayos controlados de 26 semanas, a través del intervalo de dosis recomendada, como monoterapia estuvo asociada a aumentos en el colesterol total, LDL y HDL, y a disminuciones en los ácidos grasos libres. Estos cambios fueron diferentes en forma estadísticamente significativa de los controles con placebo o glibenclamida (véase tabla 2).

Los aumentos en LDL se presentaron principalmente durante el primer mes o los primeros 2 meses de terapia con AVANDIA^® y los niveles de LDL permanecieron elevados por encima de la línea basal durante todos los estudios.

En contraste, HDL continuó aumentando con el tiempo. Como resultado, la proporción LDL/HDL tuvo un pico después de 2 meses de terapia y entonces pareció disminuir con el tiempo. Debido a la naturaleza temporal en los cambios de lípidos, el estudio de 52 semanas controlado con glibenclamida es el más pertinente para evaluar los efectos a largo plazo sobre los lípidos.

En la línea basal, en la semana 26 y en la semana 52, la media de las proporciones LDL/HDL fueron de 3.1, 3.2 y 3.0, respectivamente para 4 mg de AVANDIA^® 2 veces al día. Los correspondientes valores para glibenclamida fueron de 3.2, 3.1 y 2.9. Las diferencias en el cambio de la línea basal entre AVANDIA^® y glibenclamida en la semana 52 fueron estadísticamente significativas.

El perfil de lípidos después de la terapia con AVANDIA^® en combinación con metformina, con una sulfonilurea, o con insulina, es generalmente similar al observado con la monoterapia con AVANDIA^® (es decir, aumentos en los niveles de colesterol total, LDL y HDL, y disminuciones en los niveles de ácidos grasos libres).

En pruebas clínicas controladas se ha visto que la rosiglitazona aumenta la relación colesterol de LDL: apolipoproteína B, en forma consistente con un cambio beneficioso en el tamaño de partícula LDL de las partícu­las pequeñas densas de LDL a partículas más grandes, más flotantes. Estos cambios han sido confirmados con la medición de la flotabilidad (Rf) de la partícula de LDL después de 8 semanas de tratamiento con rosiglitazona en un estudio abierto.

Los cambios en los triglicéridos durante la terapia con AVANDIA^® fueron variables y generalmente no fueron estadísticamente diferentes de los controles con placebo o con glibenclamida. Ya que AVANDIA^® no estimula la secreción de insulina, no se espera que ocurra hipoglu­cemia cuando se administra AVANDIA^® como monoterapia o en combinación con metformina. En estudios controlados, en pacientes tratados con AVANDIA^® a una dosis diaria total hasta de 4 mg en combinación con sulfonilurea, la incidencia de hipoglucemia (4.8%) fue similar a la del grupo tratado con sulfonilurea sola (5.9%).

Tabla 2. Resumen de los cambios en lípidos promedio en estudios con monoterapia,
de 26 semanas controlado con placebo y de 52 semanas controlado con glibenclamida
	Estudios controlados con placebo			Estudios controlados con glibenclamida
	semana 26			semana 26 y semana 52
		Avandia®		Aumento de		Avandia® 8 mg
				glibenclamida
	Placebo	4 mg al	8 mg al	Semana	Semana	Semana	Semana
		día*	día*	26	52	26	52
Ácidos grasos libres
n =	207	428	436	181	168	166	145
Línea basal (media)	18.1	17.5	17.9	26.4	26.4	26.9	26.6
% de cambio de la
línea basal (media)	+0.2%	-7.8%	-14.7%	-2.4%	-4.7%	-20.8%	-21.5%
	Estudios controlados con placebo			Estudios controlados con glibenclamida
	semana 26			semana 26 y semana 52
		Avandia®		Aumento de		Avandia® 8 mg
				glibenclamida
	Placebo	4 mg al	8 mg al	Semana	Semana	Semana	Semana
		día*	día*	26	52	26	52
LDL
n =	190	400	374	175	160	161	133
Línea basal (media)	123.7	126.8	125.3	142.7	141.9	142.1	142.1
% de cambio de la
línea basal (media)	+4.8%	+14.1%	+18.6%	-0.9%	-0.5%	+11.9%	+12.1%
HDL
n =	208	429	436	184	170	170	145
Línea basal (media)	44.1	44.4	43.0	47.2	47.7	48.4	48.3
% de cambio de la
línea basal (media)	+8.0%	+11.4%	+14.2%	+4.3%	+8.7%	+14.0%	+18.5%

* Se combinaron los grupos con dosificación de una vez al día y dos veces al día.

Monoterapia: Se trataron un total de 2,315 pacientes con diabetes tipo 2, tratados previamente sólo con dieta o con medicamentos antidiabéticos, con AVANDIA^® como monoterapia en seis estudios doble ciego, los cuales incluyeron dos estudios controlados con placebo de 26 semanas, un estudio controlado con glibenclamida de
52 semanas y tres estudios con dosis variable controlados con placebo de 8 a 12 semanas de duración.

Las medicaciones antidiabéticas previas fueron retiradas y se introdujo a los pacientes a un periodo de 2 a 4 semanas con placebo antes de la aleatorización. Se llevaron a cabo 2 ensayos doble ciego, controlados con placebo, de 26 semanas en pacientes con diabetes tipo 2 con control glucémico inadecuado (media de la línea basal de gluco-
sa plasmática en ayunas de aproximadamente 228 mg/dl y media de la línea basal de HbA1c de 8.9%).

El tratamiento con AVANDIA^® produjo mejoras estadísticamente significativas en la glucosa plasmática en ayunas y en HbA1c, en comparación con la línea basal y con relación al placebo (véase tabla 3).

Tabla 3. Parámetros glucémicos en dos ensayos controlados con placebo de 26 semanas
		AVANDIA® 2 mg dos	AVANDIA® 4 mg dos
ESTUDIO A	Placebo	veces al día	veces al día
n =	158	166	169
FPG (mg/dl)
Línea basal (media)	229	227	220
Cambio de la línea basal (media)	19	-38	-54
Diferencia con el placebo (media ajustada)	—	-58*	-76*
Pacientes que respondieron (³ 30 mg/dl disminución
de la línea basal)	16%	54%	64%
HbA1c (%)
Línea basal (media)	9.0	9.0	8.8
Cambio de la línea basal (media)	0.9	-0.3	-0.6
Diferencia con el placebo (media ajustada)	—	-1.2*	-1.5*
Pacientes que respondieron (³ 0.7% disminución
de la línea basal)	6%	40%	42%
		AVANDIA® 4 mg	AVANDIA® 2 mg	AVANDIA® 8 mg	AVANDIA® 4 mg
ESTUDIO B	Placebo	una vez al día	dos veces al día	una vez al día	dos veces al día
n =	173	180	186	181	187
FPG (mg/dl)
Línea basal (media)	225	229	225	228	228
Cambio de la línea basal
(media)	8	-25	-35	-42	-55
Diferencia con el placebo
(media ajustada)	—	-31*	-43*	-49*	-62*
Pacientes que respondieron
(³ 30 mg/dl disminución
de la línea basal)	19%	45%	54%	58%	70%
HbA1c (%)
Línea basal (media)	8.9	8.9	8.9	8.9	9.0
Cambio de la línea basal
(media)	0.8	0.0	-0.1	-0.3	-0.7
Diferencia con el placebo
(media ajustada)	—	-0.8*	-0.9*	-1.1*	-1.5*
Pacientes que respondieron
(³ 0.7% disminución
de la línea basal)	9%	28%	29%	39%	54%

* < 0.0001 comparado con placebo.

Cuando se administró a la misma dosis diaria total, AVANDIA^® fue en general más efectiva en la reducción de la glucosa plasmática en ayunas y HbA1c, cuando se administraron en dosis divididas dos veces al día en com­pa­ración con dosis una sola vez al día.

Sin embargo, para HbA1c la diferencia entre las dosis de 4 mg una vez al día y 2 mg dos veces al día no fue estadísticamente significativa.

El mantenimiento del efecto a largo plazo se evaluó en un ensayo doble ciego, controlado con glibenclamida, de 52 semanas, en pacientes diabéticos tipo 2.

Los pacientes se aleatorizaron al tratamiento con 2 mg de AVANDIA^® dos veces al día (N = 195) o con 4 mg de AVANDIA^® dos veces al día (N = 189) o con glibenclamida (N = 202) durante 52 semanas.

Los pacientes que recibieron glibenclamida se les proporcionó una dosis inicial de 2.5 mg/día o 5.0 mg/día. La dosis fue entonces aumentada en incrementos de 2.5 mg/día durante las siguientes 12 semanas, hasta una dosis máxima de 15.0 mg/día, con objeto de optimizar el control glucémico.

Posteriormente, la dosis de glibenclamida se mantuvo constante.

La mediana de la dosis aumentada de glibenclamida fue de 7.5 mg.

Todos los tratamientos, dieron por resultado una mejora estadísticamente significativa en el control glucémico a partir de la línea basal (figura 1 y 2).

Al final de la semana 52, la reducción a partir de la línea basal en la glucosa plasmática en ayunas y HbA1c fue de -40.8 mg/dl y -0.53% con 4 mg de AVANDIA^®, dos veces al día; -25.4 mg/dl y -0.27% con 2 mg de AVANDIA^® dos veces al día; y -30.0 mg/dl y -0.72% con glibenclamida.

Para HbA1c, la diferencia entre 4 mg de AVANDIA^® dos veces al día y glibenclamida no fue estadísticamente significativa a las 52 semanas.

La caída inicial en la glucosa plasmática en ayunas con glibenclamida fue mayor que con AVANDIA^®; sin embargo, este efecto fue menos duradero con el tiempo.

La mejora en el control glucémico se observó con 4 mg de AVANDIA^® dos veces al día a la semana 26 y se conservó hasta la semana 52 del estudio.

Figura 1.

Glucosa plasmática en ayunas promedio
(GPA) durante un estudio controlado
con glibenclamida de 52 semanas

Figura 2.

HbA1c promedio durante un estudio
controlado con glibenclamida de 52 semanas

Se reportó hipoglucemia en 12.1% de los pacientes tra­tados con glibenclamida contra 0.5% (2 mg dos veces al día) y 1.6% (4 mg dos veces al día) de los pacientes tratados con AVANDIA^®. Las mejoras en el control glucémico se asociaron a una media en la ganancia de peso de 1.75 kg y 2.95 kg en los pacientes tratados con 2 mg y 4 mg de AVANDIA^® 2 veces al día, respectivamente, contra 1.9 g en los pacientes tratados con glibenclamida. En los pacientes tratados con AVANDIA^®, se redujeron significativamente el péptido C, la insulina, la pro-insulina y los productos de desdoblamiento de la pro-insulina en una forma correspondiente con la dosis, en comparación con un aumento en los pacientes tratados con glibenclamida.

Combinación con metformina: Un total de 670 pacientes con diabetes tipo 2, participaron en dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlado con placebo/activo, de 26 semanas, diseñados para valorar la eficacia de AVANDIA^® en combinación con metformina.

AVANDIA^®, administrada ya sea en regímenes de dosificación de una vez al día o de dos veces al día, se agregó a la terapia de pacientes que estaban controlados inadecuadamente con una dosis máxima de metformina (2.5 g/día).

En el primer estudio, los pacientes controlados inadecuadamente con 2.5 g/día de metformina (media de la línea basal de glucosa plasmática en ayunas 216 mg/dl y media de la línea basal de HbA1c 8.8%) fueron aleatorizados y recibieron 4 mg de AVANDIA^® una vez al día, 8 mg de AVANDIA^® una vez al día o placebo adicionado a metformina.

Se observó una mejora estadísticamente significativa en glucosa plasmática en ayunas y en HbA1c en pacientes tratados con combinaciones de metformina y 4 mg de AVANDIA^® una vez al día, y metformina y 8 mg de AVANDIA^® una vez al día, contra los pacientes que continuaron sólo con metformina (véase tabla 4).

Tabla 4.
Parámetros glucémicos en un
estudio combinado de 26 semanas
		AVANDIA®	AVANDIA®
		4 mg una	8 mg una
		vez al día +	vez al día +
	Metformina	metformina	metformina
n =	113	116	110
FPG (mg/dl)
Línea basal
(media)	214	215	220
Cambio de la
línea basal
(media)	6	-33	-48
Diferencia con el
placebo (media
ajustada)	—	-40*	-53*
Pacientes que
respondieron
(³ 30 mg/dl
disminución de
la línea basal)	20%	45%	61%
HbA1c (%)
Línea basal
(media)	8.6	8.9	8.9
Cambio de la
línea basal
(media)	0.5	-0.6	-0.8
Diferencia con el
placebo (media
ajustada)	—	-1.0*	-1.2*
Pacientes que
respondieron
(³ 0.7% dismi-
nución de la
línea basal)	11%	45%	52%

* < 0.0001 comparado con metformina.

En el segundo estudio de 26 semanas en pacientes con diabetes tipo 2 con control inadecuado en 2.5 g/día de metformina, los pacientes que fueron aleatorizados para recibir la combinación de 4 mg de AVANDIA^® dos veces al día y metformina (N = 105) mostraron una mejora esta-
dísticamente significativa en el control glucémico con una media del efecto por tratamiento para glucosa plasmática en ayunas de -56 mg/dl y una media del efecto por tratamiento para la HbA1c de -0.8% por encima de la metformina sola.

La combinación de metformina y AVANDIA^® dio por resultado menores niveles de glucosa plasmática en ayunas y HbA1c que cualquier agente solo.

Los pacientes que fueron controlados en forma inadecuada con una dosis máxima de 2.5 g/día de metformina y los que cambiaron a la monoterapia con AVANDIA^® demostraron la pérdida del control glucémico, según dan evidencias los aumentos en la glucosa plasmática en ayunas y en HbA1c.

En este grupo, también se observaron aumentos en LDL y VLDL.

Combinación con sulfonilurea: Un total de 1,216 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en tres estudios doble ciego, aleatorizados, controlados con placebo/activo de 26 semanas, diseñados para valorar la eficacia de AVANDIA^® combinada con sulfonilurea. AVANDIA^®, administrada ya sea en regímenes de dosificación de una vez al día o de dos veces al día, se agregó a la terapia de pacientes que estaban controlados inadecuadamente con
sulfonilurea.

En el primer estudio, los pacientes controlados inadecuadamente en una dosis constante de glibenclamida, glipizida o glicazida (media de la línea basal de glucosa plasmática en ayunas 205 mg/dl y media de la línea basal de HbA1c 9.2%), fueron aleatorizados y recibieron 1 mg de AVANDIA^® 2 veces al día o 2 mg de AVANDIA^® 2 veces al día.

En el segundo estudio, los pacientes que estaban con­trolados inadecuadamente en al menos la mitad de glibenclamida máxima (³ 10 mg/día), fueron aleatorizados y recibieron ya sea 2 mg de AVANDIA^® una vez al día o 4 mg de AVANDIA^® una vez al día o glibenclamida sola.

Se observó una mejora estadísticamente significativa en glucosa plasmática en ayunas y en HbA1c en pacientes tratados con una combinación de sulfonilurea y 2 mg de AVANDIA^® una vez al día y de sulfonilurea y 4 mg de AVANDIA^® una vez al día contra pacientes que continuaron sólo con sulfonilurea (véase tabla 5).

Tabla 5. Parámetros glucémicos en dos
estudios combinados de 26 semanas
		AVANDIA®	AVANDIA®
		1 mg dos	2 mg dos
	Sulfo-	veces al día	veces al día
ESTUDIO C	nilurea	+ sulfonilurea	+ sulfonilurea
n =	192	199	183
FPG (mg/dl)
Línea basal
(media)	207	204	205
Cambio de la
línea basal
(media)	6	-17	-38
Diferencia con
el placebo
(media
ajustada)	–	-24*	-44*
Pacientes que
respondieron
(³ 30 mg/dl
disminución
de la línea
basal)	21%	38%	56%
HbA1c (%)
Línea basal
(media)	9.2	9.2	9.2
		AVANDIA®	AVANDIA®
		1 mg dos	2 mg dos
	Sulfo-	veces al día	veces al día
ESTUDIO C	nilurea	+ sulfonilurea	+ sulfonilurea
Cambio de la
línea basal
(media)	0.2	-0.5	-0.9
Diferencia con
el placebo
(media
ajustada)	–	-0.6*	-1.0*
Pacientes que
respondieron
(³ 0.7%
disminución
de la línea
basal)	19%	39%	60%
Meta
(£ 8% en la
semana 26)	21%	35%	49%
		AVANDIA®	AVANDIA®
		2 mg una	4 mg una
	Sulfo-	vez al día	vez al día
ESTUDIO D	nilurea	+ sulfonilurea	+ sulfonilurea
n =	115	114	116
FPG (mg/dl)
Línea basal
(media)	209	222	214
Cambio de la
línea basal
(media)	23	-11	-25
Diferencia con
el placebo
(media
ajustada)	—	-29*	-47*
Pacientes que
respondieron
(³ 30 mg/dl
disminución
de la línea
basal)	13%	37%	46%
HbA1c (%)
Línea basal
(media)	8.9	9.3	9.1
Cambio de la
línea basal
(media)	0.6	0.0	-0.3
Diferencia con
el placebo
(media
ajustada)	—	-0.6*	-0.9*
Pacientes que
respondieron
(³ 0.7%
disminución de
la línea basal)	6%	28%	29%
Meta (£ 8% en
la semana 26)	17%	25%	42%

FPG = glucosa plasmática en ayunas por sus siglas en inglés.

*< 0.0001 en comparación con sulfonilurea.

En el tercer estudio, los pacientes con diabetes tipo 2 controlados inadecuadamente en una dosis máxima de glibenclamida (20 mg una vez al día), que fueron aleatorizados y recibieron la combinación de 2 mg de AVANDIA^® dos veces al día y glibenclamida (N = 98) mostraron una mejora estadísticamente significativa en el control glucé­mico con una media del efecto por tra-
tamiento para glucosa plasmática en ayunas de -56 mg/dl y para HbA1c de -1.4% por encima de glibenclamida sola. La combinación de glibenclamida y AVANDIA^® dio por resultado menores niveles de glucosa plasmática en ayunas y HbA1c que con cualquier agente solo. Los pacientes que fueron controlados inadecuadamente en una dosis máxima de glibenclamida (20 mg una vez al día) y los que cambiaron a la dosis más baja recomendada de AVANDIA^® como monoterapia, demostraron la pérdida del control glucémico, según dan evidencias los aumentos en glucosa plasmática en ayunas y en HbA1c.

Combinación con insulina: En dos estudios aleatorios, doble ciego, con dosis fija, controlados con placebo, de 26 semanas de duración, diseñados para evaluar la eficacia y seguridad de AVANDIA^® en combinación con insulina. AVANDIA^® se administró a pacientes no controlados adecuadamente con insulina (65 a 76 unidades/día, rango promedio basal), fueron distribuidos en forma aleatoria para recibir AVANDIA^®, 4 mg más insulina (N = 206) o placebo más insulina (N = 203).

La duración promedio de la enfermedad en estos pacientes fue de 12 a 13 años.

En comparación con insulina más placebo, dosis diarias únicas o divididas de AVANDIA^® 4 mg más insulina, redujeron significativamente los niveles de glucosa plasmática en ayunas (reducción promedio de 32 a 40 mg/dl) y de HbA1c (reducción promedio de 0.6 a 0.7%). Aproximadamente, 40% de todos los pacientes tratados con AVANDIA^® disminuyó su dosis de insulina.

En un estudio doble ciego, realizado en pacientes con diabetes tipo 2 con insuficiencia renal crónica (112 recibieron 4 u 8 mg de AVANDIA^® más insulina y 108 recibieron insulina como control), no surgieron preocupaciones adicionales sobre seguridad, en cuanto a estos pacientes renalmente afectados, en comparación con aquellos pacientes con diabetes tipo 2 que no presentaban insuficiencia renal.

Combinación con metformina y una sulfonilurea (terapia oral de combinación triple): AVANDIA^® administrada en combinación con una sulfonilurea (gli­benclamida) y metformina (terapia oral de combinación triple), en dos estudios doblemente ciegos, produjo un control glucémico mejorado en pacientes inadecuada­mente controlados con terapia de combinación doble, con una sulfonilurea (glibenclamida) y metformina.

AVANDIA^® está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a este producto o a cualquiera de sus componentes.

Diabetes mellitus tipo I: Debido a su mecanismo de acción, AVANDIA^® es activa sólo en presencia de insulina. Por lo tanto, AVANDIA^® no debe utilizarse en pacientes con diabetes tipo 1 o en el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Los pacientes tratados con AVANDIA^® en combinación con otros agentes hipoglucemiantes pueden estar en riesgo de hipoglucemia, y puede ser necesaria una reducción en la dosis del agente concomitante.

Mujeres premenopáusicas anovulatorias: AVANDIA^®, al igual que otras tiazolidinedionas, puede ocasionar el reinicio de la ovulación en mujeres premenopáusicas anovulatorias con resistencia a la insulina. Como consecuencia de su mejorada sensibilidad a la insulina, estas pacientes pueden estar en riesgo de embarazo si no utilizan un método anticonceptivo adecuado.

Aunque en estudios preclínicos se ha observado un desequilibrio hormonal (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad, afección de la fertilidad), la significancia clínica de estos hallazgos no es conocida.

Si se presenta disfunción menstrual inesperada, deberán revisarse los beneficios de continuar con la terapia con AVANDIA^®.

Insuficiencia cardiaca/edema: En estudios preclínicos, las tiazolidinedionas, incluyendo a la rosiglitazona, provocan la expansión del volumen plasmático e hipertrofia cardiaca inducida por precarga. En dos estudios de ecocardiografía en pacientes con diabetes tipo 2 diseñados para detectar un cambio en la masa ventricular izquierda de 10% o mayor, no se observaron alteraciones perjudiciales en la estructura o función cardiaca después de 148 semanas de tratamiento con 8 mg de rosiglitazona. No se estudiaron pacientes con insuficiencia cardiaca severa (Asociación Cardiaca de Nueva York [NYHA] clase III y IV e insuficiencia cardiaca aguda) durante los estudios clínicos de rosiglitazona. AVANDIA^® no se recomienda en estos pacientes, a menos que se considere que el beneficio potencial esperado exceda el riesgo potencial.

En la experiencia de post-comercialización con AVANDIA^®, se han reportado eventos adversos potencialmente relacionados con la expansión de volumen (ejemplo: insuficiencia cardiaca congestiva y edema pulmonar). AVANDIA^®, al igual que otras tiazolidinedionas es capaz de causar retención de líquidos, lo cual puede exacerbar o producir signos y síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva. Muy raramente, la retención de líquidos puede presentarse como un aumento rápido y excesivo de peso. Se debe vigilar a todos los pacientes, en particular a los que reciben terapia concurrente con insulina o sulfonilurea, a los que padecen insuficiencia cardiaca de grado
leve a moderado (NYHA clase I y II), y a los pacientes que se encuentren en riesgo de padecer insuficiencia cardiaca, en lo referente a signos y síntomas de efectos adversos relacionados con retención de líquidos, con inclusión de insuficiencia cardiaca.

Trastornos oculares: En muy raras ocasiones, han surgido reportes posteriores a la comercialización de edema macular diabético de nueva aparición, o en agravamiento, con agudeza visual disminuida, al administrar AVANDIA^®. Muchos de estos pacientes comunicaron edema periférico concurrente. En algunos casos, los efectos visuales se resolvieron o mejoraron después de suspender la administración del fármaco. Los médicos que prescriben el medicamento deben permanecer en estado de alerta en cuanto a la posibilidad de que surjan casos de edema maculoso, si los pacientes comunican trastornos en su agudeza visual.

Hipoglucemia: Aquellos pacientes que se encuentren recibiendo un tratamiento con AVANDIA^®, podrían estar en riesgo de desarrollar hipoglucemia relacionada con la dosis, si reciben regímenes de combinación que contengan alguna sulfonilurea o insulina. Por tanto, es posible que sea necesario reducir la dosificación del agente concomitante.

Administración con otros fármacos: Es posible que se requiera instituir una vigilancia estrecha del control glucémico, y realizar un ajuste en la dosificación de rosiglitazona, cuando AVANDIA^® se coadministre con inhibidores o inductores de la CYP2C8 (véase Dosis y vía de administración, Interacciones medicamentosas y de otro género, Farmacocinética y farmacodinamia).

Información para los pacientes: Se debe informar a los pacientes lo siguiente:

El manejo de la diabetes tipo 2 debe incluir control dietético. La restricción calórica, la pérdida de peso y el ejercicio son esenciales para el tratamiento adecuado del paciente diabético, ya que éstos ayudan a mejorar la sensibilidad a la insulina. Esto es importante no sólo en el tratamiento primario de diabetes tipo 2, sino para conservar la eficacia de la terapia con el medicamento.

AVANDIA^® puede administrarse con o sin alimentos.

Cuando se usa AVANDIA^® en combinación con otros agentes hipoglucemiantes, se debe explicar a los pacientes y a sus familiares los riesgos de hipoglucemia, sus síntomas y tratamiento, así como las condiciones que predisponen a este desarrollo.

El uso de AVANDIA^® puede provocar el reinicio de ovulación en mujeres premenopáusicas anovulatorias con resistencia a la insulina. Por lo tanto, debe considerarse el tomar medidas anticonceptivas.

Los pacientes que experimentan edema o aumento de peso inusualmente rápido o que desarrollan deficiencia en la respiración u otros síntomas de deficiencia cardiaca durante el tratamiento con AVANDIA^®, deben reportar inmediatamente estos síntomas a su médico.

Fertilidad: AVANDIA^®, al igual que otras tiazolidinedionas, puede ocasionar el reinicio de la ovulación en mujeres premenopáusicas anovulatorias con resistencia a la insulina.

Como consecuencia de su mejorada sensibilidad a la insulina, estas pacientes pueden estar en riesgo de embarazo si no utilizan un método anticonceptivo adecuado.

Aunque en estudios preclínicos se ha observado un dese­quilibrio hormonal (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad, Afección de la fertilidad), la significancia clínica de estos hallazgos no es conocida.

Si se presenta disfunción menstrual inesperada, deberán revisarse los beneficios de continuar con la terapia con AVANDIA^®.

Embarazo categoría C: Se ha reportado que AVANDIA^® atraviesa la placenta humana y es detectable en los tejidos fetales. No existen datos adecuados que respalden el uso de AVANDIA^® durante el embarazo. Por lo general, se recomienda utilizar insulina durante el embarazo de las pacientes que padecen diabetes.

AVANDIA^® sólo debe emplearse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Trabajo de parto y parto: No se conoce el efecto de AVANDIA^® en el trabajo de parto y el parto en humanos.

Lactancia: No existen datos adecuados que respalden el uso de AVANDIA^® durante la lactancia humana. Se desconoce si AVANDIA^® se excreta en la leche materna durante la lactancia. Por lo general, se recomienda utilizar insulina durante la lactancia de las pacientes que padecen diabetes. AVANDIA^® sólo debe emplearse durante la lactancia si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el lactante (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Más adelante se listan las reacciones adversas medicamentosas por clase de sistema de órganos y frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy común (³ 1/10), común (³ 1/100 y < 1/10), no común (³ 1/1,000 y < 1/100), raro (³ 1/10,000 y < 1/1,000) y muy raro (< 1/10,000) con inclusión de comunicaciones aisladas. Las frecuencias de los eventos muy comunes, comunes y no comunes, se determinaron a partir de los datos globales de seguridad, obtenidos de un estudio clínico en una población de > 5,000 pacientes tratados con AVANDIA^®.

Pruebas clínicas: Se han asignado categorías de frecuencia, con base en las diferencias en cuanto a frecuencia de ocurrencia, entre el medicamento del tratamiento y el placebo, o el grupo de agentes comparativos, en vez de emplear una frecuencia absoluta. Esto se hace con el fin de poder estimar la cantidad de reacciones adversas medicamentosas que pueden atribuirse al tratamiento con AVANDIA^®. Para las reacciones adversas medicamentosas que se relacionan con la dosis, la categoría de frecuencia refleja la dosis más alta de AVANDIA^®.

Las categorías de frecuencia no toman en cuenta otros factores, incluyendo alguna variación en la duración del estudio, trastornos preexistentes y características del paciente en la línea basal.

Es posible que las categorías de frecuencia asignadas para las reacciones adversas medicamentosas, sustentadas en la experiencia en pruebas clínicas, no reflejen la frecuencia de los efectos adversos que ocurren durante una práctica clínica normal.

Trastornos generales:

Edema:

AVANDIA^® en monoterapia vs placebo: común.

AVANDIA^® + metformina vs metformina: común.

AVANDIA^® + sulfonilurea vs sulfonilurea: muy común.

AVANDIA^® + met + su (terapia triple) vs met + su: muy común.

AVANDIA^® + insulina vs insulina: muy común.

Los casos de edema, generalmente relacionados con la dosis y de naturaleza leve a moderada, se observaron más frecuentemente cuando se usó AVANDIA^® en combinación con una sulfonilurea o con insulina.

Trastornos de la sangre y sistema linfático:

Anemia:

AVANDIA^® en monoterapia vs placebo: común.

AVANDIA^® + metformina vs metformina: común.

AVANDIA^® + sulfonilurea vs sulfonilurea: común.

AVANDIA^® + met + su (terapia triple) vs met + su: común.

AVANDIA^® + insulina vs insulina: muy común.

Los casos de anemia (reducción en los niveles de hemo­globina) generalmente se relacionaron con la dosis y fueron de naturaleza leve a moderada.

Trastornos metabólicos y nutricionales:

Hipercolesterolemia:

AVANDIA^® en monoterapia vs placebo: común.

AVANDIA^® + metformina vs metformina: no común.

AVANDIA^® + sulfonilurea vs sulfonilurea: común.

AVANDIA^® + met + su (terapia triple) vs met + su: común.

AVANDIA^® + insulina vs insulina: común.

Las elevaciones en los niveles de colesterol total se asociaron con aumentos en los niveles tanto de LDLc como de HDLc, mientras que la relación colesterol total : HDLc permaneció inalterada en los estudios de seis meses de duración.

Aumento de peso:

AVANDIA^® en monoterapia vs placebo: común.

AVANDIA^® + metformina vs metformina: común.

AVANDIA^® + sulfonilurea vs sulfonilurea: común.

AVANDIA^® + met + su (terapia triple) vs met + su: común.

AVANDIA^® + insulina vs insulina: común.

Por lo general, el aumento de peso estuvo relacionado con la dosis. No es claro el mecanismo de aumento de peso, pero probablemente implica una combinación
de retención de líquidos y acumulación de grasa.

Hipoglucemia:

AVANDIA^® + metformina vs metformina: no común.

AVANDIA^® + sulfonilurea vs sulfonilurea: común.

AVANDIA^®+ met + su (terapia triple) vs met + su: muy común.

AVANDIA^® + insulina vs insulina: muy común.

Los casos de hipoglucemia se relacionaron con la dosis cuando AVANDIA^® se administró en combinación con una sulfonilurea o con insulina y, por lo general, fueron de
naturaleza leve a moderada. Los pacientes que reciben AVANDIA^® en combinación con insulina, o con agentes hipoglucemiantes orales, pueden estar en riesgo de desarrollar hipoglucemia, por lo que podría ser necesario reducir la dosis del agente concomitante.

Aumento de apetito:

AVANDIA^® en monoterapia vs placebo: no común.

AVANDIA^® + sulfonilurea vs sulfonilurea: no común.

AVANDIA^® + insulina vs insulina: no común.

Trastornos cardiacos:

Insuficiencia cardiaca congestiva/edema pul­monar:

AVANDIA^® + sulfonilurea vs sulfonilurea: no común.

AVANDIA^® + met + su (terapia triple) vs met + su: ­común.

AVANDIA^® + insulina vs insulina: común.

Se ha observado un aumento en la incidencia de insuficiencia cardiaca, cuando se adicionó AVANDIA^® (administrada tanto a 4 mg como a 8 mg) a los regímenes de tratamiento que incluyen sulfonilurea o insulina.

Fueron muy pocos los eventos ocurridos para confirmar la existencia de una relación con la dosificación; sin embargo, la incidencia de casos de insuficiencia cardiaca fue mayor al administrar 8 mg de AVANDIA^®, en comparación con la administración de 4 mg de AVANDIA^® (dosis total diaria).

Eventos típicamente asociados con isquemia cardiaca:

AVANDIA^® + insulina vs insulina: común.

Se observó una pequeña cantidad de efectos adversos, comúnmente asociados con isquemia cardiaca, cuando se administró AVANDIA^® en combinación con insulina. La frecuencia de ocurrencia de estos eventos fue mayor al administrar la terapia de combinación (2.77%), que al administrar insulina sola (1.36%). En un análisis retrospectivo de información obtenida a partir de estudios clínicos globales, la incidencia general de eventos típicamente asociados con isquemia cardiaca fue mayor en los regímenes que contuvieron AVANDIA^® (1.99%), en comparación con los que contuvieron agentes comparativos (1.51%) (relación de riesgo de 1.31 [intervalo de confianza del 95% 1.01-1.70]).

En un estudio observacional a gran escala, en el cual se realizó una buena comparación de pacientes en la línea basal, la incidencia del criterio mixto de valoración de in-
farto de miocardio y revascularización coronaria fue de 1.75 eventos por cada 100 años-persona, en los regímenes que contuvieron AVANDIA^®, y de 1.76 eventos por cada 100 años-persona, en los regímenes que contuvieron otros antidiabéticos (relación de riesgo de 0.93 [intervalo de confianza de 95% 0.80-1.10]).

Aún no se establece alguna relación causal entre los eventos de isquemia cardiaca y la administración de AVANDIA^®.

Trastornos gastrointestinales:

Estreñimiento:

AVANDIA^® en monoterapia vs placebo: no común.

AVANDIA^® + metformina vs metformina: común.

AVANDIA^® + sulfonilurea vs sulfonilurea: no común.

AVANDIA^® + met + su (terapia triple) vs met + su: ­común.

AVANDIA^® + insulina vs insulina: no común.

El estreñimiento suele ser de grado leve a moderado.

Datos de poscomercialización: Las categorías de frecuencia para las reacciones adversas medicamentosas se asignaron con base en la frecuencia de ocurrencia de los efectos adversos comunicados con AVANDIA^® después de su comercialización, independientemente de la dosis empleada o de la terapia con agentes antidiabéticos concomitantes. Los eventos raros y muy raros se determinaron a partir de datos obtenidos después de la comercialización, y denotan la tasa de efectos comunicados y no la frecuencia real.

Trastornos del sistema inmunitario:

Reacción anafiláctica: Muy raro.

Trastornos cardiacos:

Insuficiencia cardiaca congestiva/edema pul­monar: Raros.

Rara vez se han recibido reportes posteriores a la comercialización, en relación con AVANDIA^® administrada en monoterapia y en combinación con otros agentes antidiabéticos. Se sabe que el riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca está aumentado sustancialmente en los sujetos diabéticos, en comparación con los no diabéticos.

Trastornos hepatobiliares:

Disfunción hepática, evidenciada principalmente por un aumento en las enzimas hepáticas: Raro.

No se ha establecido una relación causal con AVANDIA^®. Se sabe que la incidencia de anormalidades hepáticas es común en los pacientes con diabetes. En un amplio programa clínico (4,327 pacientes tratados con AVANDIA^®) la incidencia en las elevaciones de los niveles de ALAT, superiores al triple del límite superior del normal, fue igual que la observada con placebo (0.2%) y menor que la de los agentes comparativos activos (0.5% metformina/sulfonilureas).

La incidencia de todas las comunicaciones de efectos adversos relacionados con el sistema hepatobiliar también fue baja e igual que la del placebo (0.7%). En pruebas clínicas previas a la aprobación, no hubo casos de reacciones medicamentosas idiosincráticas que hayan conducido a insuficiencia hepática.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:

Angioedema: Muy raro.

Urticaria: Muy raro.

Exantema: Muy raro.

Prurito: Muy raro.

Trastornos oculares:

Edema maculoso: Muy raro.

Véase Precauciones generales.

Fármacos metabolizados por el citocromo P-450: Los estudios de metabolismo del medicamento in vitro sugieren que la rosiglitazona no inhibe ninguna de las enzimas P-450 importantes a concentraciones clínica­mente relevantes.

Los datos in vitro demuestran que la rosiglitazona se metaboliza predominantemente mediante el CYP2C8 y en menor grado por el CYP2C9.

La coadministración de AVANDIA^® con inhibidores del CYP2C8 (por ejemplo, gemfibrosil) ocasionó un aumento en las concentraciones plasmáticas de rosiglitazona (véase Farmacocinética y farmacodinamia). Puesto que existe un riesgo potencial de aumento en la incidencia de efectos adversos relacionados con la dosis, es posible que se necesite disminuir la dosis de AVANDIA^®, cuando se coadministren inhibidores de la CYP2C8.

La coadministración de AVANDIA^® con algún inductor del CYP2C8 (por ejemplo, rifampicina) ocasionó una disminución en las concentraciones plasmáticas de rosiglitazona (véase Farmacocinética y farmacodinamia). Por tanto, se debe poner en consideración una estrecha vigilancia del control glucémico, así como cambios en el tratamiento de la diabetes, cuando se coadministren inductores de la CYP2C8.

AVANDIA^® (en 4 mg dos veces al día) ha mostrado no tener efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética del nifedipino y los anticonceptivos orales (etinilestradiol y noretindrona), que son metabolizados principalmente por el CYP3A4.

La coadministración de dosis terapéuticas de AVANDIA^® no tuvo efectos clínicamente significativos sobre la farmacodinamia o farmacocinética de estado estacionario de otros agentes antidiabéticos orales, con inclusión de metformina, glibenclamida, glimepirida y acarbosa.

Digoxina: La dosificación oral repetida de AVANDIA^® (8 mg una vez al día) durante 14 días, no alteró la farmacocinética de estado estable de digoxina (0.375 mg una vez al día) en voluntarios sanos.

Warfarina: La dosificación repetida con AVANDIA^® no tuvo efecto clínicamente relevante en la farmacocinéti­ca de estado estable de los enantiómeros de warfarina.

Etanol: Una sola administración de una cantidad mode­rada de alcohol no aumentó el riesgo de hipoglucemia aguda en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con AVANDIA^®.

Ranitidina: El pretratamiento con ranitidina (150 mg dos veces al día durante 4 días) no alteró la farmacocinética de las dosis simples ni orales ni intravenosas de rosiglitazona en voluntarios sanos. Estos resultados sugieren que la absorción de rosiglitazona oral no se ve alterada en condiciones acompañadas por aumento en el pH gastrointestinal.

Hematológicas: Los casos de anemia (reducción en las concentraciones de hemoglobina) generalmente se relacionaron con la dosis y fueron de naturaleza leve a moderada.

Lípidos: Las elevaciones en las concentraciones de colesterol total se asociaron con aumentos en las concentraciones tanto de LDLc como de HDLc, mientras que la relación colesterol total: HDLc permaneció inalterada en los estudios de seis meses de duración.

Niveles de transaminasas séricas: No se ha establecido alguna relación causal con AVANDIA^®. Se sabe que la incidencia de anormalidades hepáticas es común en los pacientes con diabetes. En un programa clínico amplio (4,327 pacientes tratados con AVANDIA^®), la incidencia de los aumentos en las concentraciones de ALAT, superiores al triple del límite superior de lo normal, fue igual que la observada con placebo (0.2%) y menor que la de los agentes comparativos activos (0.5% metformina/sulfonilurea).

La incidencia de todas las comunicaciones de efectos adversos relacionados con el sistema hepatobiliar también fue menor e igual que la del placebo (0.7%). En pruebas clínicas previas a la aprobación, no hubo casos de efectos medicamentosos idiosincrásicos que condujeran a insuficiencia hepática.

Carcinogénesis: Se llevaron a cabo estudios de carcinogénesis de dos años en ratones Charles River CD-1 con dosis de 0.4, 1.5 y 6 mg/kg/día en la dieta (dosis superiores equivalentes a aproximadamente 12 veces el área bajo la curva en humanos a la máxima dosis diaria humana recomendada).

Durante dos años, se administraron a ratas Sprague-Dawley machos y hembras, por sonda oral, dosis de 0.05, 0.3 y 2 mg/kg/día (dosis más alta equivalente a aproximadamente 10 a 20 veces el área bajo la curva en humanos a la dosis máxima diaria recomendada para humanos).

La rosiglitazona no resultó carcinogénica en ratones. Hubo un aumento en la incidencia de hiperplasia adiposa en ratones a dosis > 1.5 mg/kg/día (aproximadamente 2 veces el área bajo la curva en humanos a la máxima dosis diaria humana recomendada).

En ratas, hubo un aumento significativo en la incidencia de tumores benignos de tejido adiposo (lipomas) a dosis ³ 0.3 mg/kg/día (aproximadamente 2 veces el área bajo la curva en humanos a la máxima dosis diaria humana recomendada).

Estos cambios proliferativos en las dos especies se consideran debidos a la sobre-estimulación farmacológica persistente del tejido adiposo.

Mutagénesis: La rosiglitazona no resulta ser mutagénica o clastogénica en ensayos con bacterias in vitro para mutación genética, la prueba de aberración cromosómica in vitro en linfocitos humanos, la prueba de micronúcleo de ratón in vivo y el ensayo UDS en rata in vivo/in vitro. Hubo un pequeño aumento (de aproximadamente el doble) en la mutación en el ensayo de linfoma de ratón in vitro en presencia de activación metabólica.

Afección de la fertilidad: La rosiglitazona no tuvo efectos en el apareamiento o la fertilidad de ratas macho administradas con hasta 40 mg/kg/día (aproximadamente 116 veces el área bajo la curva en humanos a la máxima dosis diaria humana recomendada). La rosiglitazona alteró el ciclo estral (2 mg/kg/día) y redujo la fertilidad (40 mg/kg/día) en ratas hembra en asociación con menores niveles plasmáticos de progesterona y estradiol (de aproximadamente 20 y 200 veces el área bajo la curva en humanos a la máxima dosis diaria humana recomendada, respectivamente). Estos efectos no fueron observados a 0.2 mg/kg/día (aproximadamente 3 veces el área bajo la curva en humanos a la máxima dosis diaria humana recomendada). En monos, rosiglitazona (0.6 y 4.6 mg/kg/día, aproximadamente 3 y 15 veces el área bajo la curva en humanos a la máxima dosis diaria humana recomendada, respectivamente) disminuyó la elevación de la fase folicular en estradiol sérico con una reducción consecuente en la descarga de hormona luteinizante, los niveles de progesterona en la fase luteínica inferior y la amenorrea. El mecanismo de estos efectos parece ser la inhibición directa de la esteroidogénesis ovárica.

Toxicología animal: Aumentaron los pesos del corazón en ratones (3 mg/kg/día), ratas (5 mg/kg/día) y perros (2 mg/kg/día) con los tratamientos con rosiglitazona (aproximadamente 5, 22 y 2 veces la AUC humana a la máxima dosis diaria humana recomendada, respectivamente). La medición morfométrica indicó que había hipertrofia en los tejidos ventriculares cardiacos, lo cual puede deberse a un aumento en el trabajo cardiaco como resultado de la expansión del volumen de plasma.

Toxicología en la reproducción: Al administrar el tratamiento con rosiglitazona, no hubo efecto alguno sobre la implantación o el embrión durante la preñez temprana en ratas, pero el tratamiento administrado durante la gestación media-tardía se asoció con muerte fetal y retraso en el crecimiento, tanto de ratas como de conejos. No se observó teratogenicidad al administrar dosis de hasta 3 mg/kg, en ratas, y 100 mg/kg, en conejos (aproximadamente 20 y 75 veces el ABC humano a la dosis diaria máxima recomendada en los humanos, respectivamente). La rosiglitazona fue causante de patologías placentarias en ratas (3 mg/kg/día). El tratamiento administrado en las ratas, durante la gestación y a través de la lactancia, redujo el tamaño de la camada, la viabilidad neonatal y el crecimiento postnatal, con un retraso reversible en el crecimiento después de la pubertad. En lo referente a los efectos sobre la placenta, el embrión/feto y la descendencia, la dosis que no produjo efectos fue la de 0.2 mg/kg/día, en ratas, y 15 mg/kg/día, en conejos. Estas concentraciones libres de efectos representan aproximadamente 4 veces el ABC humano a la dosis diaria máxima recomendada en los humanos. Se ha detectado rosiglitazona y/o sus metabolitos en la leche de ratas lactantes (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

El manejo de la terapia antidiabética debe ser individualizado.

Deben realizarse mediciones periódicas de glucosa de la sangre en ayunas, para vigilar la respuesta terapéutica, antes de practicar la titulación ascendente.

AVANDIA^® puede tomarse con o sin alimentos.

Cuando AVANDIA^® se coadministra con ciertos fármacos, es posible que se necesite realizar un ajuste en su dosificación (véase Precauciones generales, Interacciones medicamentosas y de otro género, Farmacocinética y farmacodinamia).

Monoterapia: La dosis normal de inicio de AVANDIA^® es de 4 mg, administrada ya sea como una sola dosis al día o en dosis divididas dos veces al día. Para pacientes que responden inadecuadamente después de 12 semanas de tratamiento, según se determina mediante la reducción en la glucosa plasmática en ayunas (FPG, por sus siglas en inglés), la dosis puede aumentarse a 8 mg, administrada como una sola dosis al día o en dosis divididas dos veces al día. Las reducciones obtenidas en los parámetros glucémicos por medio de la dosis y el régimen se describen en Farmacología clínica y en Farmacodinamia y Efectos clínicos. En ensayos clínicos, el régimen de 4 mg dos
veces al día dio como resultado la mayor reducción en la glucosa plasmática en ayunas y HbA1c.

Terapia combinada con metformina: La dosis normal de inicio de AVANDIA^®, en combinación con metformina, es de 4 mg, administrada ya sea como una sola dosis al día o en dosis divididas dos veces al día. La dosis de AVANDIA^® puede aumentarse a 8 mg/día a las 8 semanas posteriores a la iniciación de la terapia, si es insuficiente la reducción en la glucosa plasmática en ayunas. AVANDIA^® puede administrarse como una sola dosis por la mañana o bien dividirse, y administrarse por la mañana y por la noche.

Terapia combinada con sulfonilurea: La dosis de inicio recomendada de AVANDIA^®, cuando se emplea combinada con sulfonilurea, es de 4 mg, administrada ya sea como una sola dosis al día o en dosis divididas dos veces al día. La dosis de AVANDIA^® puede aumentarse a las 8 semanas después del inicio de la terapia, si hay una insuficiente reducción en la glucosa plasmática en ayunas.

Se debe practicar cuidadosamente una titulación ascendente en la dosis de AVANDIA^® a 8 mg/día, después de practicar una evaluación clínica adecuada para evaluar el riesgo del paciente de desarrollar efectos adversos relacionados con retención de líquidos (véase Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas). AVANDIA^® puede adminis­trarse como una sola dosis por la mañana o bien dividirse y ­administrarse por la mañana y por la noche. Para optimizar la terapia puede requerirse una reducción en la dosis de sulfonilurea.

Terapia combinada con insulina: La dosis inicial usual de AVANDIA^® en combinación con insulina es de 4 mg, administrada como una sola dosis al día o en dosis divididas dos veces al día. Para los pacientes que no responden adecuadamente después de 12 semanas de tratamiento, lo cual se determina mediante la reducción de la glucosa plasmática en ayunas, la dosis sólo debe aumentarse cuidadosamente a 8 mg/día después de una evaluación clínica adecuada para evaluar el riesgo de desarrollo de reacciones adversas, por parte del paciente, relacionadas con retención de líquidos.

Esta dosis puede administrarse como una dosis simple, una vez al día, o en dosis divididas dos veces al día. Para los pacientes estabilizados con insulina, la dosis de insulina se debe continuar durante el inicio de la terapia con AVANDIA^®.

Se recomienda que la dosis de insulina se disminuya en 10 a 25% si el paciente reporta hipoglucemia o si las concentraciones plasmáticas de glucosa en ayunas disminuyen a menos de 100 mg/dl.

Los ajustes posteriores, ya sea de AVANDIA^® o de insulina deben individualizarse con base en la respuesta de disminución de la glucosa.

La dosis de AVANDIA^® no debe exceder de 8 mg al día, ya sea administrada como una sola dosis o en dosis divididas dos veces al día.

Terapia oral de combinación triple con metformina y una sulfonilurea: La dosis inicial recomendada de AVANDIA^®, cuando se usa en terapia oral de combinación triple con metformina y una sulfonilurea, es de 4 mg, administrados, ya sea como una dosis simple, una vez al día, o en dosis divididas, dos veces al día. Sólo se dispone de datos limitados sobre dosis de AVANDIA^® mayores de 4 mg al día, en combinación con metformina y una sulfoni­lurea. Los pacientes que no se controlan adecuadamente con 4 mg/día de AVANDIA^® en terapia oral de combinación triple, pueden beneficiarse con el ajuste cauteloso de su dosis a 8 mg/día, en un lapso de 8 semanas después de la iniciación de la terapia.

Se debe practicar cuidadosamente una titulación ascendente en la dosis de AVANDIA^® a 8 mg/día, después de practicar una evaluación clínica adecuada para evaluar el riesgo del paciente de desarrollar efectos adversos relacionados con retención de líquidos (véase Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

Poblaciones especiales de pacientes: No se re­quiere de ajustes a la dosificación para pacientes de edad avanzada.

No se necesita ajustar la dosificación cuando se emplea AVANDIA^® como monoterapia en pacientes con insuficiencia renal.

Debido a que la metformina está contraindicada en estos pacientes, también está contraindicada la administración concomitante de metformina y AVANDIA^® en pacientes con insuficiencia renal.

No debe iniciarse la terapia con AVANDIA^® si los pacientes muestran evidencia clínica de enfermedad hepática activa o un aumento en los niveles de transaminasas séricas (ALAT > 2.5 veces el límite superior del intervalo normal) al inicio de la terapia (véase en Farmacocinética, Insuficiencia hepática).

No se dispone de información que respalde el uso de AVANDIA^® en niños menores de 10 años. Por tanto, no se recomienda su uso en este grupo de edad. Existe poca información disponible sobre el uso de AVANDIA^® en monoterapia de niños de 10 a 17 años, que no habían recibido tratamiento previo con este medicamento.

AVANDIA^® en pacientes con insuficiencia cardiaca de grado leve a moderado: En los pacientes que padecen insuficiencia cardiaca de grado leve a moderado (NYHA clase I o II), la dosis de AVANDIA^® debe iniciarse a 4 mg/día. Los aumentos en la dosis de AVANDIA^® a 8 mg/día deberán llevarse a cabo cuidadosamente después de practicar una evaluación clínica adecuada que cuantifique el riesgo de que el paciente desarrolle efectos adversos relacionados con retención de líquidos (véase Precauciones generales, Reacciones secundarias y adversas, Farmacocinética y farmacodinamia, Estudios clínicos).

Se cuenta con datos limitados respecto a sobredosis en humanos. En estudios clínicos con voluntarios, AVANDIA^® se ad­ministró a dosis orales simples de hasta 20 mg y fue bien tolerada.

En el caso de una sobredosis, debe iniciarse un tratamiento de apoyo adecuado según lo dicte la condición clínica del paciente. La rosiglitazona posee un gran nivel de fijación a proteínas plasmáticas y no se depura mediante hemodiálisis.

Cajas con 7, 14, 28 ó 56 tabletas de 4 mg y 8 mg.

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

No se use en el embarazo y la lactancia.
No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica.

Hecho en México por:

GLAXOSMITHKLINE MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 178M99, SSA IV

DEAR-06330022070265/RM2007