Propiedades farmacocinéticas: Las concentraciones plasmáticas máximas de zafirlukast se alcanzan alrededor de tres horas después de la administración oral de ACCOLATE®.
Después de la administración de ACCOLATE® (de 30 a 80 mg dos veces al día), la acumulación de zafirlukast en el plasma fue baja (desde niveles no detectables hasta 2.9 veces los valores alcanzados después de la primera dosis; promedio 1.45; mediana 1.27). La vida media de eliminación terminal de zafirlukast es de aproximadamente 10 horas. Las concentraciones plasmáticas de zafirlukast en el estado de equilibrio fueron proporcionales a la dosis y predecibles a partir de los datos farmacocinéticos obtenidos con la administración de una dosis única. La farmacocinética de zafirlukast en adolescentes y adultos con asma fue similar a la observada en adultos sanos de sexo masculino.
Después de efectuar el ajuste según el peso corporal, la farmacocinética de zafirlukast no es significativamente diferente entre hombres y mujeres.
La farmacocinética de zafirlukast de una o múltiples dosis en niños de 5 a 11 años fue similar a la observada en personas mayores de 12 años. Aunque la eliminación ajustada con base en el peso corporal fue algo mayor en niños que en adultos, la eliminación oral aparente fue algo menor. De ahí que, los niños tendrán una exposición sistémica ligeramente mayor que los adultos sin ninguna traducción clínica para una dosis equivalente de zafirlukast. Zafirlukast no se acumuló significativamente en el plasma y no hubo evidencia de cambios farmacocinéticos con dosis múltiples en función del tiempo.
La administración de ACCOLATE® junto con los alimentos incrementó la variación de la biodisponibilidad de zafirlukast y en la mayoría de los sujetos (75%) la disminuyó. La reducción neta fue aproximadamente 40%.
Zafirlukast se metaboliza considerablemente. Después de la administración de una dosis marcada radiactivamente, la excreción urinaria representó alrededor de 10% de la dosis y la excreción fecal 89%. Zafirlukast no se detecta en la orina.
En un estudio convencional sobre la actividad in vitro, se determinó que los metabolitos identificados en el plasma humano son por lo menos 90 veces menos potentes que zafirlukast.
Los sujetos de edad avanzada y aquellos con cirrosis alcohólica estable mostraron un aumento aproximadamente dos veces en la concentración máxima (Cmáx) y el área bajo la curva (ABC) en comparación con sujetos normales que recibieron las mismas dosis de ACCOLATE®.
No se observan diferencias significativas en la farmacocinética de zafirlukast entre pacientes con insuficiencia renal y sujetos normales.
Zafirlukast se une aproximadamente en 99% a proteínas plasmáticas humanas, sobre todo a albúmina, con concentraciones de 0.25 a 4.0 µg/ml.
Propiedades farmacológicas: Se ha implicado la producción de leucotrienos (LT) y la ocupación de sus receptores como elementos de la fisiopatología del asma. Los efectos observados incluyen contracción del músculo liso, edema de las vías respiratorias y alteración de la actividad celular asociada con el proceso inflamatorio, incluyendo la entrada de eosinófilos en los pulmones. Estos efectos contribuyen y correlacionan con los signos y síntomas del asma. ACCOLATE® actúa como un agente antiinflamatorio, bloqueando la acción de algunos mediadores proinflamatorios y reduciendo el efecto de éstos.
ACCOLATE® se administra vía oral y es un potente, competitivo y muy selectivo antagonista de los receptores de leucotrienos peptídicos LTC4, LTD4 y LTE4, que son componentes de la sustancia de reacción lenta de la anafilaxia. Estudios in vitro han demostrado que ACCOLATE® antagoniza en la misma medida la actividad contráctil de los tres leucotrienos peptídicos (leucotrieno C4, D4, y E4) en el músculo liso humano de las vías respiratorias de conducción. Estudios realizados en animales han demostrado que ACCOLATE® es efectivo para prevenir el aumento de la permeabilidad vascular inducida por los leucotrienos peptídicos, lo cual causa edema de las vías respiratorias e inhibe la entrada de eosinófilos en las vías respiratorias inducida por los leucotrienos peptídicos.
En los estudios clínicos se ha demostrado la especificidad de la acción de ACCOLATE® sobre los receptores de leucotrienos, sin efecto alguno sobre los receptores
de prostaglandinas, tromboxano, histamina o colinérgicos.
En los estudios clínicos se ha demostrado que ACCOLATE® tiene propiedades antiinflamatorias. El tratamiento con ACCOLATE® durante cinco días redujo los componentes celulares y no celulares de la inflamación en las vías respiratorias inducida por la estimulación de un antígeno. En un estudio controlado con placebo en el que se realizó una estimulación bronquial segmentaria con un alergeno seguida de un lavado broncoalveolar 48 horas después, zafirlukast redujo el aumento de los basófilos, linfocitos e histamina, y disminuyó la estimulación de la producción de superóxido por los macrófagos alveolares. ACCOLATE® atenuó el aumento de la hiperrespuesta bronquial que se observa después de la estimulación con un alergeno inhalado y la broncoconstricción inducida por el factor activador de plaquetas. Además, el tratamiento a largo plazo con 20 mg de zafirlukast dos veces al día disminuyó la sensibilidad a metacolina. Por otra parte, en estudios clínicos donde se evaluó el tratamiento crónico con ACCOLATE®, el examen de la función pulmonar medida cuando los niveles plasmáticos se encontraban en el nivel más bajo reveló una mejoría respecto al estado inicial, la cual fue compatible con una reducción sostenida de la obstrucción causada por componentes inflamatorios.
Estudios en niños de 5 a 11 años mostraron que la administración de ACCOLATE® 10 mg dos veces al día mejoró significativamente la función pulmonar comparada con placebo (con mejorías en VEF1, PEF matutino y nocturno y reducción total en el uso diario de ß-agonistas). Estas mejorías se mantuvieron e incrementaron durante el uso continuo de ACCOLATE® 10 mg dos veces al día en un periodo hasta de un año.
ACCOLATE® muestra una inhibición dependiente de la dosis en la broncoconstricción inducida por el leucotrieno D4 inhalado.
Los pacientes asmáticos son aproximadamente 10 veces más sensibles a la actividad broncoconstrictora del leucotrieno D4 inhalado.
Una sola dosis oral de ACCOLATE® puede hacer que un paciente asmático inhale 100 veces más leucotrieno D4 y muestra una protección significativa después de 12 y 24 horas.
ACCOLATE® inhibe la broncoconstricción causada por varios tipos de estímulos, como la respuesta a bióxido de azufre, al ejercicio y aire frío. ACCOLATE® atenúa la reacción inflamatoria de fase temprana y fase tardía causada por distintos antígenos como el pasto, pelo de los gatos, polen de las plantas y antígenos mixtos. En algunos pacientes, ACCOLATE® previene totalmente el inicio de los ataques de asma inducidos por el ejercicio y los alergenos.
ACCOLATE® está indicado como terapia de mantenimiento de primera línea, en pacientes asmáticos que no han sido controlados adecuadamente con la terapia ß-agonista (administrada por razón necesaria).
En pacientes sintomáticos ACCOLATE® mejora los síntomas disminuyendo la manifestación de asma durante el día y la noche, mejora la función pulmonar, disminuye la necesidad de medicación ß-agonista concomitante y reduce la frecuencia en la incidencia de exacerbaciones.
En los estudios clínicos, se observó un efecto significativo de la primera dosis sobre el tono broncomotor basal, en un plazo de dos horas después de la dosis, cuando todavía no se habían alcanzado las concentraciones plasmáticas máximas.
Los síntomas de asma empezaron a mejorar en la primera semana y frecuentemente durante los primeros días de tratamiento con ACCOLATE®.
ACCOLATE® se administra vía oral dos veces al día, por lo tanto, puede ser particularmente útil en pacientes que experimentan dificultades para cumplir con su tratamiento de mantenimiento con agentes inhalados o que tienen problemas con su administración.
