Mecanismo de acción: El ácido zoledrónico pertenece a la clase de los bisfosfonatos nitrogenados y actúa principalmente en hueso. Se trata de un inhibidor de la resorción ósea mediada por osteoclastos.
La acción selectiva de los bisfosfonatos en el tejido óseo se basa en su elevada afinidad por el hueso mineralizado. El ácido zoledrónico administrado por vía intravenosa es rápidamente distribuido en hueso y, al igual que los demás bisfosfonatos, se localiza de manera preferente en los sitios de alto remodelado óseo. El blanco molecular del ácido zoledrónico en el osteoclasto es la enzima famesil-pirofosfato-sintetasa, pero esto no excluye otros mecanismos. La relativa larga duración de acción de ácido zoledrónico es atribuible a su alta afinidad por el sitio activo en la enzima famesil-pirofosfato-sintetasa y su potente unión al hueso mineralizado.
Efectos farmacodinámicos:
Osteoporosis: El tratamiento con ACLASTA® rápidamente redujo la tasa de remodelado óseo de niveles posmenopáusicos elevados al punto más bajo; para los marcadores de resorción ósea a los 7 días, y para los marcadores de formación ósea a las 12 semanas. Posteriormente, los marcadores óseos fueron estabilizados dentro del rango pre-menopáusico. No hubo reducción progresiva de los marcadores de remodelado óseo con la administración de dosis anuales repetidas.
En estudios de larga duración en animales, el ácido zoledrónico inhibe la resorción ósea sin afectar de manera adversa la formación, mineralización o las propiedades mecánicas del hueso. Los datos histomorfométricos obtenidos en experimentos a largo plazo en ratas y monos revelan la típica respuesta del hueso a un agente antirresortivo, con una reducción de la actividad osteoclástica dependiente de la dosis y frecuencia de activación de nuevos sitios de remodelado, tanto en el hueso trabecular como en el cortical.
En todos los animales a los que se administraron dosis clínicamente significativas de ácido zoledrónico se ha observado un remodelado óseo continuo. No hubo evidencia de defectos en la mineralización, acumulación aberrante de osteoide ni hueso de apariencia fibrosa en animales tratados.
Enfermedad ósea de Paget: Se trata de un trastorno óseo crónico, caracterizado por áreas focales de destrucción excesiva de hueso y la reparación del mismo en forma desorganizada. La excesiva resorción ósea es seguida por formación de hueso nuevo defectuoso, conduciendo al reemplazo de hueso normal por hueso con arquitectura desorganizada, agrandada y débil. Las manifestaciones clínicas varían de un estado asintomático a una morbilidad severa debida al dolor y deformidad ósea, fracturas patológicas así como complicaciones neurológicas y de otra índole. La fosfatasa alcalina sérica, proporciona una medida objetiva de la severidad de la enfermedad y la respuesta a la terapia.
En dos estudios clínicos comparativos, controlados, aleatorizados, de 6 meses de duración en pacientes con enfermedad de Paget, ACLASTA® demostró una respuesta superior y más rápida comparada con risedronato. Adicionalmente, los marcadores bioquímicos de formación y resorción ósea fueron normalizados en un mayor número de pacientes tratados con ACLASTA® comparado con el grupo de pacientes que recibieron risedronato.
Eficacia clínica en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica: La eficacia y seguridad de Aclasta® fue demostrada en el estudio pivote HORIZON-PFT (Horizon-Pivotal Fracture Trial), un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo en 7,736 mujeres con edades comprendidas entre 65-89 años con cualquiera de los siguientes criterios : una puntuación T en DMO de cuello femoral menor o igual a -1.5 y cuando menos dos fracturas vertebrales existentes; o bien, puntuación T en DMO de cuello femoral menor o igual a -2.5 con o sin evidencia de fractura(s) vertebral existente.
ACLASTA® fue administrado una vez al año, por tres años consecutivos, en dosis única de 5 mg en 100 ml de solución mediante infusión intravenosa en un periodo mínimo de 15 minutos (total : 3 dosis). Las dos variables de eficacia primaria fueron la incidencia de fracturas vertebrales y de cadera en un periodo de 3 años (mediana). Se evaluó la incidencia de fracturas de cadera y de todas las fracturas clínicas en 7,736 mujeres. De éstas, en 5,661 mujeres se evaluó anualmente la incidencia de fracturas vertebrales. A las mujeres que fueron evaluadas para la incidencia de fracturas vertebrales, no se les permitió recibir terapia concomitante para osteoporosis; sin embargo, si fue permitido para las mujeres que contribuyeron con las evaluaciones de cadera y fracturas clínicas. La terapia concomitante para osteoporosis incluyó: calcitonina, raloxifeno, tamoxifeno, terapia de reemplazo hormonal, tibolona; pero excluía otros bifosfonatos. Todas las mujeres recibieron 1,000 a 1,500 mg de calcio más 400 a 1,200 U.I. de vitamina D por día.
Efecto en fracturas vertebrales: ACLASTA® redujo significativamente la incidencia de una o más fracturas vertebrales nuevas a lo largo de 3 años; observándose una respuesta temprana desde el primer año (Tabla 1).
Tabla 1. Resumen de la eficacia en fracturas vertebrales a los 12, 24 y 36 meses |
| | | Reducción absoluta en | Reducción relativa en |
| Aclasta® | Placebo | incidencia de fracturas % | incidencia de fracturas % |
| Resultado | (%) | (%) | (IC) | (IC) |
| Cuando menos una fractura | | | | |
| vertebral nueva (año : 0-1) | 1.5 | 3.7 | 2.2 ( 1.4-3.1) | 60 ( 43-72) ** |
| Cuando menos una fractura | | | | |
| vertebral nueva (año : 0.2) | 2.2 | 7.7 | 5.5 ( 4.3-6.6) | 71 (61-78) * |
| Cuando menos una fractura | | | | |
| vertebral nueva (año : 0-3) | 3.9 | 12.8 | 8.9 ( 7.3-10.5) | 70 ( 62 -76) ** |
| ** | p< 0.0001. | | | |
ACLASTA® redujo significativamente el riesgo de una o más fracturas vertebrales nuevas/empeoramiento al año 1 (58%), a los 2 años ( 68%) y a los 3 años (67%) (todas p < 0.0001). Aclasta® redujo significativamente el riesgo de al menos una nueva fractura vertebral moderada o severa en el año 1 (60%), en el año 2 (70%) y en el año 3 (70%) (todas p < 0.0001).
Las reducciones en fracturas vertebrales sobre el periodo de tres años fueron consistentes y significativamente mayores que placebo, independientemente de la edad, región geográfica, raza, índice de masa corporal en línea de base, número de fracturas vertebrales en línea de base, puntuación T en DMO de cuello femoral o uso previo de bifosfonatos.
Específicamente en el caso de pacientes de 75 años de edad o mayores, las pacientes que recibieron Aclasta® tuvieron una reducción de 61% en el riesgo de fracturas vertebrales en comparación con las pacientes que recibieron placebo (p < 0.0001).
Efecto en fracturas de cadera: Aclasta® demostró una reducción de 40% en el riesgo de fracturas de cadera sobre un periodo de 3 años. La tasa de fracturas de cadera fue 1.45% para las pacientes tratadas con Aclasta® comparado con 2.50% en el grupo de pacientes que recibieron placebo. El efecto a lo largo del tiempo se muestra en la figura 1.
Figura 1.- Incidencia acumulada en fracturas
de cadera sobre un periodo de 3 años
En mujeres que no recibieron terapia concomitante para osteoporosis, Aclasta® demostró una reducción de 40% (p = 0.0089) en el riesgo de fracturas de cadera sobre este periodo. En aquellas mujeres a las que se permitió recibir terapia concomitante para osteoporosis, ACLASTA® demostró una reducción de 42% (p = 0.1707) en el riesgo de fracturas de cadera en el mismo periodo.
La reducción de fracturas de cadera sobre un periodo de 3 años fue superior a placebo, independientemente de la edad, región geográfica, raza, índice de masa corporal en línea de base, número de fracturas vertebrales en línea de base o puntuación T en DMO de cuello femoral.
Efecto sobre todas las fracturas clínicas: ACLASTA® demostró ser superior a placebo en la reducción de la incidencia de todas las fracturas clínicas, vertebrales y no vertebrales. Todas las fracturas clínicas fueron verificadas mediante evidencia clínica y/o radiográfica. Se presenta un resumen de los resultados en la tabla 2.
| Tabla 2. Incidencia de fracturas clínicas significativas a lo largo de 3 años, comparación entre tratamientos |
| ACLASTA® | Placebo | | |
| (n = 3,875) | (n = 3,861) | Reducción absoluta | Reducción relativa del |
| frecuencia | frecuencia | en frecuencia | riesgo en la incidencia |
| de eventos | de eventos | de fracturas | de fracturas |
| Resultado | (%) | (%) | (%) | (%) |
| Cualquier fractura clínica (1) | 8.4 | 12.9 | 4.5 | 33** |
| Fracturas vertebrales clínicas(2) | 0.6 | 2.6 | 2.0 | 75** |
| Fracturas no vertebrales(1) | 7.9 | 10.7 | 2.8 | 25* |
| * | p < 0.001, ** p < 0.0001. |
| -1 | Excluye dedos, dedos del pié, fracturas faciales. |
| -2 | Incluye fracturas clínicas en tórax y vertebrales en región lumbar. |
Efecto en densidad mineral ósea (DMO): ACLASTA® incrementó de manera significativa la densidad mineral ósea en columna lumbar, cadera, radio distal en comparación con placebo en todos los puntos de tiempo ( 6, 12, 24 y 36 meses). El tratamiento con Aclasta® resultó en un incremento de 6.9% en la DMO a nivel de columna lumbar, 6.0% en cadera total, 5.0% en cuello femoral y 3.2% en radio distal a lo largo de 3 años en comparación con placebo.
Estudios de histomorfometría ósea: Estudios histomorfométricos dinámicos llevados a cabo en 36 mujeres posmenopáusicas tratadas con 3 dosis de ACLASTA® (una dosis por año) mostraron hueso con calidad normal sin evidencia de alteración en el remodelado óseo y de defectos en la mineralización. Los análisis basados en tomografía demostraron preservación de la arquitectura ósea trabecular en las pacientes tratadas con ACLASTA® en comparación con placebo.
Marcadores de remodelado óseo: Se evaluaron fosfatasa alcalina específica de hueso (BSAP por sus siglas en inglés), telopéptidos de colágena tipo 1 (P1NP) y telopéptidos C-beta (CTX-b) en suero en subgrupos de pacientes (entre 517 a 1,246) en diferentes intervalos durante el estudio. El tratamiento anual con Aclasta® 5 mg redujo los marcadores de remodelado óseo al rango de valores pre-menopáusicos. La administración de dosis repetidas no lleva a reducciones posteriores en los marcadores de remodelado óseo.
Efecto en estatura: Durante el estudio de 3 años de duración, la estatura fue medida anualmente utilizando un estadímetro. El grupo de pacientes que recibió Aclasta® tuvo menor pérdida en estatura en comparación con placebo (4.2 mm vs 6.7 mm), respectivamente
(p < 0.0001).
Días de discapacidad: ACLASTA® redujo significativamente los días con actividad limitada y los días en cama debidos a dolor de espalda y fracturas en comparación con placebo (p < 0.01).
Eficacia clínica en el tratamiento de la enfermedad de Paget: ACLASTA® fue estudiado en pacientes masculinos y femeninos mayores de 30 años de edad con enfermedad de Paget leve a moderada (nivel de fosfatasa alcalina sérica 2.6-3 veces mayor al límite superior del intervalo normal de referencia al ingresar al estudio). El diagnóstico fue confirmado por medio de pruebas radiológicas.
La eficacia de una infusión de 5 mg de ácido zoledrónico frente a dosis orales diarias de 30 mg de risedronato administradas durante dos meses fue demostrada en dos ensayos clínicos comparativos controlados de seis meses de duración. Se definió la respuesta terapéutica de dos formas: ya sea como la normalización de la fosfatasa alcalina sérica, o como la reducción de al menos el 75% de la concentración en exceso al inicio del estudio, al cabo de seis meses. Por exceso de la fosfatasa alcalina se entiende la diferencia entre la concentración medida y el punto medio del intervalo normal de concentraciones.
En ambos ensayos ácido zoledrónico produjo una respuesta terapéutica superior y más rápida que risedronato y normalizó el recambio óseo en un mayor número de pacientes, tal como evidenciaron los marcadores bioquímicos de la formación ósea (fosfatasa alcalina, propéptido aminoterminal del precolágeno I (P1NP) y de la resorción (CTx 1 en suero y a-CTx urinario).
Al cabo de dos meses, los datos combinados de ambos ensayos revelaron que en el 90% (158/176) de los pacientes tratados con Aclasta® se había obtenido una respuesta terapéutica superior así como normalización de las concentraciones de la fosfatasa alcalina en 63% (111/176), comparado con 47% (81/171) y 26% (45/171) respectivamente para el grupo tratado con risedronato (todos
p < 0.001). Al cabo de seis meses, ACLASTA® mostró 96.0% (169/176) y 89% (156/176) en respuesta terapéutica y normalización en la fosfatasa alcalina respectivamente, comparado con 74% (127/171) y 58% (99/171) en el caso de risedronato (todas p < 0.001).
Por otro lado, al cabo de seis meses, tanto el ácido zoledrónico como risedronato habían producido una sensible mejoría tanto en la severidad del dolor como
de la interferencia causada por el mismo en comparación con la situación inicial. La respuesta terapéutica por subgrupo se presenta en la tabla 3.
Tabla 3. Proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta terapéutica a los 6 meses, |
establecida por factores de la enfermedad |
| Ácido | | |
| zoledrónico n/N | Risedronato n/N | Valor de p para la |
| Subgrupo | (proporción) | (proporción) | diferencia de tratamiento |
| FA en el momento inicial | | | |
| < 3 x LSN | 87/90 (0.97) | 74/99 (0.75) | <0.0001 |
| ³ 3 x LSN | 82/86(0.95) | 53/72 (0.74) | <0.0001 |
| Último tratamiento de la | | | |
| enfermedad de Paget | | | |
| Bisfosfonatos por vía oral* | 53/55 (0.96) | 33/60 (0.55) | <0.0001 |
| Bisfosfonatos por vía intravenosa | 22/25 (0.88) | 21/26 (0.81) | 0.4590 |
| Clodronato | 6/6 (1.00) | 2/2 (1.00) | ND |
| Otros | 8/8 (1.00) | 6/7 (0.86) | 0.2733 |
| Ausencia de tratamiento previo | 80/82 (0.98) | 65/76 (0.86) | 0.0075 |
| FA = Fosfatasa alcalina. | | | |
| LSN = Límite superior normal. | | | |
| * Incluye tratamiento previo con risedronato. | | |
Por respuesta terapéutica se entiende ya sea la normalización de la fosfatasa alcalina o la reducción igual o superior al 75% del exceso de fosfatasa alcalina en el momento inicial. N = número de pacientes a quienes se les determinó la fosfatasa alcalina al inicio del estudio y al menos una segunda ocasión posterior. N = número de pacientes con respuesta terapéutica en el momen-
to de la visita.
Se estimó que los pacientes que respondieron al tratamiento al final del estudio de 6 meses estaban en condiciones de ingresar en un periodo prolongado de seguimiento.
Los datos del seguimiento de los pacientes de hasta 18 meses de duración tras el estudio principal indican que de los 143 tratados con Aclasta® y 107 de los tratados con risedronato; mantuvieron su respuesta terapéutica 141 de los tratados con Aclasta® y sólo 71 de los tratados con risedronato.
Los datos acumulados en relación al mantenimiento de la respuesta terapéutica en la fase de seguimiento se muestran en la figura 2.
Figura 2. Mantenimiento de la respuesta terapéutica en el tiempo (tasa acumulada)
* Tiempo a la primera pérdida de respuesta terapéutica: presentación de un nivel de fosfatasa alcalina sérica que no cumplía con los criterios de respuesta terapéutica (menos de 75% de reducción de la concentración en exceso de fosfatasa alcalina y/o fosfatasa alcalina por arriba del límite superior del rango normal).
En 7 pacientes con enfermedad de Paget se llevó a cabo un estudio anatomopatológico de hueso, 6 meses después de haber recibido tratamiento con 5 mg de ácido zoledrónico. Los resultados de la biopsia ósea evidenciaron un hueso de características normales, sin indicio alguno de remodelado anormal ni defectos de la mineralización. Dichos hallazgos fueron consistentes con los resultados de normalización de los marcadores bioquímicos del recambio óseo.
Estudios de seguridad ósea: Se investigaron la relación dosis-respuesta y la duración del efecto de una inyección intravenosa única de ácido zoledrónico (0.8-500 µg/kg) en ratas adultas ooforectomizadas durante 8 meses después de la administración, lo cual corresponde aproximadamente a 8 ciclos de remodelado durante 2.7 años en humanos. Se observó que una dosis única de ácido zoledrónico las protegía de la pérdida ósea inducida por la ooforectomía; tanto la magnitud como la duración del efecto dependían de la dosis. La dos dosis más elevadas, 100 y 500 µg/kg, aumentaron de forma significativa la densidad mineral ósea total, el volumen de hueso trabecular, el número de trabéculas y la densidad de conexiones en grado superior al de las ratas seudooperadas que sirvieron de control. Las dosis inferiores produjeron un efecto menor y menos prolongado. Las pruebas mecánicas que se hicieron al final del estudio evidenciaron un aumento de la solidez del hueso dependiente de la dosis, en grado superior al de los controles psuedooperados que habían recibido la dosis mayor. El análisis histomorfométrico y la determinación de las concentraciones plasmáticas de osteocalcina confirmaron que existía formación de hueso 32 semanas después de la inyección, incluso a la dosis más elevada de 500 µg/kg. Esta dosis en ratas es aproximadamente 3.4 veces superior a la dosis de 5 mg administrada a un paciente de 50 kg. Idénticos indicios de una mejora dependiente de la dosis tanto de la densidad ósea y de la solidez del hueso se obtuvieron al administrar inyecciones subcutáneas semanales de ácido zoledrónico a ratas ooforectomizadas (0.3-7.5 µg/kg durante 52 semanas) y a hembras ooforectomizadas de macaco (0.5-12.5 µg/kg durante 69 semanas). En términos generales, los resultados proporcionan pruebas preclínicas de la eficacia y la seguridad ósea del ácido zoledrónico administrado en dosis de importancia clínica.
Además, se realizaron dos estudios en ratas ooforectomizadas (tratamiento de 12 meses con 0.3, 1.5 y 7.5 µg/kg) y en hembras ooforectomizadas de macacos de la especie Macaca mulatta (tratamiento de 16 meses con 0.5, 2.5 y 12.5 microgramos/kg) a las que se les administraron inyecciones subcutáneas una vez por semana. El tratamiento con ácido zoledrónico evitó, de forma proporcional a la dosis, todos los cambios inducidos por la ooforectomía en la densidad mineral ósea, la mecánica ósea y los marcadores bioquímicos del metabolismo óseo, tanto en plasma como en orina. Con frecuencia, se consiguió una eficacia plena con la dosis intermedia, mientras que la dosis baja tuvo un efecto nulo o sólo ligero. El tratamiento se toleró bien y no se registraron acontecimientos clínicos adversos significativos en ninguna de ambas especies. En ambos experimentos, los análisis histomorfométricos estáticos y dinámicos en hueso indicaron que el ácido zoledrónico evitaba de forma dependiente de la dosis los cambios inducidos por la ooforectomía, tanto en el hueso trabecular como en el cortical.
Adicionalmente, no se detectó anormalidades en hueso o médula ósea ni indicios de defectos de la mineralización, así como tampoco acumulaciones de osteoide ni hueso trenzado. Salvo por su gran potencia antirresortiva, el efecto de ácido zoledrónico en hueso fue cualitativamente similar al ya conocido en la literatura médica con otros bisfosfonatos. Los resultados obtenidos en un roedor de laboratorio y en una especie no humana de primate evidencian la seguridad ósea del ácido zoledrónico con un régimen terapéutico más frecuente y a una dosis total anual entre 5 y 8 veces superior (sobre la base referencial de los 5 mg de la dosis en humanos) que la proyectada dosis única anual en humanos.
Propiedades farmacocinéticas: La administración de 2, 4, 8 y 16 mg de ácido zoledrónico a 64 pacientes en infusiones únicas o múltiples de 5 y 15 minutos de duración produjo los siguientes datos farmacocinéticos, que resultaron ser independientes de la dosis:
Una vez iniciada la infusión de ácido zoledrónico, las concentraciones plasmáticas del principio activo aumentan con rapidez y alcanzan su concentración máxima al final de la infusión, seguido de un descenso rápido hasta < 10% de la concentración máxima al cabo de 4 horas y hasta < 1% de la concentración máxima después de 24 horas, con un periodo prolongado posterior de concentraciones muy bajas que no superan el 0.1% de las concentraciones máximas.
El ácido zoledrónico administrado por vía intravenosa se elimina mediante un proceso trifásico: desaparición bifásica rápida de la circulación general, con vida media de 0.24 horas (t½a) y de 1.87 horas (t½ß), seguido por una larga fase de eliminación con una vida media de eliminación terminal de 146 horas (t½ Y). No se observa acumulación plasmática de principio activo tras la administración de dosis múltiples cada 28 días. Las fases tempranas de disposición (alfa y beta) presumiblemente corresponden a una rápida distribución dentro de hueso y eliminación vía renal.
El ácido zoledrónico no se metaboliza y se excreta inalterado por vía renal. Durante las primeras 24 horas, el 39 ± 16% de la dosis administrada se recupera en orina, mientras que el resto permanece unido principalmente al tejido óseo. Desde el tejido óseo se libera de nuevo con gran lentitud en la circulación general y se elimina por vía renal. La depuración total es de 5.04 ± 2.5 l/h, independiente de la dosis y no es afectada por el sexo, la edad, raza o peso corporal del individuo. La variación intraindividual e interindividual de la depuración plasmática de ácido zoledrónico es de 36% y de 34%, respectivamente. Un aumento del tiempo de infusión de 5 a 15 minutos produce una disminución del 30% de la concentración de ácido zoledrónico al final de la infusión, pero no ejerce efecto alguno sobre el área bajo la curva de las concentraciones plasmáticas vs tiempo.
No se han efectuado estudios específicos de interacciones farmacológicas con el ácido zoledrónico. Dado que el ácido zoledrónico no se metaboliza en humanos y tiene poca o ninguna capacidad de funcionar como inhibidor metabólico-dependiente directo e irreversible de las enzimas P450, es improbable que reduzca la depuración de sustancias que son metabolizadas por los sistemas enzimáticos del citocromo P450. No tiene una alta unión a proteínas (aproximadamente el 43-55% está unido) y su unión es independiente de la concentración. Por lo tanto, es poco probable que existan interacciones como resultado del desplazamiento de fármacos con alta unión a proteínas.
Poblaciones especiales (véase Dosis y vía de administración): La depuración renal del ácido zoledrónico está correlacionada con la depuración de la creatinina y representa el 75 ± 33% de la depuración de esta última, cuya media en los 64 pacientes estudiados fue de 84 ± 29 ml/min (variación de 22 y 143 ml/min). Los pequeños aumentos de entre el 30% y 40% que se observan en el ABC (0-24 hr) de los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada en comparación con el ABC (0-24 hr) de los pacientes con función renal normal, así como la ausencia de acumulación del fármaco tras la administración de dosis múltiples independientes de la función renal, indican que no es necesario ajustar la dosis de ácido zoledrónico en pacientes con insuficiencia renal leve (Clcr = 50-80 ml/min) o moderada (Clcr = 30-50 ml/min). Dado los escasos datos disponibles en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de la creatinina inferior a 30 ml/min), no se puede recomendar una posología en esta población.
