Propiedades farmacodinámicas: ANGELIQ contiene 17ß-estradiol, el cual es idéntico al estradiol humano endógeno desde el punto de vista químico y biológico, y el progestágeno sintético drospirenona. El 17ß-estradiol proporciona el reemplazo hormonal durante y después del climaterio. La adición de drospirenona ayuda a proveer control del sangrado y se opone al desarrollo de la hiperplasia endometrial que producen los estrógenos.
Efectos del estradiol: La pérdida de la función ovárica, acompañada por la depleción de la producción de estrógenos y progesterona, conducen al síndrome menopáusico, el cual se caracteriza por síntomas vasomotores y orgánicos. La terapia de reemplazo hormonal está indicada para eliminar estas molestias.
El estradiol es el más potente de los estrógenos fisiológicos, con máxima afinidad por el receptor de estrógenos. Los órganos blanco de los estrógenos incluyen en especial el útero, el hipotálamo, la hipófisis, la vagina, las mamas y los huesos (osteoclastos).
Otros efectos de los estrógenos son la reducción de las concentraciones en sangre de insulina y glucosa, efectos vasoactivos locales mediados por receptores, y efectos sobre el músculo liso vascular independientes de los receptores. Se han identificado receptores de estrógenos en el corazón y en las arterias coronarias.
La administración oral de estrógenos naturales es ventajosa en ciertos casos de hipercolesterolemia, para lograr el máximo beneficio sobre el metabolismo hepático de los lípidos.
Después de un año de tratamiento con ANGELIQ, la variación media del nivel de colesterol HDL fue escasa, con un ligero aumento del 1.1% para la combinación con 1 mg de DRSP y una ligera reducción del 1.6% para 2 mg de DRSP y del 3.4% para la combinación con 3 mg
de DRSP. Se produjo una reducción de los niveles séricos?de colesterol LDL, que fue en promedio del 11% (1 mg de DRSP), 14% (2 mg de DRSP) y 13% (3 mg de DRSP) en comparación con la reducción del 9% observada tras un año de tratamiento con 1 mg de E2 solo.
Las combinaciones con DRSP parecieron atenuar el aumento de los niveles de triglicéridos producido por el tratamiento con 1 mg de E2 solo. Tras un año de tratamiento con 1 mg de E2 los niveles de triglicéridos de las pacientes aumentaron por término medio un 18% aproximadamente con respecto al valor basal, en comparación con aumentos promedio del 9% (1 mg de DRSP), 5%
(2 mg de DRSP) y 4% observados con las combinaciones de 1 mg de E2 con DRSP.
El tratamiento con ANGELIQ durante dos años produce una elevación media de la densidad mineral ósea del 3 al 5% aproximadamente, mientras que con el tratamiento con placebo se observó una reducción media del 0.5% aproximadamente. En pacientes osteopénicas y no osteopénicas se observó una diferencia estadísticamente significativa en la densidad mineral de la cadera entre cada uno de los tratamientos activos y el placebo. También se observó un aumento de la densidad mineral ósea en la columna lumbar y la totalidad del organismo en los grupos de tratamiento activo. Se ha demostrado que el tratamiento a largo plazo con TRH reduce el riesgo de fracturas periféricas en mujeres posmenopáusicas sin osteoporosis.
La TRH también tiene un efecto positivo sobre el colágeno cutáneo y el espesor de la piel y puede retardar el proceso de formación de arrugas en la piel.
La monoterapia con estrógenos produce un efecto estimulante dosis-dependiente sobre la mitosis y la proliferación del endometrio, lo que provoca un aumento de la frecuencia de hiperplasia endometrial y por consiguiente del riesgo de carcinoma endometrial. Para evitar la hiperplasia endometrial, es necesario combinarlos con un progestágeno.
Efectos de la drospirenona (DRSP): La drospirenona ejerce efectos farmacodinámicos muy similares a los de la progesterona natural.
Actividad progestacional: La drospirenona es un progestágeno potente con un efecto inhibidor central del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal. En mujeres fértiles, la drospirenona ejerce un efecto anticonceptivo; cuando se administra en monoterapia inhibe la ovulación. La dosis umbral de drospirenona para la inhibición de la ovulación es de 2 mg/d.
Con una dosis de 4 ó 6 mg/d durante 10 días (= 40 a 60 mg por ciclo) se logra la transformación completa de un endometrio preparado con estrógenos.
ANGELIQ es una TRH combinada continua que se administra con la intención de evitar la hemorragia por deprivación habitual que se asocia a la TRH cíclica o secuencial. Durante los primeros meses de tratamiento la hemorragia y el manchado son bastante habituales, pero disminuyen con el tiempo. Con ANGELIQ (2 mg de DRSP), la tasa de amenorrea aumentó rápidamente al 81% ya en el ciclo 6, fue del 86% en el ciclo 12 y del 91% en el ciclo 24.
La drospirenona que contiene ANGELIQ se opone eficazmente al desarrollo de hiperplasia endometrial inducida por estrógenos.
Después de 12 meses de tratamiento con ANGELIQ (dosis de 0.5, 1, 2 ó 3 mg de DRSP) se obtuvo un endometrio atrófico/inactivo en 71-77% de las mujeres.
Actividad antimineralocorticoide: La drospirenona tiene las propiedades de un antagonista competitivo de la aldosterona. Los efectos hipotensores son más pronunciados con dosis mayores de DRSP en mujeres hipertensas. Las pacientes con presión arterial elevada que fueron tratadas con ANGELIQ durante 8 semanas, experimentaron una disminución significativa de los valores de presión arterial sistólica/diastólica (medición en el consultorio vs. valores basales -12/-9 mm Hg, vs. placebo -3/-4 mm Hg; medición de presión arterial ambulatoria vs. valores basales -5/-3 mm Hg, vs. placebo -3/-2 mm Hg). Estos efectos se hacen aparentes al cabo de 2 semanas con el máximo efecto alcanzado al cabo de 6 semanas después de comenzar el tratamiento.
Tabla |
Cambio en el promedio (ajustado) de la presión arterial sistólica/diastólica |
en comparación con los valores basales (mm Hg) |
| ANGELIQ-2 mg, semana 8 | ANGELIQ-3 mg, semana 8 | ANGELIQ-3 mg, semana 12 |
| Medición en | MPAA | Medición en | MPAA | Medición en | MPAA |
| el consultorio | | el consultorio | | el consultorio | |
Cambio a partir de los valores basales | 1,333333333 | 1,666666667 | 1,555555556 | 1,5 | 1,75 | 2 |
Reducción observada, corregida | | | | | | |
para el efecto placebo | 0,75 | 1,5 | 1,25 | 1,666666667 | 1,75 | 2,33333 |
MPAA = Medición de la Presión Arterial Ambulatoria de 24h.
Las mujeres normotensas no presentaron cambios importantes en la presión arterial.
En ensayos clínicos realizados con ANGELIQ el promedio del peso corporal no varió (1 mg de DRSP) o disminuyó durante el período de tratamiento de 12 meses en 1.1-1,2 kg (3 ó 2 mg de DRSP al día), mientras que en pacientes tratadas con solo estradiol se observó un aumento de 0.5 kg.
Las mujeres que recibieron drospirenona además de estradiol durante un ensayo clínico informaron de menos edema periférico que las tratadas con estradiol solo.
En mujeres con angina de pecho, el tratamiento durante 6 semanas con ANGELIQ ( DRSP 2 mg) mejoró la adaptación al estrés de la reserva de flujo coronario (cambio relativo + 14% vs. -15% en el grupo placebo).
Actividad antiandrogénica: Al igual que la progesterona natural, la drospirenona tiene propiedades antiandrogénicas.
Efectos sobre el metabolismo de los hidratos de carbono: La drospirenona carece de actividad glucocorticoide o antiglucocorticoide y no tiene efecto sobre la tolerancia a la glucosa y la resistencia a la insulina.?La tolerancia a la glucosa no se vio afectada por el uso de ANGELIQ.
Otras propiedades: ANGELIQ proporciona un efecto positivo sobre el bienestar y la calidad de vida. Según el Cuestionario sobre Salud de la Mujer, los efectos beneficiosos fueron significativamente superiores a los observados con el tratamiento con estradiol solo (puntuación total). El aumento se observó principalmente en los síntomas somáticos, la ansiedad y el temor, y las dificultades cognitivas.
Estudios observacionales y el ensayo clínico Women´s Health Initiative (WHI) con estrógenos equinos conjugados (EEC) y acetato de medroxiprogesterona (AMP) sugieren una reducción en la morbilidad del cáncer de colon en mujeres posmenopáusicas que emplean TRH. En la rama del WHI que empleó EEC exclusivamente no se observó una reducción del riesgo.
Se desconoce si estos hallazgos también se extienden a otros preparados de TRH.
Propiedades farmacocinéticas:
Drospirenona:
Absorción: Administrada por vía oral, la drospirenona se absorbe rápidamente y casi en su totalidad. Las concentraciones máximas del fármaco en suero que se indican en la siguiente tabla se alcanzan aproximadamente 1 hora después de la ingestión única y múltiple de ANGELIQ.?La farmacocinética de la drospirenona es proporcional a la dosis entre el rango de 1 y 4 mg. La biodisponibilidad está comprendida entre el 76 y el 85%. La ingestión de alimentos no influye sobre la biodisponibilidad de la drospirenona, en comparación con la toma del fármaco con el estómago vacío.
Parámetro de farmacocinética | ANGELIQ-0.5 mg* | ANGELIQ-1 mg | ANGELIQ-2 mg** | ANGELIQ-3 mg** |
Cmáx, sd [ng/ml] | 5.8 | 11.6 | 21.9 | 32.2 |
Cmáx, ss [ng/ml] | 8.8 | 17.6 | 35.9 | 54.1 |
AUC(0-24h) sd [ng/ml] | 41.05 | 82.1 | 161 | 240 |
AUC(0-24h) ss [ng/ml] | 97 | 194 | 408 | 623 |
* Los datos para ANGELIQ 0.5 mg se extrapolaron con base en la dosis investigada de 1 mg de DRSP+1 mg de E2.
** Los datos para ANGELIQ 2 mg y ANGELIQ 3 mg se calcularon por interpolación entre las dosis investigadas de 1 mg de DRSP + 1 mg de E2 y 4 mg de DRSP + 1 mg de E2.
Cmáx: Concentración máxima.
s.d.: Dosis única.
ss: Estado de equilibrio.
Distribución: Tras su administración por vía oral, los niveles séricos de drospirenona disminuyen en dos fases, con una vida media terminal promedio de 35-39 horas aproximadamente.
La drospirenona se une a la albúmina sérica y no se une a la globulina fijadora de hormonas sexuales (sex hormone binding globulin, SHBG) ni a la globulina fijadora de corticoides (corticoid binding globulin, CBG). Sólo del 3% al 5% de las concentraciones totales del fármaco en suero están presentes en forma de esteroide libre. El volumen aparente promedio de distribución de la drospirenona es de 3.7-4.2 l/kg.
Metabolismo: La drospirenona se metaboliza ampliamente tras su administración por vía oral. En plasma, los principales metabolitos son la forma ácida de la drospirenona, que se genera por la apertura del anillo lactona, y el 4,5-dihidro-drospirenona-3-sulfato; los dos se forman sin la intervención del sistema P-450. Según datos in vitro, la drospirenona se metaboliza en menor medida por el citocromo P-450 3A3.
Eliminación: La depuración total de drospirenona del suero es de 1.2-1.5 ml/min/kg. La drospirenona se excreta en forma inalterada sólo en cantidades mínimas. Los metabolitos de la drospirenona se eliminan por heces y orina, en una proporción de eliminación de 1.2 a 1.4 aproximadamente. La vida media de excreción de los metabolitos por orina y heces es aproximadamente de 40 horas.
Condiciones en estado de equilibrio: Tras administraciones diarias repetidas de ANGELIQ se alcanzan las concentraciones máximas en estado de equilibrio de la drospirenona en suero como se ha indicado en la tabla anterior. Las condiciones de equilibrio se alcanzan tras aproximadamente 10 días de tratamiento diario con ANGELIQ. Los niveles séricos de drospirenona aumentaron en un factor de 2 a 3, como consecuencia de la relación entre la vida media terminal y el intervalo posológico.
Estradiol:
Absorción: Tras su administración oral, el estradiol se absorbe rápida y completamente. Durante la absorción y el primer paso hepático, el estradiol sufre un intenso metabolismo, que reduce la biodisponibilidad absoluta del estrógeno tras su administración por vía oral al 5% de la dosis, aproximadamente. Se alcanzaron concentraciones máximas de aproximadamente 22 pg/ml 6 a 8 horas después de una sola administración oral de ANGELIQ. La ingestión de alimentos no afectó la biodisponibilidad del estradiol, en comparación con la toma del fármaco con el estómago vacío.
Distribución: Tras la administración oral de ANGELIQ, sólo se observan cambios graduales de la concentración sérica de estradiol con intervalos de administración de 24 horas. Dada la elevada cantidad de sulfatos y glucurónidos de estrógenos circulantes por un lado y la recirculación enterohepática por otro, la vida media terminal del estradiol representa un parámetro compuesto que depende de todos estos procesos y que dura aproximadamente 13 a 20 horas tras la administración por vía oral.
El estradiol se une de forma inespecífica a la albúmina sérica y de forma específica a la SHBG. Sólo el 1-2% del estradiol circulante está presente como esteroide libre y el 40-45% se encuentra unido a la SHBG.
El estradiol administrado por vía oral induce la formación de SHBG, lo cual influye en la distribución con respecto a las proteínas séricas, ocasionando un aumento de la fracción ligada a SHBG y un descenso de la fracción ligada a la albúmina y de la fracción libre, lo que indica una no linealidad de la farmacocinética del estradiol tras la ingestión de ANGELIQ. El volumen de distribución aparente del estradiol tras administración intravenosa única es de aproximadamente 1 l/kg.
Metabolismo: El estradiol se metaboliza rápidamente y se forma una gran cantidad de metabolitos y conjugados, aparte de estrona y su sulfato. Se sabe que la estrona y el estriol son metabolitos farmacológicamente activos del estradiol; sólo la estrona aparece a concentraciones relevantes en plasma. La estrona alcanza concentracio-nes séricas aproximadamente 6 veces superiores que las del estradiol. Los niveles séricos de los conjugados de estrona son aproximadamente 26 veces mayores que las correspondientes concentraciones de estrona libre.
Eliminación: Se ha observado que la depuración metabólica es de aproximadamente 30 ml/min/kg.
Los metabolitos de estradiol se excretan por orina y bilis con una vida media de 1 día aproximadamente.
Condiciones en estado de equilibrio: Tras la administración oral diaria de ANGELIQ, las concentraciones de estradiol alcanzaron un estado de equilibrio al cabo de 5 días aproximadamente. Los niveles séricos de estradiol se multiplicaron por 2, aproximadamente.
Con un intervalo posológico de 24 horas, los niveles séricos medios en estado de equilibrio de estradiol oscilan entre 20 y 43 pg/ml tras la administración de ANGELIQ.
Poblaciones especiales:
Disfunción hepática: Se evaluó la farmacocinética de una sola dosis oral de 3 mg de DRSP en combinación con 1 mg de estradiol (E2) en 10 pacientes de sexo femenino con disfunción hepática moderada (Child Pugh B) y en 10 mujeres sanas emparejadas en cuanto a edad, peso e historia de tabaquismo. Los perfiles promedios de concentración-tiempo de DRSP en suero fueron comparables en los dos grupos de mujeres durante las fases de absorción y distribución, con similares valores de Cmáx y Tmáx, lo que indica que la tasa de absorción no se vio afectada por la disfunción hepática. En voluntarios con disfunción hepática moderada la vida media terminal promedio fue aproximadamente 1,8 veces mayor y la depuración oral aparente (CL/f) aproximadamente un 50% menor que en sujetos con función hepática normal.
Disfunción renal: Se investigó el efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de DRSP (3 mg al día durante 14 días) en mujeres con función renal normal y compromiso renal leve y moderado. En el estado de equilibrio del tratamiento con DRSP, los niveles séricos
de DRSP en el grupo con compromiso renal leve (depuración de creatinina CLcr, 50-80 ml/min) fueron comparables a los del grupo con función renal normal (CLcr, > 80?ml/min). En promedio, los niveles de DRSP fueron un 37% superiores en el grupo con deterioro renal moderado (CLcr, 30-50 ml/min) que en el grupo con función renal normal. El análisis de regresión lineal de los valores de DRSP AUC (0-24h) en relación con la depuración de creatinina reveló un aumento del 3.5%, con una reducción de 10 ml/min de la depuración de creatinina. No se espera que este ligero aumento tenga relevancia clínica.
Grupos étnicos: Se estudió el efecto de los factores étnicos sobre la farmacocinética de la drospirenona (1-6 mg) y el etinilestradiol ( 0.02 mg) tras la administración oral única y repetida a mujeres jóvenes y sanas, tanto caucásicas como japonesas. Los resultados mostraron que las diferencias étnicas entre las mujeres japonesas y caucásicas no tuvieron un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la drospirenona y el etinilestradiol.