Propiedades farmacodinámicas:
Farmacología preclínica: Pimecrolimus es un antiinflamatorio derivado de la macrolactama ascomicina y un inhibidor selectivo de la formación y liberación de citocinas proinflamatorias y de mediadores en linfocitos T y los mastocitos.
Pimecrolimus se une con gran afinidad a la macrofilina 12 e inhibe la calcineurina, una fosfatasa dependiente de calcio. En consecuencia, inhibe la activación de los linfocitos T mediante un bloqueo de la transcripción de citocinas precursoras.
En particular, pimecrolimus en concentraciones nanomolares, inhibe la síntesis de interleucina 2, interferón gamma (tipo Th1), interleucina 4 y la interleucina 10 (tipo Th2) en los linfocitos T humanos.
Además, pimecrolimus impide la liberación de citocinas y de mediadores proinflamatorios de los mastocitos in vitro tras la estimulación por antígeno/IgE. Pimecrolimus no afecta el crecimiento de queratinocitos, fibroblastos o líneas celulares endoteliales.
Pimecrolimus muestra una gran actividad antiinflamatoria en modelos animales de inflamación cutánea tras la aplicación tópica y administración sistémica. En el modelo porcino de dermatitis alérgica de contacto (DAC), el pimecrolimus es tan eficaz como el 17-propionato de clobetasol y la fluticasona, corticosteroides de gran potencia, después de la aplicación tópica.
A diferencia del-17-propionato de clobetasol, el pimecrolimus no produce atrofia cutánea ni palidez o cambios de textura cutánea en los cerdos.
Pimecrolimus inhibe también la respuesta inflamatoria a las sustancias irritantes, como se ha demostrado en modelos murinos de dermatitis de contacto irritativa.
Además, el pimecrolimus administrado tópicamente o por vía oral, reduce de forma eficaz la inflamación cutánea y el prurito, y normaliza los cambios histopatológicos en ratas lampiñas hipomagnesémicas, un modelo que reproduce los aspectos agudos de la dermatitis atópica.
En comparación con tacrolimus (FK 506), el pimecrolimus tópico penetra de forma similar en la piel de ratas y de cerdos. No obstante, debido a su mayor lipofilia, el grado de penetración a través de la piel es diez veces menor que el del tacrolimus. Por ello actúa selectivamente en la piel. En ratas, el pimecrolimus por vía oral es cuatro veces superior a la ciclosporina A y más de dos veces superior al tacrolimus en lo que respecta a la inhibición de la DAC.
A diferencia de su eficacia en modelos de inflamación cutánea, la capacidad de pimecrolimus de afectar las respuestas inmunitarias sistémicas es reducida.
En ratas, tras la administración subcutánea, la potencia de primecrolimus en lo referente a la inhibición de la formación de anticuerpos antieritrocitos de ovino es de 48 veces inferior a la del tacrolimus.
A diferencia de ciclosporina A y del tacrolimus, el tratamiento oral con pimecrolimus en ratones no altera la respuesta inmunitaria primaria ni reduce el peso ni
la celularidad de los ganglios linfáticos en la DAC.
En conjunto, el pimecrolimus tiene propiedades farmacológicas únicas: aun la actividad antiinflamatoria dermoespecífica con una escasa capacidad de afectar a las respuestas inmunitarias sistémicas.
En estudios con animales, las dosis orales únicas de pimecrolimus no afectaron las funciones basales pulmonares y cardiovasculares. Las variables endocrinas y del sistema nervioso central (por ejemplo, somatropina, prolactina, lutropina, testosterona, corticosterona) tampoco se vieron afectadas. Considerando su mecanismo de acción, no se prevé que el pimecrolimus puede afectar el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal.
Datos clínicos:
Tratamiento a corto plazo (agudo):
Niños y adolescentes: Se realizaron dos ensayos controlados con vehículo de 6 semanas de duración, en los que participaron 403 pacientes de 2 a 17 años.
Los pacientes fueron tratados dos veces al día con ELIDEL® Crema al 1%. Se combinaron los datos de ambos estudios.
Lactantes: Se llevó a cabo un estudio similar de 6 semanas en 186 pacientes de 3-23 meses.
En estos tres estudios de 6 semanas, los resultados de eficacia al conducir los ensayos fueron los siguientes:
En la primera semana de tratamiento se observó mejoría significativa del prurito en 44% de niños y adolescentes y en 70% de lactantes.
Tratamiento a largo plazo en pacientes pediátricos: En dos estudios doble ciego del tratamiento a largo plazo de dermatitis atópica en 713 niños y adolescentes (2 a 17 años) y 251 lactantes (3 a 23 meses), se evaluó ELIDEL® Crema al 1% como terapia de primera línea.
El grupo ELIDEL® recibió ELIDEL® Crema al 1% y emolientes en los primeros signos de comezón y enrojecimiento para prevenir la progresión de exacerbación repentina de dermatitis atópica.
Sólo en caso de exacerbación no controlada con ELIDEL® Crema al 1%, se inició tratamiento con corticosteroides tópicos de potencia media.
El grupo control recibió un tratamiento estándar consistente en emolientes más corticosteroides tópicos de potencia media para tratar las exacerbaciones. Se utilizó el vehículo de ELIDEL® en lugar de ELIDEL® Crema al 1% para mantener el cegado de los estudios.
Ambos estudios mostraron reducción en la incidencia de las exacerbaciones (p < 0.001) a favor de ELIDEL® Crema al 1% como tratamiento de primera línea; en todas las variables secundarias (índice de severidad en área de eccema, VGI, valoración del sujeto), el prurito fue controlado en una semana con ELIDEL® Crema al 1%.
Significativamente, más pacientes con ELIDEL® Crema al 1% completaron 6 meses sin exacerbación: niños (61% ELIDEL® Crema al 1% contra 34% control); lactantes (70% ELIDEL® contra 33% control) y 12 meses (niños 51% ELIDEL® contra 28% control). Significativamente, más pacientes tratados con ELIDEL® Crema al 1% no usaron corticosteroides durante los primeros 6 meses (niños: 65% ELIDEL® contra 37% control; lactantes (70% ELIDEL® contra 39% control) o 12 meses (niños: 57% ELIDEL® Crema al 1% contra 32% control). La eficacia de ELIDEL® Crema al 1% se mantuvo durante todo el tiempo y previno la progresión de la enfermedad a exacerbaciones severas.
Estudios especiales: Estudios de tolerabilidad demostraron que ELIDEL® Crema al 1% estuvo desprovisto de cualquier irritación de potencial, sensibilización por contacto, potencial de fototoxicidad o fotosensibilización.
Se examinó el potencial atropogénico de ELIDEL® Crema al 1% en humanos comparada con esteroides tópicos de potencia media y alta (betametasona-17-valerato crema al 0.1%, acetónido de triamcinolona crema al 0.1%) y con vehículo en dieciséis voluntarios sanos tratados durante 4 semanas. Los dos corticosteroides tópicos indujeron una reducción significativa en el grosor de la piel medido por ecografía, en comparación con ELIDEL® Crema al 1% y vehículo, los cuales no produjeron reducción en el grosor de la piel.
Propiedades farmacocinéticas:
Datos en animales: Pimecrolimus es lipofílico. Cuando se aplica tópicamente, su penetración a través de la piel es muy baja. En minicerdos, todo el material relacionado con el fármaco absorbido por vía sistémica después de una sola aplicación de 22 horas de ELIDEL® Crema al 1% en semioclusión fue a lo más el 1% de la dosis; se estimó la biodisponibilidad de pimecrolimus sin cambio en alrededor de 0.03%. La cantidad de material radiomarcado relacionado con el fármaco en el sitio de aplicación en la piel permaneció esencialmente constante en el intervalo de 0 a 10 días después de una aplicación de 22 horas; 5 días postadministración representó casi exclusivamente pimecrolimus no modificado. La mayor fracción de la dosis tópica absorbida fue metabolizada completamente y excretada lentamente vía la bilis hacia las heces.
Datos en humanos:
Absorción en adultos: Se investigó la exposición sistémica de pimecrolimus en 12 pacientes adultos tratados con ELIDEL® Crema al 1% dos veces al día durante 3 semanas. Estos pacientes tenían lesiones de dermatitis atópica (eccema) que afectaban 15 a 59% del área de la superficie corporal (ASC). Un 77.5% de las concentraciones sanguíneas de pimecrolimus estaban por debajo de 0.5 ng/ml, el límite de ensayo de cuantificación (LoC) y 99.8% de las muestras totales estuvieron por debajo de 1 ng/ml.
La concentración sanguínea más elevada de pimecrolimus medida en un paciente fue de 1.4 ng/ml.
En 40 pacientes adultos tratados hasta por 1 año con ELIDEL®, con 14 a 62% de su ASC afectada en el punto inicial, 98% de las concentraciones sanguíneas de pimecrolimus fueron consistentemente bajas, la mayoría por debajo de LoC. En la semana 6 de tratamiento se midió la máxima concentración sanguínea de 0.8 ng/ml en sólo 2 pacientes. No hubo aumento en la concentración sanguínea en ningún paciente durante los 12 meses de tratamiento. En 13 pacientes adultos con dermatitis en manos tratados con ELIDEL® dos veces al día durante 3 semanas (se trataron superficies palmares y dorsales con oclusión nocturna) la concentración sanguínea máxima de pimecrolimus medida en sangre fue de 0.91 ng/ml.
Dada la elevada proporción de niveles de pimecrolimus en sangre por debajo de LoC después de aplicación tópica, sólo se pudo calcular el ABC en unos cuantos individuos. En 8 pacientes adultos con DA que presentaban por lo menos tres niveles sanguíneos cuantificables por día de consulta, los valores de ABC (0 a 12 horas) oscilaron entre 2.5 a 11.4 ng x h/ml.
Absorción en niños: Se estudió la exposición sistémica a pimecrolimus en 58 pacientes pediátricos con edades de 3 meses a 14 años, que tenían lesiones de dermatitis atópica (eccema) con participación de 10 a 92% de toda el área de superficie corporal. Estos niños fueron tratados con ELIDEL® Crema al 1% dos veces al día durante 3 semanas y cinco de ellos fueron tratados hasta por 1 año cuando fue necesario.
Las concentraciones sanguíneas medidas en estos pacientes pediátricos fueron uniformemente bajas, independientemente de la extensión de las lesiones tratadas o de la duración del tratamiento. Estuvieron dentro de límites similares a los medidos en pacientes adultos tratados con el mismo régimen de administración. 60% de las concentraciones sanguíneas de pimecrolimus estuvieron por debajo de 0.5 ng/ml (LoC) y 97% de todas las muestras estuvieron por debajo de 2 ng/ml. Las concentraciones sanguíneas máximas medidas en 2 pacientes pediátricos con edades de 8 meses a 14 años fueron de 2.0 ng/ml.
En los pacientes más jóvenes (de 3 a 23 meses), la concentración sanguínea máxima medida en un paciente fue de 2.6 ng/ml. En los 5 niños tratados durante 1 año, las concentraciones sanguíneas fueron consistentemente bajas y la concentración sanguínea máxima fue de 1.94 ng/ml (1 paciente). En estos cinco pacientes no hubo aumento en la concentración sanguínea durante 12 meses de tratamiento.
En 8 pacientes pediátricos con edades de 2 a 14 años, que presentaron por lo menos tres concentraciones sanguíneas medibles por día de consulta, el ABC (0-12 horas) osciló de 5.4 a 18.8 ng x h/ml.
Los límites del ABC observados en pacientes con ASC afectada < 40% en el punto inicial fueron comparables a los de pacientes con ASC ³ 40% afectada.
Comparación con datos de FC oral: En pacientes con psoriasis tratados con dosis orales de pimecrolimus de 5 mg una vez al día a 30 mg dos veces al día durante 4 semanas, el fármaco fue bien tolerado en todas las dosis incluso la más elevada. No se reportaron eventos adversos significativos y no se observó ningún cambio en la exploración física, signos vitales ni en parámetros de laboratorio de seguridad (incluyendo renales). La dosis más elevada estuvo asociada con una ABC (0-12 horas) de 294.9 ng x h/ml. Esta exposición es aproximadamente 26 y 16 veces mayor, respectivamente, que la máxima exposición sistémica observada en pacientes adultos y pediátricos con dermatitis atópica (eccema) tratados tópicamente con ELIDEL® Crema al 1% dos veces al día durante 3 semanas (ABC (0-12 horas) de 11.4 ng x h/ml y 18.8 ng x h/ml, respectivamente).
Distribución, metabolismo y excreción: De modo congruente con su selectividad en piel, los niveles sanguíneos de pimecrolimus son muy bajos después de su aplicación tópica. Por ello, no se pudo determinar el metabolismo de pimecrolimus después de la administración tópica.
Después de la administración oral única de pimecrolimus radiomarcado en sujetos sanos, el principal componente sanguíneo relacionado con el fármaco fue pimecrolimus sin cambio y hubo numerosos metabolitos secundarios de polaridad moderada que parecieron ser productos de O-desmetilaciones y oxigenación. La radiactividad relacionada con el fármaco fue excretada principalmente por vía fecal (78.4%) y sólo una pequeña fracción (2.5%) fue recuperada en la orina. La recuperación media total de radiactividad fue de 80.9%. No se detectó el compuesto de origen en orina y menos del 1% de radiactividad en las heces fue explicada por pimecrolimus sin cambio. No se observó metabolismo del fármaco en piel humana in vitro.
