Solución inyectable en jeringas prellenadas:

Cada jeringa reconstituida contiene:

Acetato de leuprorelina   7.5 mg     22.5 mg

Poli (DL-lactido-co-glicolido)          82.5 mg    158.6 mg

N-metil-2-pirrolidona     160.00 mg 193.9 mg

Vehículo, c.b.p.                  0.3 ml        0.5 ml

Cada jeringa prellenada A (Atrigel^®, sistema de liberación) contiene:

Poli (DL-lactido-co-
glicolido)                          82.5 mg    158.6 mg

N-metil-2-pirrolidona    160.00 mg  193.9 mg
equivalente a                     0.3 ml        0.5 ml

Cada jeringa prellenada B con polvo liofilizado contiene:

Acetato de leuprorelina  7.5 mg      22.5 mg

Agonista de la hormona liberadora de gonadotrofina. ELIGARD^®, acetato de leuprorelina 7.5 y 22.5 mg, está indicado exclusivamente para el tratamiento paliativo del carcinoma de próstata avanzado.

ELIGARD^® es una formulación del acetato de leuprorelina en una matriz polimérica estéril, que se administra por vía subcutánea donde se forma un depósito para la liberación controlada de la droga. ELIGARD^® 7.5 mg cubre 30 días y ELIGARD^® 22.5 cubre tres meses de tratamiento.

Farmacología clínica: El acetato de leuprorelina
ELIGARD^® es un análogo de la hormona liberadora de gonadotropinas naturales (GnRH o LH-RH). Los estudios en animales y en humanos indican que a dosis terapéuticas su administración continua ejerce una eficaz y potente acción inhibitoria de la producción de gonadotropina, suprime la esteroidogénesis del testículo y ovario.

Este efecto es reversible al suspenderse la terapia con este análogo.

En el humano, la administración inicial del acetato de leuprorelina induce un aumento de los niveles circulantes de las hormonas luteinizante (LH) y folículo estimulante (FSH), provocando un aumento transitorio de los niveles de esteroides gonadales (testosterona/dihidrotestosterona en varones y de estrona/estradiol en mujeres pre-menopáusicas); en cambio, la administración continua de acetato de leuprorelina reduce los niveles de LH y FSH.

En el hombre, la testosterona se reduce a valores inferiores a los observados con la castración (£ 50 ng/dl). Esta reducción ocurre luego de tres semanas de iniciado el tratamiento. Los estudios a largo plazo demuestran que la terapia continua con acetato de leuprorelina mantiene la testosterona por debajo del nivel de castración hasta por siete años y posiblemente en forma indefinida. El acetato de leuprorelina no es activo por vía oral.

Farmacocinética:

Absorción: La farmacocinética/farmacodinamia fue observada en dos estudios diferentes, el primero con una dosis mensual vía S.C. de 7.5 mg por tres meses consecutivos en veinte pacientes, el segundo con una dosis vía S.C. de 22.5 mg cada tres meses con dos aplicaciones en total por paciente en veintidós sujetos, ambos estudios fueron realizados en enfermos con carcinoma de próstata avanzado.

La concentración media de leuprorelina en suero después de una aplicación inicial de 7.5 mg alcanzó 25.3 ng/ml (Cmáx) a las 5 horas. Después del aumento inicial siguiente a cada inyección, las concentraciones séricas permanecieron relativamente constantes (0.28-2.0 ng/ml); no hubo evidencia de acumulación significativa con dosis repetidas.

El estudio con ELIGARD^® 22.5 mg reveló que la concentración media de leuprorelina en suero posterior a la administración S.C. de dos dosis de 22.5 mg de ELIGARD^® una cada 3 meses, fue de 127 ng/ml y 107 ng/ml respectivamente, aproximadamente 5 horas posteriores a su aplicación.

Las concentraciones séricas permanecieron relativamente constantes (0.2-2.0 ng/ml), y tampoco se observó evidencia de acumulación significativa con dosis repetidas.

Distribución: El volumen de distribución medio en estado constante de leuprorelina después de la administración intravenosa en bolo a voluntarios sanos varones fue de 27 litros.

La unión a proteínas plasmáticas humanas in vitro osciló entre 43 a 49%.

Metabolismo: En voluntarios sanos varones, la administración I.V. en bolo de 1 mg de leuprorelina reveló que la excreción sistémica media fue de 8.34 l/h, con una vida media de eliminación final de aproximadamente 3 horas en base a un modelo de dos compartimentos.

Excreción: No se realizó ningún estudio de excreción con ELIGARD^®.

Insuficiencia renal y hepática: No se ha determinado la farmacocinética de ELIGARD^® en pacientes con insuficiencia hepática y renal.

Edad y raza de los pacientes estudiados: La mayoría, 70% de los 128 pacientes estudiados en estos ensayos clínicos fueron mayores de 70 años. La concentración media de leuprorelina en suero en los enfermos evaluados, blancos, negros e hispanos mostró que fue similar.

Farmacodinamia:

Después de la primera dosis de leuprorelina ELIGARD^®, la concentración media de testosterona en suero aumentó en forma transitoria; en las siguientes tres semanas, la concentración media de testosterona se redujo gradualmente hasta llegar a niveles por debajo de los equivalentes a la castración (£ 50 ng/dl).

El tratamiento repetido, tanto mensual con ELIGARD^® 7.5 mg, como trimestral con ELIGARD^® 22.5 mg, mantuvo la supresión de testosterona a nivel de castración durante todo el estudio. No hubo concentraciones de testosterona por encima del nivel de castración (> 50 ng/dl) durante el tiempo del estudio una vez lograda la supresión.

La seguridad de ELIGARD^® acetato de leuprorelina, fue evaluada en dos estudios clínicos: 1) en ocho pacientes masculinos castrados quirúrgicamente y 2) con ciento veinte pacientes con diagnóstico histológico de carcinoma prostático avanzado.

El acetato de leuprorelina ELIGARD^®, está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a: GnRH, a los análogos agonistas de GnRH o cualquiera de los componentes de la fórmula.

Existen reportes de reacciones anafilácticas con GnRH sintético o análogos agonistas de GnRH.

Por ser el carcinoma avanzado de próstata la única indicación estudiada por el momento, ELIGARD^® (acetato de leuprorelina de 7.5 mg y/o 22.5 mg) no debe ser empleado en mujeres (cualquier edad) ni en pacientes pediátricos.

El acetato de leuprorelina como sucede con otros agonistas LH-RH produce un aumento transitorio de las concentraciones séricas de testosterona durante la primera semana de tratamiento.

Los pacientes pueden experimentar exacerbación sintomática y la aparición de nuevos síntomas en las primeras semanas de tratamiento, incluyendo: dolor óseo, neuropatía, hematuria, dificultad para el vaciamiento de la vejiga.

Casos aislados de obstrucción ureteral y/o compresión de la médula espinal, que puede contribuir a una parálisis con o sin evolución fatal, han sido observados durante el tratamiento paliativo del cáncer avanzado de próstata cuando se usan agonistas LH-RH.

Si se desarrolla compresión de la médula espinal o insuficiencia renal, se debe instituir el tratamiento estándar para el manejo de estas complicaciones. La respuesta al acetato de leuprorelina 7.5 mg puede ser controlada mediante la medición periódica de las concentraciones séricas de testosterona y del antígeno prostático específico.

Pediatría: No se ha establecido la seguridad y efectividad de leuprorelina 7.5 mg, una vez al mes en pacientes pediátricos (véase Contraindicaciones).

Precauciones: Los pacientes con metástasis vertebrales y/o con obstrucción del tracto urinario deben ser vigilados cuidadosamente durante las primeras semanas de terapia.

En la mayoría de los pacientes los niveles de testosterona aumentaron por encima de la línea base durante la primera semana, declinando después a niveles mínimos o por debajo de éstos al final de la segunda semana.

Los niveles de castración fueron alcanzados por lo general en un plazo de tres semanas y una vez obtenidos, se mantuvieron durante todo el tratamiento. En ninguno de los pacientes se registraron concentraciones por encima del nivel de castración.

El resultado de las determinaciones de testosterona depende del método de cuantificación. Es aconsejable el tener presente el tipo y la precisión de la metodología de valoración para tomar decisiones clínicas y terapéuticas apropiadas.

Densidad ósea: Se conoce a través de los reportes en la literatura médica internacional sobre los efectos sobre la densidad ósea en hombres sometidos a orquiectomía o aquellos con castración química por medio de un análogo agonista LH-RH por periodos prolongados.

ELIGARD^® no tiene ninguna indicación en el embarazo y la lactancia. El acetato de leuprorelina puede causar daño fetal cuando es administrado a una mujer embarazada. Se observaron anormalidades fetales mayores en conejos, pero no en ratas después de la administración de acetato de leuprorelina durante el periodo de gestación.

Hubo una mortalidad fetal mayor y con un peso menor en ratas y en conejos.

La causa de estas muertes durante el desarrollo son por la alteración en los niveles hormonales aportados por esta droga. Existe la posibilidad de producir también abortos espontáneos.

Es posible esperar una exacerbación de signos y síntomas de la enfermedad durante las primeras semanas de tratamiento, en pacientes con metástasis vertebrales y/o obstrucción urinaria o hematuria.

Si estas condiciones se agravan pueden conducir a problemas neurológicos como: Debilidad y/o parestesia de miembros inferiores o exacerbación de los síntomas urinarios. Por lo tanto, es necesaria una vigilancia estrecha a estos pacientes con el fin de prevenir complicaciones mayores y ofrecer oportunamente el tratamiento adecuado.

Reacciones adversas locales en el sitio de aplicación: Son similares a las reportadas con análogos GnRH-LH-RH aplicados por esta vía. Fueron reportados con la inyección subcutánea: sensación de ardor o picazón 34.5% de los casos, la mayoría de éstos (84%) de intensidad leve; se reportó también dolor de intensidad leve y de corta duración en el sitio de la aplicación.

Eritema en grado leve en 12.5% de los pacientes que se resuelve en pocos días; aparición de moretones discretos en 11.7% de los enfermos estudiados; prurito, induración y ulceración fueron reportadas en el 1.4% de las inyecciones aplicadas.

Estas reacciones adversas localizadas en el sitio de aplicación no fueron recurrentes a lo largo del tratamiento. Ningún paciente suspendió la terapia a causa de una reacción adversa en el sitio de la aplicación.

Reacciones adversas sistémicas: Son probables en poco más del 2% de los pacientes. Las reportadas por orden de frecuencia son: bochornos, sudoración de leve a moderada como consecuencia de la supresión de testosterona, fatiga, aumento en la frecuencia urinaria, náusea, prurito y artralgias.

Otras reacciones adversas observadas en menos del 2% de los pacientes son: dispepsia, rigidez, debilidad, letargia, dificultad y dolor para la micción, disminución de la orina, espasmo vesical, presencia de sangre en orina, retención urinaria, sensibilidad mamaria-ginecomastia-atrofia testicular-impotencia-sudoración nocturna, hiperhidrosis (debidas a la deprivación de testosterona), dolor testicular, hipertensión o hipotensión.

La terapia con ELIGARD^® acetato de leuprorelina, provoca una supresión del eje hipófisis-gonadal.

El resultado de las pruebas diagnósticas de las gonadotrofinas y de la función gonadal conducida durante y después de la terapia con leuprorelina pueden estar alteradas.

Un estudio sobre la carcinogenicidad fue realizado en ratas y ratones. En ratas machos se observó a los 24 meses de tratamiento, un incremento relativo dosis dependiente de la hiperplasia pituitaria benigna y adenomas pituitarios benignos cuando la droga fue administrada por vía subcutánea en dosis diarias altas de 0.6 a 4 mg/kg. Hubo un incremento significativo, pero no dependiente de la dosis de adenomas de células de los islotes pancreáticos en hembras, y adenomas de células intersticiales de testículos en machos (con una máxima incidencia en el grupo de dosis baja).

En ratones no se observaron tumores o anormalidades de la hipófisis con dosis altas de 60 mg/kg durante 2 años de tratamiento.

Las alteraciones observadas en estudios en animales no se han encontrado en los pacientes tratados con acetato de leuprorelina hasta por 3 años con dosis altas de 10 mg/día durante 2 años ni con dosis hasta de 20 mg/día.

Estudios de mutagenicidad se llevaron a cabo con ELIGARD^®, acetato de leuprorelina de 7.5 y 22.5 mg, en sistemas bacterianos y mamíferos.

Estos estudios no proporcionaron evidencia de riesgo mutagénico.

ELIGARD^®, debe ser administrado únicamente por vía subcutánea y bajo la vigilancia de un médico especialista con experiencia en el manejo de quimioterapia antineoplásica.

La dosis de ELIGARD^® es una sola inyección S.C. de
7.5 mg por mes, o bien 22.5 mg en una sola inyección S.C. cada tres meses.

Estas dos alternativas de dosificación fueron creadas para comodidad del paciente. Se recomienda instruir al paciente para cambiar el sitio de aplicación periódicamente.

Una vez hecha la mezcla de ELIGARD^® debe inyectarse en un tiempo no mayor a 30 minutos, de lo contrario el producto debe desecharse.

Preparación y administración: Seguir las instrucciones como se indica en el instructivo inserto en el empaque de ELIGARD^® para asegurar su correcta preparación y administración.

Importante: Este producto debe conservarse en refrigeración, por lo que el producto debe alcanzar la temperatura ambiente antes de mezclarse y aplicarse.

ELIGARD^® se presenta contenido en un sobre, dentro del cual se han empacado un cartucho con aguja estéril (20 G, de 1.25 cm) y un saquito con desecante para controlar la humedad del contenido, además de 2 sobres sellados (“A” y “B”) que contienen una jeringa estéril prellenada en cada uno, así como el instructivo para la preparación y aplicación.

La jeringa prellenada “A” contiene Atrigel^®, el sistema polimérico de distribución que permite liberar de manera uniforme y continua el acetato de leuprorelina.

La jeringa prellenada “B” contiene el acetato de leuprorelina en polvo liofilizado, el cual será mezclado con el Atrigel^® de la jeringa “A”; una vez que la mezcla sea homogénea se inyectará por vía subcutánea.

Antes de iniciar la preparación de ELIGARD^® debe realizarse un cuidadoso aseo de manos, disponer de un espacio limpio para colocar las jeringas y aguja y los elementos para la asepsia del sitio donde se inyectará el producto.

Ensayos clínicos usando acetato de leuprorelina subcutáneo a diario en pacientes con cáncer de próstata, con dosis altas de 2 mg/día, es decir hasta 60 mg/mes hasta por 2 años, no produjeron reacciones adversas diferentes de las observadas con dosis de 1 mg/día.

Ante la presencia de una sobredosificación, acudir al hospital para instaurar tratamiento sintomático y vigilancia.

ELIGARD^® 7.5 y 22. 5 mg, se presenta en caja conteniendo una bolsa sellada, que a su vez contiene 2 sobres sellados.

El sobre “A” con una jeringa prellenada estéril con Atrigel^®, el sistema de liberación y distribución del principio activo; el sobre “B” con una jeringa prellenada conteniendo el acetato de leuprorelina polvo liofilizado; un cartucho con aguja estéril para usarse una sola vez y un saquito con material desecante para el control de la humedad que deberá desecharse al abrir la bolsa contenedora.

Consérvese en refrigeración entre 2 y 8ºC. No se congele.

Vía de administración subcutánea. Dosis la
que el médico señale. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Protéjase de la luz. Contiene un desecante no ingerible. Consérvese
dentro del envase hasta el momento de su aplicación. Este medicamento debe administrarse bajo estricta vigilancia de un médico especialista con experiencia
en quimioterapia antineoplásica. No se use en
el embarazo y lactancia. Léase instructivo anexo.

Hecho en U.S.A. por:

Atrix Laboratories, Inc.

Acondicionado y distribuido en México por:

ASOFARMA DE MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 626M2003, SSA IV

LEAR-03390701842/R2003