Cada parche transdérmico contiene:

Norelgestromina (MGMN)      6.00 mg

Etinilestradiol (EE)       0.60 mg

Excipiente, c.p.b. 1 parche.

Anticoncepción femenina.

Farmacocinética:

Absorción: Después de la aplicación de EVRA^®, tanto la norelgestromina como el etinilestradiol (EE) aparecen rápidamente en el suero, alcanzan una meseta en aproximadamente 48 horas y se mantienen en un estado constante aproximado a lo largo del periodo de uso. Las concentraciones C^SS para la norelgestromina y el etinilestradiol durante una semana de uso del parche son aproximadamente de 0.8 ng/ml y 50 pg/ml, respectivamente, y son generalmente consistentes en todos los estudios y sitios de aplicación.

La absorción diaria de la norelgestromina y el etinilestradiol de EVRA^® se determinó mediante la comparación de una infusión intravenosa de norelgestromina y etinilestradiol. Los resultados indicaron que la dosis promedio de norelgestromina y de etinilestradiol absorbida en la circulación sistémica es de 150 mcg/día y 20 mcg/día, respectivamente.

La absorción de norelgestromina y del etinilestradiol después de la aplicación de EVRA^® al abdomen, glúteo, parte externa superior del brazo y torso superior (excluyendo senos) se evaluó en un estudio de diseño cruzado. Los resultados de este estudio indicaron que la C^ss y el AUC para el glúteo, parte externa superior del brazo y torso superior para cada analito, fueron equivalentes. Los estrictos requerimientos de bioequivalencia para el AUC no se cumplieron en este estudio para el abdomen. Sin embargo, en un estudio farmacocinético por separado, paralelo, de aplicación múltiple, la C^ss y el AUC para el glúteo y el abdomen no fueron estadísticamente diferentes. En un estudio de rango de dosis, EVRA^® causó una supresión efectiva de la ovulación cuando se aplicó en el abdomen. Por lo tanto, los cuatro sitios son terapéuticamente equivalentes.

La absorción de la norelgestromina y del etinilestradiol después de la aplicación de EVRA^® se estudió bajo las condiciones que se encuentran en un club deportivo (sauna, caminadoras y otros ejercicios aeróbicos) y en un baño de agua fría. Los resultados indicaron que para la norelgestromina no hubo efectos significativos del tratamiento sobre la C^SS o el AUC cuando se comparó con el uso normal. Para el etinilestradiol, se observaron ligeros aumentos debido a las caminadoras y otros ejercicios aeróbicos. No hubo un efecto significativo del agua fría sobre estos parámetros.

Los resultados de un estudio con EVRA^® del uso prolongado de un solo parche contraceptivo durante 7 días y 10 días indicó que las C^SS objetivo de la norelgestromina y del etinilestradiol se mantuvieron durante un periodo de 3 días de uso prolongado de EVRA^® (10 días). Estos hallazgos sugieren que la eficacia clínica se mantiene incluso si se olvida un cambio programado hasta durante 2 días completos.

Distribución: La norelgestromina y el norgestrel (un metabolito sérico de la norelgestromina) se unen en gran medida (> 97%) a las proteínas séricas. La norelgestromina se une a la albúmina y no a la SHBG, mientras que el norgestrel se une principalmente a la SHBG, lo que limita su actividad biológica. El etinilestradiol se une extensamente a la albúmina sérica.

Biotransformación: Con el parche EVRA^® se aplica transdérmicamente, se evita el metabolismo de primer paso (vía tracto gastrointestinal y/o el hígado) de la norelgestromina y del etinilestradiol, que se espera después de la administración oral. Se da el metabolismo hepático de norelgestromina y sus metabolitos incluyen el norgestrel, el cual se une en gran medida a la SHBG, y varios metabolitos hidroxilados y conjugados. El etinilestradiol también se metaboliza en varios productos hidroxilados y a sus conjugados glucurónido y sulfato.

Eliminación: Después del retiro de los parches, la cinética de eliminación de norelgestromina y del etinilestradiol fueron consistentes para todos los estudios, con valores de la vida media de aproximadamente 28 horas y 17 horas, respectivamente. Los metabolitos del norelgestromina y del EE son eliminados por la vía renal y fecal.

Linearidad/no linearidad: En estudios de dosis múltiples, se encontró que la C^SS y el AUC se incrementan ligeramente con el tiempo cuando se comparan con la semana 1 del ciclo 1. En un estudio de tres ciclos, estos parámetros farmacocinéticos alcanzaron las condiciones del estado constante durante las tres semanas del ciclo 3. Estas observaciones son indicativas de la cinética lineal del norelgestromina y del EE en el uso de EVRA^®.

Anticonceptivos transdérmicos contra orales: Los perfiles farmacocinéticos de los anticonceptivos hormonales combinados transdérmicos y orales son diferentes, y debe tenerse precaución cuando se haga una comparación directa de estos parámetros FC.

En un estudio que comparó EVRA^® con un anticonceptivo oral conteniendo NGM 250 µg/EE 35 µg, los valores de la Cmáx fueron 2 veces más elevados para el NGMN y el EE en sujetos a los que se administró el anticonceptivo oral en comparación con EVRA^®, mientras que la exposición global (AUC y C^SS) fue comparable en los sujetos tratados con EVRA^®. La variabilidad inter-sujetos (CV %) para los parámetros FC después de la liberación de EVRA^® fue mayor con relación a la variabilidad determinada con el contraceptivo oral.

Datos pre-clínicos de seguridad: Los datos preclínicos no revelan ningún riesgo especial para humanos, con base en estudios convencionales de seguridad, farmacología, toxicidad de dosis repetida, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción. Los estudios realizados para examinar los efectos dérmicos de EVRA^® indican que este sistema no tiene ningún potencial para producir sensibilización y sólo resulta en una irritación leve cuando se aplicó a piel de conejo.

Farmacodinamia: EVRA^® actúa a través del mecanismo de la supresión de gonadotropinas, mediante las acciones estrogénicas y progestacionales del etinilestradiol y norelgestromina. El mecanismo primario de acción es la inhibición de la ovulación, aunque las alteraciones del moco cervical, la movilidad de las trompas de Falopio y del endometrio también pueden contribuir a la eficacia del producto.

Los estudios de la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG) y receptores, así como los estudios en animales y humanos, han demostrado que tanto el norgestimato (NGM) como el norelgestromin, el principal metabolito sérico del norgestimato, después de la administración oral, muestran una elevada actividad progestacional con una androgenicidad intrínseca mínima, lo cual ilustra la acción selectiva de EVRA^®. La norelgestromina administrado de forma intradérmica en combinación con el etinilestradiol no contrarresta los incrementos inducidos por estrógenos en la SHBG, dando como resultado niveles más bajos de testosterona libre en suero en comparación con la línea base.

Los siguientes beneficios, no anticonceptivos, para la salud, relacionados con el uso de anticonceptivos hormonales combinados, están soportados por estudios epidemiológicos que utilizaron en gran medida formulaciones contraceptivas hormonales que contienen estrógeno en dosis mayores a 35 microgramos de EE o 50 microgramos de mestranol.

Efectos sobre la menstruación:

•  Mayor regularidad del ciclo menstrual.

•  Menor pérdida de sangre y menor incidencia de anemia por deficiencia de hierro.

•  Menor incidencia de dismenorrea.

Efectos relacionados con la inhibición de la ovulación:

•  Menor incidencia de quistes de ovario funcionales.

•  Menor incidencia de embarazos ectópicos.

Otros efectos:

•  Menor incidencia de fibroadenomas y enfermedad fibroquística mamaria.

•  Menor incidencia de enfermedad pélvica inflamatoria aguda.

•  Menor incidencia de cáncer del endometrio.

•  Menor incidencia de cáncer de ovarios.

EVRA^® no debe usarse en mujeres que actualmente presenten las siguientes condiciones:

Tromboflebitis, trastornos tromboembólicos.

Antecedentes de tromboflebitis de venas profundas o trastornos tromboembólicos.

Enfermedad cerebrovascular o de arterias coronarias.

Enfermedad cardiaca valvular con complicaciones.

Hipertensión severa (valores persistentes de ³ 160+/100 + mmHg).

Diabetes con implicación vascular.

Migraña con aura focal.

Carcinoma de mama conocido o sospecha del mismo.

Carcinoma del endometrio u otra neoplasia conocida o sospechosa dependiente de estrógenos.

Sangrado transvaginal anormal no diagnosticado.

Antecedente familiar de ictericia colestásica o ictericia idiopática crónica.

Enfermedad hepatocelular aguda o crónica con función hepática anormal.

Adenomas o carcinomas hepáticos.

Embarazo conocido o sospecha del mismo.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto.

Tabaquismo y edad: El tabaquismo aumenta el riesgo de efectos colaterales cardiovasculares serios con el uso de anticonceptivos orales. Este riesgo aumenta con la edad y con un fuerte tabaquismo (15 o más cigarrillos por día) y es muy marcado en mujeres mayores de 35 años. Se debe recomendar fuertemente a las mujeres que usan anticonceptivos hormonales, incluyendo EVRA^®, que no fumen.

Peso corporal ³ 90 kg: El análisis de los datos de la fase III sugiere que EVRA^® puede ser menos efectivo en usuarias con un peso corporal ³ 90 kg que en usuarias con pesos corporales menores. Por debajo de 90 kg no hubo asociación entre el peso corporal y el embarazo.

General: En caso de sangrado vaginal anormal, persistente o recurrente, no diagnosticado, se deben tomar las medidas apropiadas para descartar la posibilidad de tumores malignos.

Cuando se utilizó EVRA^® correctamente en los estudios clínicos, la posibilidad de embarazo fue menor del 1% en el primer año de uso. La posibilidad de embarazo aumenta con los errores en la administración.

Condiciones preexistentes: Cuando se ponderan los riesgos/beneficios del uso de anticonceptivos hormonales, el médico debe conocer las siguientes condiciones que aumentan el riesgo de complicaciones asociadas con el uso de anticonceptivos hormonales:

Condiciones que pueden aumentar el riesgo de desarrollo de complicaciones tromboembólicas venosas, por ejemplo, la inmovilización prolongada o cirugía mayor, o cirugía de miembros pélvicos, obesidad o antecedentes familiares de enfermedad tromboembólica.

Factores de riesgo para la enfermedad arterial, por ejemplo, tabaquismo, hiperlipidemia, hipertensión u obesidad.

Migraña severa sin aura.

Diabetes mellitus.

Depresión severa o antecedentes de esta condición.

Presencia o historia de colelitiasis.

Ictericia idiopática crónica.

Antecedentes familiares de ictericia colestásica (por ejemplo, Rotor, Síndrome de Dubin-Johnson).

Enfermedad tromboembólica y otros trastornos vasculares: Un riesgo aumentado de tromboembolia y enfermedad trombótica que podría llevar a una discapacidad permanente o a la muerte se ha asociado con el uso de anticonceptivos hormonales y está bien establecida. Los estudios de control de casos han encontrado que el riesgo relativo de las usuarias en comparación con las no usuarias es de 3 para el primer episodio de trombosis venosa superficial, de 4 a 11 para trombosis de venas profundas o embolismo pulmonar, y de 1.5 a 6 para usuarias con factores predisponentes para enfermedad tromboembólica venosa. Los estudios han demostrado que el riesgo relativo es un poco más bajo, alrededor de 3 para los nuevos casos y alrededor de 4.5 para los nuevos casos que requieren hospitalización. El riesgo de enfermedad tromboembólica asociada con anticonceptivos hormonales no está relacionada con la duración del uso y desaparece después de que se suspende el uso del anticonceptivo hormonal.

Se ha reportado el aumento de dos a cuatro veces en el riesgo relativo de complicaciones tromboembólicas post-operatorias con el uso de anticonceptivos hormonales. El riesgo relativo de trombosis venosa en las usuarias que tienen condiciones predisponentes es de dos veces el de las usuarias sin dichas condiciones médicas. Si es posible, deben suspenderse los anticonceptivos hormonales al menos cuatro semanas antes de y durante dos semanas después de una cirugía planeada del tipo asociado con un aumento en el riesgo de tromboembolismo y durante y después de una inmovilización prolongada como el periodo inmediato post-parto o post-aborto también está asociado con un aumento en el riesgo de tromboem­bolia, los anticonceptivos hormonales deben iniciarse como se describe en las secciones Uso después del parto y Uso después de un aborto o un aborto espontáneo.

El riesgo relativo de trombosis arterial (por ejemplo, ataque, infarto al miocardio) se incrementa por la presencia de otros factores predisponentes como el tabaquismo, la hipertensión, la hipercolesterolemia, la obesidad, la diabetes, antecedentes de toxemia pre-eclámptica y la edad. Los anticonceptivos hormonales han estado asociados con estas complicaciones vasculares serias. El riesgo de enfermedad vascular puede ser menos severo con las formulaciones de anticonceptivos hormonales que contienen dosis más bajas de estrógenos y progestágenos, aunque esto no se ha establecido de manera concluyente.

El riesgo de efectos colaterales cardiovasculares serios aumenta con la edad y con un tabaquismo fuerte y es muy marcado en fumadoras mayores de 35 años. A las usuarias de anticonceptivos hormonales se les debe recomendar enérgicamente que no fumen.

Debido a la vaga sintomatología de muchos eventos tromboembólicos venosos, debe considerarse la suspensión de anticonceptivos hormonales en casos de sospecha de trombosis mientras se persiguen las intervenciones de diagnóstico.

Han habido reportes clínicos de trombosis de la retina asociada con el uso de anticonceptivos hormonales. Los anticonceptivos hormonales deben suspenderse si hay una pérdida de visión parcial o completa inexplicable: aparición de proptosis o diplopía; papiledema o lesiones vasculares de la retina. Deben tomarse inmediatamente medidas diagnósticas y terapéuticas apropiadas.

Hipertensión: Se ha reportado el incremento en la presión sanguínea en algunas usuarias que toman anticonceptivos hormonales. Los estudios indican que este incremento es más probable que se presente en usuarias de anticonceptivos hormonales mayores y con una duración en el uso extendida. Para muchas usuarias, la presión sanguínea elevada volverá a lo normal después que dejen de tomar los anticonceptivos hormonales. No hay diferencia en la presencia de la hipertensión entre las usuarias antiguas y las que nunca han usado anticonceptivos. En tres estudios de anticoncepción de EVRA^® (n = 1,530, 819 y 748, respectivamente) la media de los cambios a partir de la línea base en la presión sanguínea sistólica y diastólica fue de menos de 1 mmHg.

Las usuarias con hipertensión deben tener su condición bajo control antes de poder iniciar una terapia con anticonceptivos hormonales. La terapia con anticonceptivos hormonales debe suspenderse si ocurre una elevación significativa de la presión sanguínea (³ 160/100).

Neoplasia hepática: Los adenomas hepáticos benignos están asociados con el uso de anticonceptivos hormonales combinados. Los cálculos indirectos han estimado que el riesgo atribuible está en el rango de 3.3 casos/100,000 para las usuarias, un riesgo que aumenta después de 4 o más años de uso, especialmente con los anticonceptivos hormonales que contienen 50 microgramos o más de estrógenos. La ruptura de los adenomas hepáticos benignos puede causar la muerte debido a la hemorragia intra-abdominal. Los estudios han demostrado que las usuarias de anticonceptivos hormonales combinados tienen un riesgo aumentado de desarrollar carcinoma hepatocelular.

Carcinoma de los órganos reproductores y las mamas: La mayoría de los estudios sugieren que el uso de anticonceptivos hormonales no está asociado con un aumento global en el riesgo de desarrollar cáncer de mama. Algunos estudios han reportado un aumento del riesgo relativo de desarrollar cáncer de mama, particularmente en una edad más joven. Se ha reportado que este riesgo relativo aumentado está relacionado con la duración del uso, antes del primer embarazo.

Un meta-análisis de 54 estudios epidemiológicos reporta que las usuarias que están usando anticonceptivos hormonales combinados o los han usado en los últimos 10 años, están en un riesgo ligeramente mayor de tener cárcer de mama diagnosticado, aunque los cánceres adicionales tienden a estar confinados en la mama. No es posible inferir de estos datos si los patrones de riesgo observados se deben a un diagnóstico temprano de cáncer de mama en usuarias de tiempo atrás, a los efectos biológicos de los contraceptivos hormonales o a una combinación de ambos factores. Este meta-análisis también sugiere que la edad a la cual las usuarias suspenden el uso de anticonceptivos hormonales combinados es un factor de riesgo importante para el cáncer de mama; a mayor edad se suspenden, es mayor el número de cánceres de mama diagnosticados. la duración del uso se consideró menos importante.

El posible incremento en el riesgo de cáncer de mama debe discutirse con las usuarias y ponderarse contra los beneficios de los anticonceptivos hormonales combinados, tomando en cuenta la evidencia de que ofrecen una protección sustancial contra el riesgo de desarrollar cáncer de ovarios y del endometrio.

Algunos estudios sugieren que el uso de anticonceptivos hormonales ha sido asociado con un mayor riesgo de neoplasia cervical intraepitelial en algunas poblaciones de usuarias. Sin embargo, continúa habiendo controversia acerca de hasta donde pueden deberse dichos hallazgos a las diferencias en el comportamiento sexual y a otros factores.

Efectos metabólicos: Los anticonceptivos hormonales pueden causar una reducción en la tolerancia a la glucosa. Se ha demostrado que este efecto está directamente relacionado con la dosis de estrógenos. Los progestágenos aumentan la secreción de insulina y crean resistencia a la insulina. Este efecto varía con los diferentes agentes progestacionales. Sin embargo, en las mujeres no diabéticas, los contraceptivos hormonales parecen no tener efecto sobre la glucosa sanguínea en ayunas. Debido a estos efectos demostrados, las usuarias pre-diabéticas y diabéticas en particular deben ser monitoreadas cuidadosamente mientras utilizan contraceptivos hormonales.

Una pequeña proporción de mujeres tendrá una hipertrigliceridemia persistente mientras toma anticonceptivos hormonales. Se han reportado cambios en los triglicéridos séricos y en los niveles de lipoproteínas en las usuarias de anticonceptivos hormonales.

Cefalea: Al igual que con todos los anticonceptivos hormonales, los siguientes eventos requieren la suspensión de EVRA^® y la evaluación de la causa: aparición o exacerbación de migrañas con o sin aura focal; o desarrollo de cefaleas con un nuevo patrón que es recurren­te, persistente o severo.

Sangrado irregular: El sangrado intermenstrual, el manchado y/o la amenorrea pueden encontrarse en las usuarias de contraceptivos hormonales, especialmente durante los primeros 3 meses de uso. Deben considerarse las causas no hormonales y, si es necesario, tomar medidas de diagnóstico adecuadas para descartar una enfermedad orgánica o el embarazo.

Algunas usuarias pueden experimentar amenorrea u oligomenorrea después de suspender la contracepción hormonal, especialmente cuando dicha condición era pre-existente.

Cloasma: El cloasma puede presentarse ocasionalmente con el uso de anticonceptivos hormonales, especial­mente en usuarias con antecedentes de cloasma gravidarum. Las usuarias con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o a la radiación ultravioleta cuando están utilizando EVRA^®. El cloasma con frecuencia no es completamente reversible.

Anticonceptivos transdérmicos contra orales: Quienes prescriben deben estar informados de las diferencias en los perfiles farmacocinéticos (FC) de los anticonceptivos hormonales combinados transdérmicos y orales y deben tener precaución cuando hacen una comparación directa entre estos parámetros. En general, los parches transdérmicos están diseñados para mantener una liberación constante de EE y NGMN durante un periodo de siete días, mientras que los contraceptivos orales se administran diariamente y producen máximos y mínimos diarios. La variabilidad inter-sujetos (CV%) para los parámetros FC después de la liberación del parche es mayor con relación a la variabilidad determinada en los contraceptivos orales. La relevancia clínica de las diferencias en los perfiles FC entre la liberación transdérmica y oral no se conoce. (Propiedades farmacocinéticas, Anticonceptivos transdérmicos contra orales).

No se use en el embarazo y la lactancia. EVRA^® está contraindicado durante el embarazo.

Los estudios epidemiológicos indican que no hay un aumento del riesgo de defectos de nacimiento en niños nacidos de mujeres que utilizaron anticonceptivos hormonales antes del embarazo. La mayoría de los estudios recientes tampoco indican un efecto teratogénico, particularmente en lo que se refiere a anomalías cardiacas y a defectos de reducción de extremidades, cuando se usan contraceptivos hormonales inadvertidamente durante el inicio del embarazo.

Una pequeña cantidad de los esteroides anticonceptivos y/o de sus metabolitos puede excretarse a través de la leche materna. Se han identificado cantidades pequeñas de esteroides anticonceptivos hormonales combinados en la leche de madres lactantes y se han reportado unos cuantos efectos adversos en el niño, incluyendo ictericia y agrandamiento del pecho. Adicionalmente, los contraceptivos hormonales combinados administrados en el periodo posparto pueden interferir con la lactancia, reduciendo la cantidad y la calidad de la leche materna. Si es posible, debe aconsejarse a la madre que amamanta que no utilice EVRA^® u otro contraceptivo hormonal combinado, sino que use otras formas de contracepción, hasta que el niño haya sido destetado completamente.

Reacciones adversas serias: Las siguientes reacciones adversas serias han sido asociadas con el uso de contraceptivos hormonales, y han sido o pueden estar asociadas con el uso de EVRA^® (véase Precauciones generales).

Neoplasias benignas y malignas: Tumores hepáticos benignos, carcinoma hepatocelular, cáncer cervical, cáncer de mama, adenomas de la pituitaria prolactina.

Trastornos del sistema nervioso: Lesiones neuro-oculares.

Trastornos cardiacos: Infarto al miocardio.

Trastornos vasculares: Hipertensión, accidentes cerebrovasculares, trombosis venosa profunda, tromboem­bolismo arterial, tromboembolismo pulmonar y otras tromboembolias, migraña.

Trastornos hepatobiliares: Colestasis intrahepática, colelitiasis.

Trastornos generales y en el sitio de aplicación: Cefalea severa, reacción en el sitio de administración (sólo con la administración transdérmica, subdérmica o intramuscular).

Otras reacciones adversas: Las siguientes reacciones adversas se han asociado con el uso de anticonceptivos hormonales y han estado o pueden estar asociadas con el uso de EVRA^®.

Trastornos del metabolismo y la nutrición: Retención de líquidos, cambios en el peso corporal, tolerancia a la glucosa reducida.

Trastornos psiquiátricos: Cambios de humor, depresión, irritabilidad, cambios en la libido sexual.

Trastornos del sistema nervioso: Corea inducida por estrógenos.

Trastornos oculares: Cambio en la curvatura de la cornea (alteración de la tolerancia a los lentes de contacto).

Trastornos vasculares: Ligera elevación de la presión sanguínea.

Trastornos gastrointestinales: Náusea, vómito, dolores abdominales, distensión.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Eritema nodoso, dermatitis, prurito, melasma el cual puede persistir, eritema multiforme, acné, seborrea, alopecia.

Trastornos del sistema reproductor y de los senos: Sangrado intermenstrual, amenorrea, ausencia del retiro del sangrado, cambio en el tamaño de los fibromiomas uterinos (leiomiomas), candidiasis vaginal, dismenorrea, aumento de la sensibilidad de las mamas, galactorrea, dolor de mamas.

Trastornos en general y condiciones del sitio de administración: Reacción en el sitio de aplicación (sólo en la aplicación transdérmica), cefalea.

El metabolismo de los anticonceptivos hormonales puede estar influenciado por diversos fármacos. De importancia clínica potencial están los fármacos que causan la inducción de las enzimas que son responsables de la degradación de los estrógenos y las progestinas, y los fármacos que interrumpen la recirculación enterohepática de los estrógenos (por ejemplo, ciertos antibióticos).

El mecanismo propuesto de interacción de los antibióticos es diferente del de los fármacos inductores de enzimas hepáticas. La literatura sugiere posibles interacciones con el uso concomitante de anticonceptivos hormonales y ampicilina o tetraciclina. En un estudio farmacocinético de interacción de fármacos, la administración oral de tetraciclina HCI, 500 mg cuatro veces al día durante 3 días antes de y 7 días durante el uso de EVRA^®, no afectó significativamente la farmacocinética de la norelgestromina o del EE.

El blanco principal de los inductores enzimáticos es el microsoma hepático del estrógeno-2-hidroxilasa (citocromo P-450 3A4). Se ha documentado una eficacia anticonceptiva reducida con el uso concomitante de anticonceptivos hormonales y rifampicina. La literatura reporta que los contraceptivos hormonales interactúan con algunos agentes antirretrovirales, el modafinil, el topiramato, los barbituratos, la griseofulvina, la fenilbutazona, la fenitoína sódica, la carbamazepina. Las interacciones con medicamentos que aumentan la depuración de las hormonas sexuales puede resultar en un sangrado intermenstual y embarazo. No se ha establecido la eficacia de EVRA^® en usuarias que están recibiendo tratamiento a largo plazo con un agente inductor de enzimas hepáticas. Por lo tanto, en usuarias que toman fármacos inductores de enzimas hepáticas, debe tomarse en cuenta esta información al elegir el método de contracepción.

Se ha encontrado que algunos inhibidores de la proteasa y algunos agentes antirretrovirales aumentan (por ejemplo, indinavir) o disminuyen (por ejemplo, ritonavir) los niveles circulantes de los contraceptivos hormonales combinados.

Se ha sugerido una posible interacción con los contraceptivos hormonales y el complemento herbolario de la hierba de San Juan, con base en algunos reportes de usuarias de contraceptivos orales que experimentaron sangrado intermenstrual poco después de iniciar con la hierba de San Juan. Se han reportado embarazos por parte de las usuarias de anticonceptivos hormonales combinados que también usaron alguna forma de la hierba de San Juan.

Los progestágenos y los estrógenos inhiben una variedad de las enzimas P-450 (por ejemplo, CYP3A4, CYP2C19) en los microsomas hepáticos humanos. Sin embargo, bajo el régimen de dosis recomendado, las concentraciones in vivo de norelgestromina y sus metabolitos, incluso en los niveles pico en suero, son relativamente bajas en comparación con la constante inhibitoria (Ki), lo que indica un bajo potencial para la interacción clínica. No obstante, se aconseja que los médicos se refieran a la información para prescribir para las recomendaciones con respecto al manejo de terapias concomitantes, especialmente para fármacos con un índice terapéutico estrecho, metabolizados por estas enzimas (por ejemplo, ciclosporina).

Se aconseja a los médicos que se refieran a la información para prescribir para las recomendaciones con respecto al manejo de terapias concomitantes.

Ciertas pruebas endocrinas y de funcionamiento hepático, así como diversos componentes sanguíneos, pueden ser afectados por los anticonceptivos hormonales. Aumento de la protrombina y de los factores VII, VIII, IX y X; disminución de la antiprotrombina III; reducción de proteína S; mayor agregación plaquetaria inducida por la norepinefrina (noradrenalina). Aumento de la globulina fijadora de tiroxina (TBG), que lleva a un incremento de la hormona tiroidea total circulante, medida por el yodo proteico (PBI), T4 por columna o por radioinmunoensayo. La captación de resina T3 libre decrece, reflejando el aumento de TBG; la concentración de T4 libre no se altera. Otras proteínas fijadoras pueden aumentar en el suero. Las globulinas fijadoras de hormonas sexuales (SHBG) aumentan, lo cual provoca mayores niveles de esteroides sexuales endógenos circulantes totales. Sin embargo, los niveles de esteroides sexuales libres o biológicamente activos se reducen o permanecen invariables. La lipoproteína de alta densidad (HDL-C), el colesterol total (C-total), la lipoproteína de baja densidad (LDL-C) y los triglicéridos pueden aumentar ligeramente con EVRA^®, mientras que la relación LDL-C/HDL-C puede permanecer invariable. La tolerancia a la glucosa puede disminuir. Los niveles de folato sérico pueden abatirse debido a la terapia anticonceptiva hormonal. Esto tiene el potencial de ser clínicamente significativo si una mujer se embaraza justo después de suspender los anticonceptivos hormonales. Ahora, a todas las mujeres se les aconseja tomar un complemento de ácido fólico antes y después de la concepción.

Los estudios epidemiológicos no indican mayor riesgo de defectos congénitos en hijos de mujeres que emplearon anticonceptivos hormonales antes del embarazo. La mayoría de los estudios recientes tampoco indican un efecto teratogénico, particularmente en cuanto a anomalías cardiacas y defectos de reducción de extremidades se refiere, cuando se emplean inadvertidamente anticonceptivos hormonales tempranamente en el embarazo.

Neoplasias hepáticas: Los adenomas hepáticos benignos están asociados con el uso de anticonceptivos hormonales combinados. Cálculos indirectos han estimado que para las usuarias el riesgo atribuible está en el rango de 3.3 casos/100,000, un riesgo que aumenta después de 4 o más años de uso, especialmente con anticonceptivos hormonales que contienen 50 microgramos o más de estrógeno. La ruptura de adenomas hepáticos benignos puede causar la muerte por hemorragia intraabdominal. Los estudios han mostrado que las usuarias de anticonceptivos hormonales combinados tienen un mayor riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular.

Carcinoma de órganos reproductores y mamas: La mayoría de los estudios sugieren que el uso de anticonceptivos hormonales no está asociado con un aumento general en el riesgo de desarrollar cáncer de mama. Algunos estudios han reportado mayor riesgo relativo de cáncer de mama, particularmente a una edad joven. Se ha reportado que este aumento del riesgo relativo está relacionado con la duración de uso, antes del embarazo de primer término. El posible incremento del riesgo de cáncer de mama debe discutirse con las usuarias y ponderarse con los beneficios de los anticonceptivos hormonales combinados, tomando en cuenta la evidencia de que ellos ofrecen protección sustancial contra el riesgo de desarrollar cáncer ovárico y endometrial. Algunos estudios sugieren que el uso de anticonceptivos hormonales se ha asociado con un mayor riesgo de padecer neoplasia intraepitelial cervical en algunas poblaciones de usuarias. Sin embargo, sigue habiendo controversia respecto al grado en que tales hallazgos pueden deberse a las diferencias en el comportamiento sexual y a otros factores.

Cutánea.

EVRA^® debe aplicarse sobre la piel sana intacta, limpia, seca y sin pelo sobre el glúteo, abdomen, en la parte superior externa del brazo o en la parte superior del torso, en un lugar donde no haya roce continuo con la ropa ajustada. EVRA^® no debe colocarse sobre los pechos o sobre la piel que esté enrojecida, irritada o con cortes. Cada parche consecutivo de EVRA^® debe aplicarse en un lugar diferente de la piel para ayudar a evitar una potencial irritación, aunque puede dejarse dentro del mismo sitio anatómico.

El parche debe oprimirse con firmeza hasta que los bordes se adhieran bien.

Para evitar la interferencia con las propiedades adhesivas de EVRA^®, no debe aplicarse maquillaje, cremas, lociones, polvos u otros productos tópicos al área de la piel donde está colocado el parche EVRA^® o donde se vaya a colocar.

Se recomienda que la usuaria revise visualmente su parche diariamente para asegurarse de que continúa la adhesión apropiada.

Para lograr la máxima eficacia anticonceptiva, EVRA^® debe usarse exactamente como se indica.

Sólo debe utilizarse un parche a la vez.

La contracepción con EVRA^® empieza el primer día de la menstruación. El día que se aplica el primer parche (Día 1/Día de inicio) determina los Días de Cambio posteriores. El Día de Cambio del parche será ese mismo día de cada semana (Días del ciclo 8, 15, 22 y Día 1 del siguiente ciclo).

Se aplica un solo parche y se utiliza durante una semana completa (7 días).

Cada parche usado se retira y se sustituye inmediatamente con uno nuevo el mismo día de la semana (Día de Cambio) el día 8 y el Día 15 del ciclo. Los cambios del parche pueden darse a cualquier hora del Día de Cambio programado.

La cuarta semana empieza el Día 22 sin parche.

El nuevo ciclo de contracepción empieza el siguiente día después de la semana sin parche; el siguiente parche EVRA^® debe aplicarse incluso si no ha habido sangrado o si el sangrado continúa todavía.

Bajo ninguna circunstancia debe haber un intervalo de más de 7 días sin parche entre los ciclos de administración. Si se dejan pasar más de 7 días sin parche, es posible que la usuaria no esté protegida contra el embarazo. En este caso, puede utilizarse un contraceptivo no hormonal de manera concurrente durante 7 días. Al igual que con los anticonceptivos orales combinados, aumenta el riesgo de ovulación con cada día que transcurre del periodo recomendado sin contraceptivo. Si ha ocurrido un intercurso sexual durante dicho intervalo prolongado sin parche, debe considerarse la posibilidad de fertilización.

Si la terapia del Ciclo 1 empieza después del Día 1 del ciclo menstrual, debe usarse de manera concurrente un anticonceptivo no hormonal solamente durante los primeros 7 días consecutivos del primer ciclo de tratamiento.

Si los bordes del parche EVRA^® se levantan o se separan completamente y permanecen separados, ocurre una liberación insuficiente del fármaco.

Si EVRA^® permanece incluso parcialmente separado:

•  Durante menos de un día (hasta 24 horas): Debe volverse a aplicar en el mismo lugar o reemplazarse con un nuevo parche EVRA^® inmediatamente. No es necesario ningún anticonceptivo adicional. El siguiente parche EVRA^® debe aplicarse el Día de Cambio acostumbrado.

•  Durante más de un día (24 horas o más) o si la usuaria no se da cuenta cuando el parche está levantado o se ha desprendido: La usuaria puede no estar protegida contra el embarazo. La usuaria debe detener el ciclo anticonceptivo presente e iniciar inmediatamente un nuevo ciclo mediante la aplicación de un nuevo parche EVRA^®. Ahora hay un nuevo "Día 1" y un nuevo "Día de Cambio". Debe usarse de manera concurrente un anticonceptivo no hormonal solamente durante los primeros 7 días del nuevo ciclo.

El parche no debe volverse a aplicar si ya no tiene adhesión, si se ha pegado con otra parte del mismo parche o a otras superficies, o si tiene otro material pegado a él o si se ha desprendido o caído antes. Si un parche no puede volverse a pegar, debe aplicarse un nuevo parche inmediatamente. No deben usarse adhesivos complementarios o envolturas para mantener el parche EVRA^® en su sitio.

Si los Días de Cambio del parche EVRA^® siguiente están retrasados:

Al inicio de cualquier ciclo del parche (Semana Uno/Día 1): La usuaria puede no estar protegida contra el embarazo. La usuaria debe aplicar el primer parche del nuevo ciclo tan pronto como lo recuerde. Ahora hay un nuevo "Día de Cambio" del parche y un nuevo "Día 1". Debe usarse de manera concurrente un anticonceptivo no hormonal durante los primeros 7 días del nuevo ciclo. Si se ha presentado un intercurso sexual durante dicho intervalo prolongado sin parche, debe considerarse la posibilidad de fertilización.

A la mitad del ciclo (Semana Dos/Día 8 o Semana Tres/Día 15):

Durante uno o dos días (hasta 48 horas): La usuaria debe aplicarse un nuevo parche EVRA^® inmediatamente. El siguiente parche EVRA^® debe aplicarse el "Día de Cambio" acostumbrado. No se requiere del uso de un anticonceptivo adicional.

Durante más de dos días (48 horas o más): La usuaria puede no estar protegida contra el embarazo. La usuaria debe suspender el ciclo anticonceptivo actual y empezar un nuevo ciclo de cuatro semanas inmediatamente, poniéndose un nuevo parche EVRA^®. Hay ahora un nuevo "Día 1" y un nuevo "Día de Cambio". Debe usarse de manera concurrente un anticonceptivo no hormonal durante los primeros 7 días consecutivos del nuevo ciclo.

Al final del ciclo (Semana Cuatro/Día 22): Si el parche EVRA^® no se quita al inicio de la Semana 4 (Día 22), debe quitarse tan pronto como sea posible. El siguiente ciclo debe empezar en "Día de Cambio" acostumbrado, que es el día posterior al Día 28. No se requiere del uso de un anticonceptivo adicional.

Ajuste del cambio de día: Si la usuaria desea cambiar el Día de Cambio, debe terminar el ciclo actual quitando el tercer parche EVRA^® el día correcto. Durante la semana sin parche, puede elegirse un nuevo Día de Cambio aplicando el primer parche EVRA^® del siguiente ciclo en la primera ocasión del día que se desea. En ningún caso debe haber más de 7 días consecutivos sin parche.

El tratamiento con EVRA^® debe empezar el primer día de retiro del sangrado. Si no hay retiro del sangrado en un lapso de 5 días de la última tableta de activo (que contiene hormonas), debe descartarse el embarazo antes de iniciar el tratamiento con EVRA^®. Si empieza la terapia después del primer día de retiro del sangrado, debe usarse un anticonceptivo no hormonal de manera concurrente durante 7 días.

Si transcurren más de 7 días después de tomar la última tableta de anticonceptivo oral activo, la paciente puede haber ovulado. Debe instruirse a la paciente para que consulte al médico antes de iniciar el tratamiento con EVRA^®. Si ha ocurrido una relación sexual durante dicho intervalo prolongado sin parche, debe considerarse la posibilidad de fertilización.

Uso después del parto: Las usuarias que deciden no amamantar, deben iniciar la terapia anticonceptiva con EVRA^® no antes de 4 semanas después del parto.

Uso después de un aborto o de un aborto espontáneo: Después de un aborto o de un aborto espontáneo que ocurra antes de 20 semanas de gestación, puede iniciarse EVRA^® inmediatamente. No es necesario un método adicional de anticoncepción si se inicia EVRA^® inmediatamente. Debe informarse que puede ocurrir la ovulación dentro de 10 días de un aborto o un aborto espontáneo.

Después de un aborto o un aborto espontáneo que se presente en o después de 20 semanas de gestación, EVRA^® puede iniciarse ya sea el Día 21 posterior al aborto o el primer día de la primera menstruación espontánea, lo que se presente primero. No se conoce la incidencia de ovulación el día 21 posterior al aborto (a las 20 semanas de gestación).

Sangrado intermenstrual o manchado: En el caso de sangrado intermenstrual o manchado (sangrado que se presenta durante el uso de EVRA^®), debe continuarse el tratamiento. Este tipo de sangrado generalmente desaparece después de los primeros ciclos. Si persiste el sangrado intermenstrual, debe considerarse otra causa ajena a EVRA^®.

La incidencia de sangrado intermenstrual y manchado con EVRA^® es estadística y clínicamente comparable a la observada con anticonceptivos orales que contienen 20-40 µg de EE.

En caso de que no haya retiro del sangrado (sangrado que debe ocurrir durante la semana sin parche), debe continuarse el tratamiento en el siguiente Día de Cambio programado. Si se ha usado EVRA^® de manera correcta, la ausencia de un retiro del sangrado no es necesariamente una indicación de embarazo. No obstante, debe descar­tarse la posibilidad de embarazo si la ausencia de retiro del sangrado ocurre durante 2 ciclos consecutivos.

En caso de vómito o diarrea: A diferencia de los an­ticonceptivos orales, la liberación de la dosis mediante la aplicación transdérmica no se ve afectada por el vómito o la diarrea.

En caso de irritación de la piel: Si el uso del parche da como resultado una irritación molesta, puede aplicarse un nuevo parche en un nuevo sitio hasta el siguiente Día de Cambio. Sólo debe usarse un parche a la vez.

Adhesión del parche EVRA^®: La adhesión del parche se evaluó indirectamente mediante calificaciones del reemplazo para el desprendimiento completo y parcial del parche. La experiencia con más de 70,000 parches EVRA^® usados para la contracepción durante 6-13 ciclos, demostró que el 4.7% de los parches fueron reemplazados debido a que se cayeron (1.8%) o porque se desprendieron parcialmente (2.9%). De manera similar, en un pequeño estudio de uso del parche bajo condiciones de ejercicio físico y temperatura y humedad variables, se sustituyeron menos de 2% de los parches debido a un desprendimiento completo o parcial.

Instrucciones adicionales para la administración: El sangrado intermenstrual, el manchado y la amenorrea son razones frecuentes para que las pacientes suspendan los anticonceptivos hormonales. En el sangrado inter­menstrual, como en todos los casos de sangrado irregular transvaginal, deben tenerse en mente causas no funcionales. En sangrado anormal persistente o recurrente, no diagnosticado de la vagina, están indicadas medidas de diagnóstico adecuadas para descartar el embarazo o tumores malignos. Si se ha excluido una causa patológica, el tiempo o un cambio a otra formulación puede resolver el problema. El cambio a un anticonceptivo hormonal con un contenido mayor de estrógenos, aunque son potencialmente útiles para minimizar las irregularidades menstruales, debe hacerse solamente si es necesario, ya que esto puede aumentar el riesgo de enfermedad tromboembólica.

Uso de anticonceptivos hormonales en el caso de un periodo menstrual ausente:

Si la mujer no se ha apegado al esquema prescrito: Debe considerarse la posibilidad de embarazo en el momento de la primera ausencia del periodo. Debe suspenderse el uso de anticonceptivos hormonales y debe usarse un método no hormonal hasta que se descarte el embarazo.

Si la mujer se ha apegado al régimen prescrito y no se presenta un periodo: Deberá continuar usando sus parches anticonceptivos.

Si la mujer se ha apegado al régimen prescrito y no se presentan dos periodos consecutivos: Deberá descartarse el embarazo antes de continuar el uso de anticonceptivos hormonales.

No se han reportado efectos serios después de la ingestión accidental de grandes dosis de anticonceptivos orales. La sobredosis puede causar náusea y vómito. Puede ocurrir sangrado transvaginal. En caso de sospecha de sobredosis, deben retirarse todos los sistemas anticonceptivos transdérmicos y darse un tratamiento sintomático.

Caja con 3 parches que liberan 150 mcg de norelgestromina y 20 mcg de etinilestradiol en 24 horas.

Consérvese a no más de 25°C y en lugar seco.

Protéjase de la humedad.

No se deje al alcance de los niños. Su venta
requiere receta médica. Léase instructivo
anexo. No se use en el embarazo y la lactancia.

Janssen-Cilag, S. A. de C. V.

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Reg. Núm. 381M2002, SSA IV

GEAR-06330022080150/RM2007

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