Cada gragea contiene:

Clorhidrato de clomipramina............... 25 mg

Excipiente, c.b.p. 1 gragea.

Adultos: Tratamiento de episodios depresivos así como de trastorno depresivo mayor, anteriormente conocido como: depresión endógena, reactiva, neurótica, orgánica, enmascaradas e involutivas.

Depresión mayor asociada a esquizofrenia y trastornos de la personalidad.

Síndromes depresivos causados por estados de presenilidad o senilidad, dolor crónico y enfermedades somáticas crónicas, trastornos afectivos depresivos de naturaleza reactiva, neurótica o psicopática.

Trastorno obsesivo-compulsivo.

Fobias y ataques de pánico.

Cataplejía asociada con narcolepsia.

Dolor crónico.

Niños y adolescentes:

Trastorno obsesivo-compulsivo: Enuresis nocturna (sólo en pacientes mayores de 5 años después de descartar causas orgánicas). Antes de iniciar el tratamiento de la enuresis nocturna de niños y adolescentes con la clomipramina, deben sopesarse cuidadosamente los beneficios y riesgos para el individuo y considerar posibles terapias alternativas.

Se carece de experiencia en niños menores de 5 años.

No se dispone de datos suficientes sobre la seguridad y eficacia de ANAFRANIL^® en niños y adolescentes para el tratamiento de estados depresivos de distinta etiología y sintomatología, fobias y ataques de pánico, cataplejía asociada con narcolepsia y dolor crónico. Por lo tanto, no se recomienda utilizar ANAFRANIL^® para estas indicaciones en niños y adolescentes (de 0 a 17 años).

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: La clomipramina se absorbe completamente en el aparato digestivo. La biodisponibilidad sistémica de la clomipramina intacta disminuye aproximadamente en 50% a raíz del metabolismo hepático de primer paso que la convierte en el metabolito activo, N-desmetilclomipramina. La ingestión de alimentos no afecta de manera apreciable la biodisponibilidad de la clomipramina; lo único es que puede retrasar el inicio de la absorción y, por lo tanto, prolongar el tiempo para alcanzar la concentración máxima. Los comprimidos recubiertos, los comprimidos de liberación sostenida y las cápsulas son bioequivalentes desde el punto de vista de la cantidad de medicamento absorbida.

Durante la administración oral de dosis diarias constantes de ANAFRANIL^®, las concentraciones plasmáticas de clomipramina en el estado de equilibrio pueden variar considerablemente entre pacientes. La dosis de 75 mg al día, administrada en forma de comprimidos recubiertos de 25 mg tres veces al día o de un comprimido de liberación sostenida de 75 mg una vez al día, produce concentraciones plasmáticas que en el estado de equilibrio varían de aproximadamente 20 a 175 ng/ml.

Aunque las concentraciones plasmáticas del metabolito activo N-desmetilclomipramina en el estado de equilibrio siguen una tendencia similar, con una dosis de 75 mg al día son del 40% al 85% mayor que las de clomipramina.

Distribución: La clomipramina se une en 97.6% a las proteínas del plasma. El volumen de distribución aparente es alrededor de 12 a 17 l/kg. Las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo son aproximadamente iguales al 2% de la concentración plasmática. La clomipramina se secreta en la leche materna en concentraciones similares a las que se registran en el plasma.

Biotransformación: La principal vía metabólica de la clomipramina es la desmetilación que da lugar al metabolito activo N-desmetilclomipramina, que se forma por la acción de varias enzimas del citocromo P-450, sobre todo CYP3A4, CYP2C19 y CYP1A2. La hidroxilación de la clomipramina y de la N-desmetilclomipramina conduce a la formación de 8-hidroxi-clomipramina u 8-hidroxi-
N-desmetilclomipramina. No se ha definido la actividad de los metabolitos 8-hidroxi in vivo. La clomipramina también está sujeta a hidroxilación en la posición 2 y la N-desmetilclomipramina puede desmetilarse nuevamente y dar lugar a la didesmetilclomipramina. Los metabolitos 2-hidroxi y 8-hidroxi se eliminan principalmente en forma de glucurónidos en la orina. La enzima CYP2D6 cataliza la eliminación de los componentes activos, clomipramina y N-desmetilclomipramina, mediante la formación de 2-hidroxiclomipramina y 8- hidroxiclomipramina.

Eliminación: La clomipramina se elimina de la sangre con una vida media de 21 horas en promedio (de 12 a 36 horas), y la desmetilclomipramina con una vida media de 36 horas en promedio. Alrededor de dos tercios de una dosis única de clomipramina se eliminan en la orina en forma de conjugados solubles en agua y aproximadamente un tercio por las heces. Las cantidades de clomipramina y desmetilclomipramina intactas que se excretan en la orina representan, respectivamente, alrededor del 2% y el 0.5% de la dosis administrada.

Características en pacientes: En pacientes de edad avanzada, debido a la menor depuración metabólica, las concentraciones plasmáticas de clomipramina obtenidas con una dosis dada son mayores que en pacientes jóvenes. No se han determinado los efectos de la insuficiencia hepática y renal en la farmacocinética de la clomipramina.

Grupo farma­coterapéutico: antidepresivo tricíclico. Inhibidor de la recaptura de noradrenalina e inhibidor preferente de la recaptura de serotonina (inhibidores no selectivos de la recaptura de monoamina).

Modo de acción: Se cree que la actividad terapéutica?de ANAFRANIL^® se debe a su capacidad de inhibición de la recaptura neuronal de la noradrenalina (NA) y la serotonina (5-HT) liberadas en la hendidura sináptica; su actividad más importante es la inhibición de la recaptura de 5-HT.

ANAFRANIL^® también posee un amplio espectro de actividad farmacológica que incluye propiedades alfa₁-adrenolíticas, anticolinérgicas, antihistamínicas y antiserotoninérgicas (bloqueo de los receptores de 5-HT).

Efectos farmacodinámicos: ANAFRANIL^® ejerce una acción global sobre el trastorno depresivo, que incluye características típicas como retardo psicomotor, ánimo depresivo y síntomas ansiosos. La respuesta clínica suele manifestarse después de 2 a 3 semanas de tratamiento.

ANAFRANIL^® también ejerce un efecto específico en el trastorno obsesivo-compulsivo que es independiente de sus efectos antidepresivos.

En el dolor crónico de origen somático o no, se supone que ANAFRANIL^® facilita la neurotransmisión de serotonina y noradrenalina.

Hipersensibilidad a la clomipramina o a uno de los excipientes, o sensibilidad cruzada a los antidepresivos tricíclicos de la familia de las dibenzazepinas.

ANAFRANIL^® no debe combinarse con un inhibidor de la MAO ni administrarse en los 14 días previos o posteriores al tratamiento con un inhibidor de la MAO. También está contraindicada la coadministración de inhibidores selectivos y reversibles de la MAO-A como la moclobemida. Infarto de miocardio reciente.

Síndrome congénito de prolongación del intervalo QT.

Riesgo de suicidio: El riesgo de suicidio es una característica inherente de la depresión grave y puede persistir hasta que se observe una remisión notoria. Los pacientes tanto adultos como niños pueden presentar un recrudecimiento de la depresión y/o del riesgo suicida y otros síntomas psiquiátricos, independientemente de que estén o no tomando antidepresivos. Los antidepresivos aumentaron el riesgo de ideas y comportamiento suicidas (suicidalidad) en estudios a corto plazo en niños y adolescentes con trastornos depresivos y otras afecciones psiquiátricas.

Todos los pacientes tratados con ANAFRANIL^® para cualquier indicación deben ser objeto de una estrecha vigilancia para detectar un recrudecimiento clínico, riesgo de suicidio y otros síntomas psiquiátricos, particularmente durante la fase inicial del tratamiento y cada vez que se modifique la dosis.

En estos pacientes debe considerarse la modificación del régimen terapéutico y posiblemente la suspensión del medicamento, sobre todo si tales alteraciones son graves, de inicio súbito y no formaban parte de los síntomas iniciales.

Se debe alertar a las familias y cuidadores de adultos y niños tratados con antidepresivos para indicaciones tanto psiquiátricas como no psiquiátricas sobre la necesidad de vigilar la aparición de otros síntomas psiquiátricos, así como de riesgo suicida, y que señalen tales síntomas inmediatamente a los médicos.

Para reducir el riesgo de sobredosis, se recetará el menor número de comprimidos o cápsulas de ANAFRANIL^® que sea capaz de manejar el paciente. Se ha informado que, después de una sobredosis de ANAFRANIL^®, la mortalidad es menor que con otros antidepresivos tricíclicos.

Otros efectos psiquiátricos: Muchos pacientes que sufren de pánico presentan un recrudecimiento de la ansiedad al principio del tratamiento con ANAFRANIL^®. Esta intensificación inicial paradójica de la ansiedad es más pronunciada durante los primeros días de tratamiento pero suele desaparecer en unas dos semanas.

En algunos casos se ha observado activación de la psicosis en pacientes esquizofrénicos tratados con antidepresivos tricíclicos.

También se han registrado episodios hipomaniacos o maniacos durante una fase depresiva en pacientes con trastornos afectivos cíclicos que reciben un tratamiento con un antidepresivo tricíclico. En tales casos puede ser necesario reducir la dosis de ANAFRANIL^® o suspender el tratamiento y administrar un antipsicótico. Una vez que se haya resuelto el episodio, el tratamiento puede reanudarse con una dosis baja de ANAFRANIL^®, si es necesario.

En pacientes predispuestos y de edad avanzada, los antidepresivos tricíclicos pueden provocar psicosis farmacogénicas (delirantes), sobre todo durante la noche. Éstas desaparecen en unos cuantos días después de la suspensión del tratamiento.

Trastornos cardiacos y vasculares: ANAFRANIL^® debe administrarse con especial cuidado en caso de afecciones cardiovasculares, sobre todo en los pacientes con insuficiencia cardiaca, trastornos de la conducción (por ejemplo, bloqueo auriculoventricular de grados I a III) o arritmias. En tales pacientes y en los ancianos está indicada la supervisión de la función cardiaca y del electrocardiograma.

Puede existir un riesgo de prolongación del intervalo QTc y de taquicardia ventricular tipo Torsades de pointes, en particular con dosis o concentraciones plasmáticas supraterapéuticas de clomipramina, como sucede con los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS) o los inhibidores de la recaptura de serotonina y noradrenalina (IRSNa). Por lo tanto, debe evitarse la coadministración de medicamentos que podrían conducir a una acumulación de clomipramina. Asimismo, debe evitarse la coadministración de medicamentos que pueden prolongar el intervalo QTc. Está bien establecido que la hipocaliemia constituye un factor de riesgo de prolongación del intervalo QTc y de taquicardia ventricular tipo Torsades de pointes. Por lo tanto, la hipocaliemia debe tratarse antes de empezar el tratamiento con ANAFRANIL^®.

Antes de empezar el tratamiento con ANAFRANIL^® se recomienda controlar la tensión arterial porque los pacientes con hipotensión ortostática o circulación inestable corren el riesgo de caída de la tensión arterial.

Síndrome serotoninérgico: Para evitar una posible toxicidad serotoninérgica se recomienda respetar las dosis recomendadas de ANAFRANIL^®. Si la clomipramina se administra junto con medicamentos serotoninérgicos como inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptura de serotonina y noradrenalina (IRSNa), antidepresivos tricíclicos o litio, puede provocar un síndrome serotoninérgico con síntomas como hiperpirexia, mioclono, agitación, convulsiones, delirio y coma. Se recomienda un periodo de lavado de dos a tres semanas antes de empezar el tratamiento con fluoxetina y después del mismo.

Convulsiones: Dado que los antidepresivos tricíclicos bajan el umbral de convulsión, ANAFRANIL^® debe usarse con extrema precaución en pacientes epilépticos o con otros factores de predisposición como por ejemplo lesiones cerebrales de distinta etiología, coadministración de neurolépticos, interrupción del consumo de alcohol o de medicamentos con propiedades anticonvulsionantes (por ejemplo, benzodiazepinas). Como la aparición de convulsiones parece depender de la dosis, no debe superarse la dosis diaria total recomendada de ANAFRANIL^®.

Como otros antidepresivos tricíclicos afines, si ANAFRANIL^® se administra junto con un tratamiento electroconvulsivo, debe preverse una supervisión estricta.

Efectos anticolinérgicos: Por sus propiedades anticolinérgicas, ANAFRANIL^® debe emplearse con precaución en pacientes con antecedentes de hipertensión intraocular, glaucoma de ángulo angosto o retención urinaria (por ejemplo, debido a enfermedades prostáticas).

La disminución de la producción de lágrimas y la acumulación de secreciones mucosas causadas por las propiedades anticolinérgicas de los antidepresivos tricíclicos pueden conducir a lesiones del epitelio corneal en pacientes que llevan lentes de contacto.

Poblaciones específicas: Se requiere precaución al administrar antidepresivos tricíclicos a pacientes con una hepatopatía grave y tumores de la médula suprarrenal (por ejemplo, feocromocitoma, neuroblastoma), ya que podrían desencadenar crisis hipertensivas.

Se requiere precaución en pacientes con hipertiroidismo o tratados con preparaciones para la tiroides debido al riesgo de toxicidad cardiaca.

En pacientes con hepatopatías se recomienda vigilar regularmente las concentraciones de enzimas hepáticas.

Se necesita precaución en pacientes con estreñimiento crónico. Los antidepresivos tricíclicos pueden causar íleo adinámico, sobre todo en los ancianos y los pacientes confinados en cama. Dado que se ha informado un aumento de caries durante el tratamiento a largo plazo con antidepresivos tricíclicos, se recomienda efectuar exámenes dentales regulares durante el tratamiento a largo plazo.

Recuento de leucocitos: Aunque con ANAFRANIL^® sólo se han observado casos aislados de alteración del recuento de leucocitos, es preciso efectuar periódicamente una biometría hemática y vigilar la aparición de síntomas como fiebre y dolor de garganta, sobre todo durante los primeros meses de tratamiento y en caso de un tratamiento prolongado.

Anestesia: Antes de una anestesia general o local, debe informarse al anestesiólogo que el paciente ha estado recibiendo tratamiento con ANAFRANIL^®.

Suspensión del tratamiento: Debe evitarse la interrupción abrupta del tratamiento debido al riesgo de reacciones adversas. Si se ha tomado la decisión de suspender el tratamiento, el medicamento debe suspenderse progresivamente tan rápidamente como sea factible, teniendo en cuenta que la suspensión abrupta puede conllevar ciertos síntomas.

Lactosa y sacarosa: Como los comprimidos recubiertos, ANAFRANIL^® contienen lactosa y sacarosa, no deben tomarlos los pacientes con los siguientes trastornos hereditarios raros: intolerancia a la galactosa, intolerancia a la fructosa, deficiencia grave de lactasa, insuficiencia de sucrasa-isomaltasa o malabsorción de la glucosa-galactosa.

Embarazo: Se tiene experiencia limitada sobre ANAFRANIL^® durante el embarazo. Dado que se han informado casos aislados de un posible vínculo entre el uso de antidepresivos tricíclicos y efectos adversos en el feto (trastornos del desarrollo), debe evitarse el tratamiento con ANAFRANIL^® durante el embarazo, a menos que los beneficios esperados justifiquen el posible riesgo para el feto.

Recién nacidos cuyas madres habían tomado antidepresivos tricíclicos hasta el parto mostraron síntomas de retirada del medicamento como disnea, letargo, cólico, irritabilidad, hipotensión o hipertensión y temblor/espasmos/convulsiones durante las primeras horas o días. Para evitar tales síntomas, ANAFRANIL^® debe retirarse progresivamente por lo menos 7 semanas antes de la fecha estimada del parto.

Lactancia: Dado que el principio activo se secreta en la leche materna, ANAFRANIL^® debe suspenderse progresivamente o el bebé destetarse si la paciente está amamantando.

Las reacciones adversas suelen ser leves y transitorias, y desaparecer sin interrumpir el tratamiento o reduciendo la dosis. No siempre muestran una correlación con las concentraciones plasmáticas o con la dosis del medicamento. En muchos casos resulta difícil distinguir ciertas reacciones adversas de los síntomas de depresión como cansancio, trastornos del sueño, agitación, ansiedad, estreñimiento y boca seca.

Si se presentan reacciones neurológicas o psiquiátricas intensas, debe suspenderse la administración de ANAFRANIL^®.

Los ancianos son particularmente sensibles a los efectos anticolinérgicos, neurológicos, psiquiátricos o cardiovasculares. Su capacidad para metabolizar y eliminar los medicamentos puede ser reducida, lo que aumenta el riesgo de alcanzar concentraciones plasmáticas elevadas con dosis terapéuticas.

Las reacciones adversas se han clasificado por orden de frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (³ 1/10); frecuentes (³ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (³ 1/1,000, < 1/100); raras (³ 1/10,000, < 1/1,000); muy raras (< 1/10,000), incluidos los informes aislados.

Sistema nervioso central:

Efectos psíquicos:

Muy frecuentes: somnolencia, cansancio, agitación, aumento del apetito.

Frecuentes: confusión, desorientación, alucinaciones (sobre todo en ancianos y pacientes con enfermedad de Parkinson), estados de ansiedad, agitación, trastornos del sueño, manía, hipomanía, agresividad, alteración de la memoria, despersonalización, agravación de la depresión, problemas de concentración, insomnio, pesadillas, bostezo.

Poco frecuentes: activación de síntomas psicóticos.

Efectos neurológicos:

Muy frecuentes: mareos, temblor, cefalea, mioclono.

Frecuentes: delirio, trastornos del habla, parestesias, adinamia, hipertonía muscular.

Poco frecuentes: convulsiones, ataxia.

Muy raros: alteraciones del electroencefalograma, hiperpirexia.

Efectos anticolinérgicos:

Muy frecuentes: boca seca, sudación, estreñimiento, trastornos de acomodación visual, vista borrosa, trastornos de micción.

Frecuentes: sofocos, midriasis.

Muy raros: glaucoma, retención de orina.

Sistema cardiovascular:

Frecuentes: taquicardia sinusal, palpitaciones, hipotensión ortostática, alteraciones del ECG sin importancia clínica (por ejemplo, cambios de los intervalos ST y T) en pacientes con una función cardiaca normal.

Poco frecuentes: arritmias, hipertensión.

Muy raros: trastornos de conducción (por ejemplo, prolongación del complejo QRS, prolongación del intervalo QT, alteraciones de PQ, bloqueo de rama, taquicardia ventricular tipo Torsades de pointes, sobre todo en pacientes hipopotasémicos).

Aparato digestivo:

Muy frecuentes: náuseas.

Frecuentes: vómito, trastornos abdominales, diarrea, anorexia.

Efectos hepáticos:

Frecuentes: elevación de las transaminasas.

Muy raros: hepatitis acompañada o no de ictericia.

Efectos cutáneos:

Frecuentes: reacciones cutáneas alérgicas (exantema, urticaria), fotosensibilidad, prurito.

Muy raros: edema (local o generalizado), alopecia.

Sistema endocrino y metabolismo:

Muy frecuentes: aumento de peso, trastornos de la libido y potencia sexual.

Frecuentes: galactorrea, aumento del tamaño de las mamas.

Muy raros: síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética.

Hipersensibilidad:

Muy raros: alveolitis alérgica (neumonitis) acompañada o no de eosinofilia, reacciones sistémicas anafilácticas o seudoanafilácticas que pueden incluir hipotensión.

Sangre:

Muy raros: leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia, eosinofilia, púrpura.

Órganos de los sentidos:

Frecuentes: disgeusia, acufenos.

Síntomas de retirada del medicamento: Los siguientes síntomas se presentan frecuentemente después de la interrupción abrupta del tratamiento o de una reducción de la dosis: náuseas, vómito, dolor abdominal, diarrea, insomnio, cefalea, nerviosismo y ansiedad.

Interacciones de naturaleza farmacodinámica:

Bloqueadores de las neuronas adrenérgicas: ANAFRANIL^® puede reducir o anular los efectos antihipertensivos de la guanetidina, la betanidina, la reserpina, la clonidina y la alfa-metildopa. Por lo tanto, los pacientes que necesitan la coadministración de un tratamiento contra la hipertensión deben recibir antihipertensivos de otra clase (por ejemplo, vasodilatadores o (ß-bloqueadores).

Anticolinérgicos: Los antidepresivos tricíclicos pueden potenciar los efectos de estos medicamentos (por ejemplo, fenotiacina, antiparkinsonianos, antihistamínicos, atropina, biperiden) en los ojos, el sistema nervioso central, el intestino y la vejiga.

Depresores del SNC: Los antidepresivos tricíclicos pueden potenciar los efectos del alcohol y de otros depresores del SNC (como por ejemplo, barbitúricos, benzodiazepinas o anestésicos generales).

Diuréticos: Los diuréticos pueden conducir a hipocaliemia que, a su vez, aumenta el riesgo de prolongación del intervalo QTc y de taquicardia ventricular tipo Torsades de pointes. Por lo tanto, la hipocaliemia debe corregirse antes de administrar ANAFRANIL^®.

Inhibidores de la MAO: ANAFRANIL^® no debe administrarse durante un periodo de por lo menos 2 semanas después de suspender el tratamiento con inhibidores de la MAO (debido al riesgo de síntomas graves como crisis hipertensiva, hiperpirexia y síndrome serotoninérgico que abarca mioclono, agitación, convulsiones, delirio y coma). Se aplica la misma precaución al administrar un inhibidor de la MAO después de un tratamiento con ANAFRANIL^®. En ambos casos, el tratamiento con ANAFRANIL^® o con el inhibidor de la MAO debe administrarse inicialmente con dosis bajas, aumentándolas progresivamente y vigilando estrictamente los efectos.

Mientras existen indicios de que ANAFRANIL^® puede administrarse tan sólo 24 horas después del tratamiento con un inhibidor de la MAO-A reversible como la moclo­bemida, debe observarse un periodo de lavado de dos semanas si el inhibidor de la MAO-A se administra después de ANAFRANIL^®.

Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS): La coadministración de ANAFRANIL^® y un ISRS puede provocar efectos aditivos en el sistema serotoninérgico.

Medicamentos serotoninérgicos: Si la clomipramina se administra junto con medicamentos serotoninérgicos como inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptura de serotonina y noradrenalina (IRSNa), antidepresivos tricíclicos o litio, puede provocar un síndrome serotoninérgico. Se recomienda un periodo de lavado de dos a tres semanas antes de empezar el tratamiento con fluoxetina y después del mismo.

Simpaticomiméticos: ANAFRANIL^® puede potenciar los efectos cardiovasculares de la adrenalina, noradrenalina, isoprenalina, efedrina y fenilefrina (por ejemplo, anestésicos locales).

Interacciones de naturaleza farmacocinética: ANAFRANIL^® (clomipramina) se elimina principalmente por metabolismo. La vía metabólica principal es la desmetilación que da lugar al metabolito activo N-desmetilclomipramina, seguida de la hidroxilación y de la conjugación tanto de la N-desmetilclomipramina como del compuesto original. Varias enzimas del citocromo P-450 participan en la desmetilación, sobre todo CYP3A4, CYP2C19 y CYP1A2. Los dos componentes activos se eliminan por hidroxilación catalizada por la enzima CYP2D6.

La coadministración de inhibidores de la CYP2D6 puede aumentar hasta ~ 3 veces la concentración de los dos medicamentos activos en pacientes con un fenotipo metabolizador rápido de la debrisoquina/esparteína, convirtiéndolo en un fenotipo metabolizador lento. Se prevé que la coadministración de inhibidores de las enzimas CYP1A2, CYP2C19 y CYP3A4 aumentará las concentraciones de clomipramina y disminuirá las de N-desmetilclomipramina, sin afectar necesariamente la farmacología global del medicamento.

•  Está contraindicada la coadministración de clomipramina con inhibidores de la MAO que también sean potentes inhibidores de la CYP2D6 in vivo, como por ejemplo, la moclobemida.

•  Los antiarrítmicos (por ejemplo, quinidina y propafenona) que sean potentes inhibidores de la CYP2D6 no deben combinarse con antidepresivos tricíclicos.

•  Los ISRS que sean inhibidores de la CYP2D6, como por ejemplo, fluoxetina, paroxetina o sertralina, y de otras enzimas como CYP1A2 y CYP2C19 (por ejemplo, la fluvoxamina), también pueden elevar las concentraciones plasmáticas de clomipramina, produciendo los efectos adversos correspondientes. Las concentraciones séricas de clomipramina en el estado de equilibrio aumentaron ~ 4 veces después de la coadministración de fluvoxamina (mientras que las concentraciones de N-desmetilclomipramina disminuyeron ~ 2 veces).

•  La coadministración de neurolépticos (por ejemplo, fenotiazinas) puede elevar las concentraciones plasmáticas de los antidepresivos tricíclicos, bajar el umbral de convulsión y provocar convulsiones epilépticas. La combinación con tioridazina puede generar arritmias cardiacas graves.

•  La coadministración con el antagonista de los receptores de histamina H₂, cimetidina (un inhibidor de varias enzimas del P-450, entre otras CYP2D6 y CYP3A4), puede elevar las concentraciones plasmáticas de los antidepresivos tricíclicos, cuya dosis deberá reducirse en este caso.

•  No se ha demostrado ninguna interacción entre el uso crónico de anticonceptivos orales (15 ó 30 µg de etinilestradiol al día) y ANAFRANIL^® (25 mg al dia). Se sabe que los estrógenos no son inhibidores de la CYP2D6 (la principal enzima implicada en la eliminación de la clomipramina), por lo que no se prevé una interacción. Aunque en algunos casos se observó un aumento de los efectos adversos y de la respuesta terapéutica con dosis altas de estrógenos (50 µg al día) y el antidepresivo tricíclico imipramina, es cuestionable si estos casos tienen alguna trascendencia en el caso de la clomipramina y de regímenes con dosis más bajas de estrógenos. Se recomienda vigilar la respuesta terapéutica a los antidepresivos tricíclicos si se administran regímenes con dosis altas de estrógenos (50 µg al día), pudiendo ser necesario ajustar la dosis.

•  El metilfenidato (por ejemplo, Ritalina) también puede elevar las concentraciones de los antidepresivos tricíclicos debido a una posible inhibición de su metabolismo, por lo que puede ser necesario reducir la dosis del antidepresivo tricíclico.

• Algunos antidepresivos tricíclicos pueden potenciar el efecto anlicoagulante de los cumarínicos como la warfarina, posiblemente debido a la inhibición de su metabolismo (CYP2C9). Aunque no se tengan pruebas de la capacidad de la clomipramina para inhibir el metabolismo de anticoagulantes como la warfarina, se ha recomendado vigilar de cerca la protrombina plasmática con esta clase de medicamentos.

La coadministración de medicamentos que inducen las enzimas del citocromo P-450, en particular CYP3A4, CYP2C19 y/o CYP1A2, puede acelerar el metabolismo de ANAFRANIL^® y reducir su eficacia.

•  Los inductores de CYP3A y CYP2C, como la rifampicina o anticonvulsionantes (por ejemplo, barbitúricos, carbamazepina, fenobarbital y fenitoína), pueden reducir las concentraciones de clomipramina.

•  Los inductores confirmados de la enzima CYP1A2 (por ejemplo, nicotina y otros componentes del humo de tabaco), reducen las concentraciones plasmáticas de los medicamentos tricíclicos. En pacientes fumadores, las concentraciones plasmáticas de clomipramina en el estado de equilibrio disminuyeron 2 veces con respecto a pacientes no fumadores (mientras que no se observó cambio alguno de la concentración de N-desmetilclomipramina).

La clomipramina también es un inhibidor in vitro (K = 2,2 DM) e in vivo de la actividad de la enzima CYP2D6 (oxidación de la esparteína), por lo que puede elevar las concentraciones de compuestos coadministrados que son eliminados principalmente por la enzima CYP2D6 en pacientes con un fenotipo metabolizador rápido.

Se han reportado en casos aislados leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia, eosinofilia, púrpura y un caso de pancitopenia.

Aunque solamente en casos aislados se han reportado cambios en la cuenta de glóbulos blancos se recomienda efectuar biometrías hemáticas periódicas y evaluar síntomas como fiebre y ulceraciones en la garganta, particularmente durante los primeros meses de tratamiento y durante tratamientos prolongados.

Según los datos experimentales disponibles, ANAFRANIL^® carece de efectos mutágenos, carcinógenos y teratógenos.

Oral.

Antes de empezar el tratamiento con ANAFRANIL^® debe tratarse la hipocaliemia.

La dosis y la forma de administración deben adaptarse al caso particular de cada paciente. El objetivo es producir un efecto óptimo, manteniendo la dosis en el nivel más bajo posible y aumentándola con precaución, sobre todo en los ancianos y adolescentes quienes suelen mostrar una mayor respuesta a ANAFRANIL^® que los pacientes de edad intermedia.

Para evitar una posible toxicidad serotoninérgica y la prolongación del intervalo QTc se recomienda respetar las dosis recomendadas de ANAFRANIL^® y aumentar la dosis con precaución si se administran conjuntamente medicamentos que prolongan el intervalo QT u otros medicamentos serotoninérgicos.

Depresión, trastorno obsesivo-compulsivo y fobias: Empezar el tratamiento con 1 comprimido recubierto de 25 mg de 2 a 3 veces al día o 1 comprimido de liberación sostenida de 75 mg una vez al día (preferentemente en la noche). Aumentar progresivamente la dosis diaria, por ejemplo, con incrementos de 25 mg después de unos cuantos días (según como el paciente tolere el medicamento) hasta 4-6 comprimidos de 25 mg o 2 comprimidos de liberación sostenida de 75 mg durante la primera semana de tratamiento. En los casos de depresión grave, la dosis puede aumentarse hasta un máximo de 250 mg al día. Una vez que se observe una mejoría clara, ajustar la dosis diaria hasta un nivel de mantenimiento de aproximadamente 2-4 comprimidos recubiertos de 25 mg o 1 comprimido de liberación sostenida de 75 mg.

Ataques de pánico y agorafobia: Empezar el tratamiento con 1 comprimido de 10 mg al día. Según como el paciente tolere el medicamento, aumentar la dosis hasta obtener la respuesta buscada. La dosis diaria requerida varía considerablemente de un paciente a otro, pero se sitúa entre 25 mg y 100 mg. Si es necesario, puede incrementarse hasta 150 mg. Se recomienda no interrumpir el tratamiento durante un periodo mínimo de 6 meses y reducir lentamente la dosis de mantenimiento durante este periodo.

Cataplejía asociada con narcolepsia: La dosis diaria es de 25 a 75 mg.

Dolor crónico: La dosis debe ser individual (de 10 a 150 mg al día), tomando en cuenta los analgésicos coadministrados (y la posibilidad de disminuir el consumo de los mismos).

Pacientes de edad avanzada: Empezar el tratamiento con 1 comprimido de 10 mg al día. Aumentar progresivamente la dosis hasta un nivel óptimo de 30 a 50 mg al día, el cual debe alcanzarse después de unos 10 días y luego mantenerse hasta el final del tratamiento.

Niños y adolescentes:

Trastorno obsesivo-compulsivo: La dosis inicial es de 25 mg al día y debe aumentarse progresivamente (administrándola en varias tomas) durante las dos primeras semanas, según como el paciente tolere el medicamento, hasta una dosis diaria máxima de 3 mg/kg o 100 mg, lo que sea menor. Posteriormente, la dosis puede incrementarse progresivamente durante las semanas siguientes hasta alcanzar una dosis diaria máxima de 3 mg/kg o 200 mg, lo que sea menor.

Enuresis nocturna: La dosis diaria inicial es de 2-3 comprimidos recubiertos de 10 mg en niños de 5 a 8 años, de 1-2 comprimidos de 25 mg en niños de 9 a 12 años y de 1-3 comprimidos de 25 mg en los niños mayores. Las dosis más altas se dirigen a pacientes que no responden perfectamente al tratamiento en una semana. Los comprimidos recubiertos deben tomarse normalmente en una sola toma después de la cena, pero los niños que mojan la cama al principio de la noche deben recibir una parte de la dosis más temprano (a las 16:00). Una vez que se logre la respuesta buscada, el tratamiento debe continuarse (durante un periodo de 1 a 3 meses) reduciendo progresivamente la dosis.

Se carece de experiencia en niños menores de 5 años.

No se han señalado casos de sobredosis con las ampollas. La información que se presenta a continuación corresponde a sobredosis con formas farmacéuticas orales.

Los signos y síntomas de una sobredosis de ANAFRANIL^® son similares a los que se observan con otros antidepresivos tricíclicos. Las principales complicaciones consisten en anormalidades cardiacas y trastornos neurológicos. En un niño, la ingestión accidental de cualquier cantidad de ANAFRANIL^® debe considerarse como grave y posiblemente mortal.

Signos y síntomas: Los síntomas suelen aparecer en las 4 horas siguientes a la ingestión y alcanzan su máxima intensidad después de 24 horas. Debido a la absorción diferida (efecto anticolinérgico), la semivida prolongada y la recirculación enterohepática del medicamento, el paciente puede estar en riesgo durante un periodo de hasta 4-6 días.

Pueden observarse los siguientes signos y síntomas:

Sistema nervioso central: Somnolencia, estupor, coma, ataxia, desasosiego, agitación, hiperreflexia, rigidez muscular y movimientos coreoatetoides, convulsiones. Además, pueden observarse síntomas relacionados con el síndrome serotoninérgico (por ejemplo, hiperpirexia, mioclono, delirio y coma).

Sistema cardiovascular: Hipotensión, taquicardia, prolongación del intervalo QTc y arritmias que pueden incluir taquicardia ventricular tipo Torsades de pointes, trastornos de la conducción, choque, insuficiencia cardiaca; en casos muy raros, paro cardiaco.

También pueden presentarse depresión respiratoria, cianosis, vómito, fiebre, midriasis, sudación y oliguria o anuria.

Tratamiento: No existe un antídoto específico, por lo que el tratamiento deberá consistir esencialmente en medidas sintomáticas y auxiliares.

Si se sospecha de una sobredosis de ANAFRANIL^®, sobre todo en un niño, el paciente debe ser hospitalizado y mantenerse bajo estricta observación durante un periodo mínimo de 72 horas. Si el paciente está consciente, efectuar un lavado gástrico o inducir el vómito lo antes posible. Si el paciente está inconsciente, mantener las vías respiratorias patentes con un tubo endotraqueal con balón antes de empezar el lavado, sin inducir el vómito. Estas medidas se recomiendan durante un periodo de hasta 12 horas (o incluso más) después de la sobredosis porque el efecto anticolinérgico del medicamento puede retrasar el vaciado gástrico. La administración de carbón activado puede ayudar a reducir la absorción del medicamento.

El tratamiento sintomático se basa en métodos modernos de terapia intensiva, con una observación permanente de la función cardiaca, los gases sanguíneos y los electrólitos y, si es necesario, medidas de urgencia como un tratamiento anticonvulsionante, respiración artificial y reanimación. Dado que se ha informado que la fisostigmina puede provocar bradicardia aguda, asistolia y convulsiones epilépticas, no se recomienda utilizarla en caso de sobredosis de ANAFRANIL^®. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal son ineficaces debido a las bajas concentraciones plasmáticas de clomipramina.

Venta al público: Caja de cartón con 30 grageas con 25 mg en envase de burbuja.

Sector Salud: Caja de cartón con 30 grageas con 25 mg, clave 3303.

Exportación: Caja de cartón con 5, 15, 30, 45 y 60 grageas con 25 mg, en envase de burbuja.

Protéjase de la luz.

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Consérvese la caja bien tapada.

Producto perteneciente al grupo III.
Su venta requiere receta médica la cual
podrá surtirse hasta por 3 ocasiones con una
vigencia de 6 meses. No se deje al alcance
de los niños. El empleo de este medicamento
durante el embarazo y la lactancia
queda bajo responsabilidad del médico.

Para mayor información comuníquese al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica, S. A. de C. V., Calzada de Tlalpan Núm. 1779, Col. San Diego Churubusco, Coyoacán, C.P. 04120, Tel.: 5420-8685, en el Interior de la República 01 800 718-5459.

Hecho México por:

NOVARTIS FARMACÉUTICA, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 69402, SSA III

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                    BPI: 25.07.05 NPI: 10.08.05