Cada óvulo contiene:

Fosfato de clindamicina equivalente a   100 mg
de clindamicina

Terconazol       80 mg

Acetónido de fluocinolona        0.5 mg

Excipiente, c.b.p. 1 óvulo.

GYNOCLINV^® Óvulos vaginales está indicado en pacientes con infecciones vaginales (vaginitis y vaginosis), candidiasis vaginal o vulvovaginosis bacteriana, causadas por microorganismos sensibles a clindamicina y terconazol. Esta combinación de amplio espectro, contiene además acetónido de fluocinolona como antiinflamatorio y coadyuvante en el tratamiento de la infección.

Clindamicina es un agente antimicrobiano lincosamida, que es un derivado semisintético de la lincomicina. Inhibe la síntesis de proteínas bacterianas, mediante la unión a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano. No se recomienda el uso concomitante con antibióticos macrólidos y cloranfenicol, debido a que se unen a la misma subunidad del ribosoma y compiten por los sitios de unión, modificando la respuesta de cualquiera de estos com­puestos.

El tiempo para alcanzar la concentración pico de clindamicina, tras una administración vaginal, es de 10 ho­ras en mujeres sanas y de aproximadamente 14 horas (rango 4 a 24 horas) en mujeres con vaginosis bacteriana. La absorción de clindamicina por esta vía es muy baja en un rango que va del 0.6 al 11%, debido a esta pobre absorción la principal vía de eliminación es a través del mecanismo de autodepuración de la vagina.

Terconazol es un agente antimicótico triazólico cetal utilizado para el tratamiento de la candidiasis, y es el primer antimicótico triazólico en ser comercializado para uso clínico. El mecanismo de acción de terconazol es similar al de los agentes antimicóticos imidazoles, e incluye la inhibición del citocromo P-450 micótico. Específicamente, terconazol inhibe la 14-alfa-demetilasa, citocromo P-450-dependiente, lo cual resulta en acumu­lación en la membrana, lo que altera la 14-alfa-demetilesterol y causa depleción de ergosterol, compuesto fundamental para la estructura celular.

Farmacocinética: La absorción del terconazol es lenta y mínima (5 a 16%) después de la administración vaginal de crema al 0.4% o de óvulos con 80 mg. El rango de absorción de terconazol se reportó de 5 a 8% en mujeres con histerectomía, y de 12 a 16% en mu­jeres sin histerectomía y con ligadura de trompas de Falopio.

La unión total a proteínas es de 94.9%. La excreción renal es de 32 a 56% y en las heces de 47 a 52%. La vida media de eliminación del compuesto principal es de 6.9 horas. La concentración de los niveles pico con la aplicación tópica es de 6.6 horas. Las concentra­ciones plasmáticas se alcanzan en 6.6 horas y son de 5.9 ng/ml o 0.006 mcg/ml. Se desconoce si se excreta por la leche materna.

Farmacodinamia: El terconazol se metaboliza de forma rápida y extensa después de la administración vaginal. El metabolismo primario ocurre vía N-dealquilación y por O-dealquilación oxidativa, por enclavamiento del anillo dioxolano, también lo hace a través de la vía de conjugación.

Acetónido de fluocinolona es un corticosteroide sintético fluorinado de aplicación tópica y de potencia intermedia, comparable a la alclometasona, betametasona, benzoato, triamcinolona, acetónido de flurandrenólido y dipropionato de betametasona.

Farmacocinética: El índice de absorción se ve modificado por las características del tejido, siendo este el paso limitante para la penetración epidérmica o transfolicular. La absorción percutánea de este esteroide se incrementa cuando la piel tiene un proceso ­inflamatorio. También se ha determinado que no existe una correlación directamente proporcional entre la cantidad aplicada y el grado de penetración. En los estudios donde el cuadro clínico se caracterizó por prurito vulvar, se observó que posterior a la aplicación tópica del compuesto, la respuesta inicial ocurrió a las 48 horas.

Farmacodinamia: La unión a proteínas es mayor del 90%, a concentraciones bajas o normales de esteroides, la mayor parte de la hormona se une a globulina.

Excreción: Cuando se utilizan corticosteroides en forma tópica, la excreción en leche materna no se ha determinado en forma extensa. Sin embargo, los corticosteroi­des sistémicos se excretan en cantidades que no tienen probabilidad de producir efectos adversos en los niños que están en periodo de lactancia.

Después de la absorción percutánea, los corticoste­roides se excretan primariamente por los riñones y en menor extensión por la bilis. La absorción varía entre los su­jetos y el sitio anatómico. Después de la absorción, el medicamento se metaboliza en el hígado y se excreta primariamente por vía renal.

Estudios clínicos: A la fecha, no existen estudios clínicos con esta combinación. Sin embargo, la eficacia clínica de cada uno de los compuestos está demostrada desde hace varios años.

Esta combinación implica cobertura de amplio espectro para las causas más comunes de vaginosis y vaginitis.

Clindamicina ha demostrado a través de los años, eficacia y seguridad en el tratamiento de vaginosis bacteriana causada por los siguientes microorganismos sensibles: Gardnerella vaginalis, Mobiluncus spp, Mycoplasma hominis, Bacteroides sp y Peptostreptococcus sp. Es tratamiento de elección recomendado por los Institutos de Salud de Estados Unidos, por el consenso de expertos que indican las guías para el tratamiento de las enfermedades de transmisión sexual de Estados Unidos, etc. Asimismo, está el terconazol, antimicótico de amplio espectro del grupo de los azólicos, con diferente mecanismo de acción sobre el metabolismo micótico, que actúa sobre el género Candida, Candida albicans y otras especies de Candida (por ejemplo, Candida glabrata) y levaduras, con mejores resultados que los antimicóticos imidazólicos.

Y finalmente, acetónido de fluocinolona, corticoste­roide sintético de potencia intermedia, para mejorar los síntomas de inflamación por la infección, permitir que actúen los antibióticos, además de contribuir a la cura de la infección misma, como está reportado en la literatura. Inclusive, ambos antibióticos están indicados para el tratamiento de la tricomoniasis vaginal causada por el protozoario, Trichomonas vaginalis.

La clindamicina está contraindicada en personas con historia de hipersensibilidad a la clindamicina o lincomicina o algún componente del óvulo y en personas con historia de enteritis regional, colitis ulcerativa o colitis asociada a antibióticos.

El terconazol está contraindicado cuando hay historia de hipersensibilidad conocida al terconazol o los componentes del óvulo.

El acetónido de fluocinolona, los esteroides tópicos están contraindicados en aquellos pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la preparación en la que estén contenidos.

El uso de los óvulos con clindamicina puede favorecer el sobrecrecimiento de organismos no sensibles en la vagina. Los productos con clindamicina y eritromicina en combinación son antagonistas in vitro.

En caso de sensibilización o irritación con el uso de GYNOCLINV^® Óvulos, hay que suspender el tratamiento de inmediato.

La base de terconazol en que se preparan los óvulos puede interactuar con ciertos tipos de productos de látex (diafragmas anticonceptivos) o condones, por lo que no se recomienda su uso concurrente.

La terapia a largo plazo con corticosteroides puede causar supresión del eje hipotalámico-hipofisiario (EHH), síndrome de Cushing, hiperglucemia y glucosuria. Las reacciones cutáneas por esteroides son raras, leves y usualmente transitorias.

Uso en niños y pacientes geriátricos: La seguridad y eficacia de los óvulos con los componentes de GYNOCLINV^® en el tratamiento de las infecciones vaginales en mujeres post-menárquicas se estableció mediante la extrapolación de los datos clínicos de las mujeres adultas. Sin embargo, la eficacia y seguridad en mujeres pre-menárquicas no se ha establecido.

Los estudios clínicos con los óvulos vaginales con los componentes de GYNOCLINV^® no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o mayores para determinar si la respuesta es diferente que en sujetos jóvenes, por lo que no hay suficiente evidencia para recomendar su uso en esta población.

En pacientes con insuficiencia renal o hepática grave (depuración de creatinina menor de 9 ml/min), no hay datos disponibles, así que se recomiendan las precauciones generales para este tipo de pacientes con todos los medicamentos.

No se recomienda el uso de este producto en mujeres embarazadas. Se detectó clindamicina en la leche materna después de la administración oral o parenteral. Se desconoce si clindamicina se excreta en leche materna después de la administración intravaginal.

Debido a las potenciales reacciones adversas en los niños en periodo de lactancia si se les administra clindamicina, la decisión de suspender la lactación o suspender el tratamiento, depende del juicio y la evaluación del médico, en dicho caso.

Se desconoce si terconazol se excreta por la leche materna. Por lo tanto, no se debe administrar en las mujeres en periodo de lactancia.

A la fecha, no se ha investigado si el acetónido de fluocinolona se excreta en la leche materna, por lo que no se debe utilizar en mujeres en periodo de lactancia.

En estudios clínicos realizados con crema y óvulos vaginales con clindamicina, se asociaron con; trastorno vulvovaginal, incidencia de 3.4%, dolor vaginal , incidencia de 1.9% y moniliasis vaginal 1.5%. Otros eventos adversos raros incluyen: leucopenia, anemia, trombocito­penia, diarrea, colitis seudomembranosa, esofagitis, hepatotoxicidad y rash.

Las reacciones en el sitio de aplicación y piel seca, también se reportan con el uso tópico de productos con clindamicina.

Sistema nervioso central: Cefalea es uno de los eventos adversos más comúnmente reportados con el uso de terconazol tanto para la crema como para óvulos vaginales, y ocurre en 30 y 26% de los pacientes, respectivamente.

Esto puede ser una manifestación de la reacción tipoinfluenza ocasionada por terconazol. La cefalea desaparece espontáneamente y la incidencia es similar a la que se observa con la terapia con miconazol intravaginal en estudios comparativos.

Genitourinario: Se describe en 1.2% de las mujeres tratadas con crema al 0.4% de terconazol, dolor en genitales y con óvulos con 80 mg se reporta 4.2%. En aproximadamente 6% se reporta dismenorrea. En algunos casos 5.2 a 3.1% se reporta sensación de quemadura vaginal, prurito o irritación.

En los estudios en USA, el prurito y la sensación de quemadura vulvar son los eventos más frecuentes que resul­tan en discontinuación del tratamiento con óvulos de terconazol.

Hepático: La administración oral de terconazol puede provocar hepatotoxicidad, sin embargo, la disfunción hepática no se ha observado hasta la fecha durante la terapia con terconazol vaginal.

Dermatológico: En los estudios en USA, se reportó en 1.3% rash cutáneo con la crema de terconazol.

General: En 3.9% se reportó dolor en el cuerpo en los estudios clínicos colectivos. La incidencia de eventos adversos fue similar a la observada con miconazol en óvulos de 100 mg. Existe un síndrome tipo-influenza caracterizado por fiebre, escalofríos, cefalea y posiblemente hipotensión que se ha reportado en asociación con el uso de terconazol intravaginal.

Los síntomas pueden ocurrir en 1 a 3 horas después de la administración vaginal y desaparecer espontáneamente en 10 a 48 horas por lo general. El síndrome parece que ocurre con más frecuencia con dosis más altas que 80 mg. Se observa una reacción similar con la terapia oral con ketoconazol. Se sugiere que estos síntomas son una reacción tipo Herxheimer, y es esperable en algunos pacientes que reciben terconazol.

La reacción puede indicar que el índice adecuado de hongos se eliminan en los pacientes con este tipo de respuesta inmune disfuncional. Aunque en la mayor parte del mundo que se comercializa este producto no se indica, si es recomendable retirar la terapia cuando aparece este síndrome.

Aproximadamente se han reportado 100 casos en todo el mundo y 25% de ellos en USA.

Hematológicos: El tratamiento a largo plazo con corticosteroides puede causar supresión de la actividad de la médula ósea y causar infiltración grasa del tejido hematopoyético.

Endocrino metabólico: Puede ocurrir supresión del eje hipotalámico-hipofisiario-adrenal (HHA) reversible después de la absorción sistémica de corticosteroides tópicos.

Los síntomas clínicos incluyen síndrome de Cushing, hi­perglucemia y glucosuria. Se ha observado aumento de la incidencia con el uso de corticoides potentes, uso en áreas extensas, uso de oclusión en las áreas de aplicación, uso prolongado e insuficiencia hepática concurren­te. Después de la suspensión del tratamiento, el eje HHA se recupera en forma completa y rápida.

Los efectos sistémicos serios por absorción después de aplicación tópica son raros pero se presentan cuando se utilizan grandes cantidades y pueden causar supresión adrenal peligrosa en niños además de interferir en el crecimiento.

Algunos estudios describen los efectos después de la administración sistémica y tópica de glucocorticoides sobre el eje hipofisiario-adrenal.

La capacidad para secretar ACTH mejora después del retiro del tratamiento con esteroide pero la atrofia adrenal persiste por un periodo prolongado. La diabetes causada por esteroides varía en frecuencia de 5.5% hasta 14% dependiendo de la dosis, edad del paciente y el tipo de esteroide utilizado.

La necesidad de uso de insulina aumenta drásticamente en los diabéticos bien controlados cuando están utilizando esteroides tópicos.

Dermatológicos: La administración tópica de esteroides puede causar en forma rara los siguientes efectos en la piel: sensación de quemadura, prurito, irritación, foliculitis, hipertricosis, erupciones acneiformes, hipo­pigmentación, dermatitis, dermatitis de contacto, infec­ciones secundarias de la piel, atrofia de la piel, estrías y miliaria.

Las reacciones a la aplicación tópica de esteroides son raras, leves, transitorias y desaparecen en el curso del tratamiento. Aproximadamente 1% de los pacientes pueden experimentar irritación, prurito o sensación de quemadura con la aplicación tópica.

Interacciones farmacodinámicas: Debido a que la clindamicina es un antibiótico, no se debe prescribir con lincomicina y otros antibióticos. El vehículo del óvulo puede dañar el material de los condones o diafragmas, por lo que se debe evitar su uso durante el tratamiento. Este medicamento puede aumentar los efectos de los agentes bloqueadores neuromusculares (utilizados en anes­tesia).

Benzodiazepinas: Se observaron incrementos sustanciales en las concentraciones pico, Área Bajo la Curva (ABC) y la vida media de las benzodiazepinas con el uso de antimicóticos azólicos como el terconazol en comparación con placebo en voluntarios sanos. Esto significa que aumenta los efectos sedantes y se demostró con pruebas psicomotoras y el reporte subjetivo de somnolencia.

Existe aumento de las concentraciones séricas de benzodiazepinas que se metabolizan en el citocromo P-450 3A4, como alprazolam, diazepam, midazolam y triazolam. Se debe evitar el uso concurrente de benzodiazepinas con antimicóticos azólicos.

Si no se puede evitar, entonces hay que reducir la dosis de benzodiazepinas y monitorizar al paciente en búsqueda de signos de toxicidad (sedación) cuando se inicie la terapia con antimicóticos y de ser necesario ajustar la dosis de benzodiazepina o suspender el tratamiento con antimicóticos azólicos.

Etinilestradiol, noretindrona y mestranol: La administración de anticonceptivos orales y terconazol intravaginal no producen efectos sobre la eficacia de terconazol en esta presentación.

Se ha observado que es necesario ajustar con un incre­mento, la dosis de insulina, al utilizar conjuntamente el acetónido de fluocinolona, en los pacientes diabéticos bien controlados que utilizan insulina.

A la fecha, no se han observado anormalidades significativas en los valores de laboratorio con el uso de óvulos que contengan alguno de los componentes de GYNOCLINV^® Óvulos.

Clindamicina:

Carcinogénesis, mutagénesis y alteraciones en la fertilidad: A la fecha, no se han realizado estudios a largo plazo en animales con clindamicina para evaluar el potencial carcinogénico. Las pruebas de genotoxicidad fueron realizadas con el modelo de micronúcleo en ratas, así como la prueba de Ames y ambas fueron negativas.

Los estudios de fertilidad en ratas tratadas con dosis mayores orales de 300 mg/kg/día (31 veces la dosis humana sobre mg/m²) no revelaron efectos sobre la fertilidad o sobre la capacidad reproductiva. Los estudios de fertilidad en ratas también fueron negativos.

Efectos teratogénicos: A la fecha, no hay estudios adecuados y bien controlados con los óvulos vaginales de clindamicina en mujeres embarazadas. La crema vaginal al 2% se estudió en mujeres embarazadas del segundo trimestre, y se reportó trabajo de parto anormal en mayor proporción en las mujeres que recibieron crema vaginal en comparación con placebo (1.1% vs 0.5%, respectiva­mente).

Los estudios de reproducción que se realizaron en ratas y ratones utilizando dosis orales y parenterales de clindamicina superiores a 600 mg/kg/día (62 y 25 veces, respectivamente la dosis máxima en humanos con base a mg/m²) no reveló evidencia de daño al feto debido a clindamicina.

Se observaron paladares hendidos en algunos fetos de una raza de ratones tratados intraperitonealmente con 200 mg/kg/día (cerca de 10 veces la dosis recomendada con base a las conversiones de superficie corporal). Debido a que este efecto no se observó en otra raza de ratones o en otras especies, este efecto puede ser específico de una cepa o raza de ratones.

Terconazol: A la fecha no se ha reportado teratogenicidad con terconazol intravaginal, sin embargo no se recomienda su uso durante el primer trimestre del embarazo.

El terconazol se ha administrado frecuentemente en mujeres embarazadas con candidiasis vulvuvaginal en los estudios europeos, sin mencionarse daño específico a la madre o fetos.

Acetónido de fluocinolona: El acetónido de fluocinolona aumenta la incidencia de anormalidades fetales en animales hembras de experimentación que tuvieron exposición a los corticosteroides tópicos.

1 óvulo intravaginal durante 3 días aplicado por las noches.

Debido a la vía de administración, no se tienen reportes de absorción sistémica de los componentes del óvulo y a la fecha no se tienen reportes de ingesta accidental ni de sobre­dosificación, así como tampoco hay información respecto a alguna repercusión sistémica.

Caja con 3, 6 ó 9 óvulos.

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo y la lactancia.

JANSSEN-CILAG, S. A. de C. V.

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Reg. Núm. 107M2005, SSA IV

CEAR-053300V05032/28