Cada TABLETA contiene:

Finasteride            5 mg

Clorhidrato de alfuzosina            5 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

Indicado para tratar y controlar la hiperplasia prostática benigna (HPB) y prevenir trastornos urológicos, como:

Obstrucción del flujo urinario y los síntomas asociados con HPB.

Disminuir la necesidad de intervenciones quirúrgicas como la resección transuretral de la próstata asociados a HPB.

Finasteride: Finasteride es un inhibidor selectivo?de la 5a-reductasa tipo II que suprime la conversión
de testosterona en dihidrotestosterona (DHT), un andrógeno más potente, la cual es responsable fundamental del crecimiento y aumento de volumen de la próstata. La 5a-reductasa tipo II es la forma predominante de la enzima presente en la glándula prostática.

La finasteride se administra por vía oral para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna. Una sola dosis de 5 mg por vía oral reduce los niveles séricos de la dihidrotestosterona en 70%, observándose un máximo de reducción a las 8 horas.

El efecto dura al menos 24 horas, de modo que es suficiente un tratamiento al día, si bien los efectos clínicos sólo son evidentes después de 3 a 6 meses.

Después de una dosis oral de finasteride, la biodisponibilidad oscila entre 63 y 65% aunque existe una amplia variabilidad interindividual. Aproximadamente 90% del fármaco se une a las proteínas del plasma, si bien es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica. El tratamiento diario ocasiona una acumulación del fármaco, produciendo unas concentraciones plasmáticas 50% más elevadas que las obtenidas después de una dosis única. Aproximadamente 50% de la dosis administrada se elimina en las heces sin alteración, mientras que 30% es metabolizada en el hígado al correspondiente ácido 17-carboxílico, el cual es parcialmente eliminado en la orina y en las heces.

La semivida de eliminación de la finasteride es de 4.8 a 6 horas. Sin embargo, el complejo formado con la 5-a-reductasa es mucho más estable, con una semi-vida de unos 30 días.

En los ancianos, la eliminación de la finasteride es algo más reducida, si bien no se requieren reajustes en las dosis, tampoco se requieren reajustes de la dosis en los enfermos con insuficiencia renal.

Alfuzosina: Derivado de la quinazolina, activo oralmente. Es un antagonista selectivo de los adrenorreceptores alfa-1 postsinápticos. Los estudios de farmacología in vitro han demostrado la selectividad del clorhidrato de alfuzosina por los adrenorreceptores alfa-1 localizados en la próstata, base de la vejiga y uretra prostática. Las manifestaciones clínicas de la hipertrofia prostática benigna están asociadas con obstrucción infravesical cuyos mecanismos incluyen factores anatómicos (estáticos) y funcionales (dinámicos). El componente funcional de la obstrucción viene de la tensión del músculo liso prostático, la cual está mediada por adrenorreceptores alfa-1, la activación de los adrenorreceptores alfa-1 estimula?la contracción del músculo liso, aumentando el tono de
la próstata, de la cápsula prostática, de la uretra prostática y de la base de la vejiga, aumentando así la resistencia al paso de la orina y dando lugar a la obstrucción urinaria y posiblemente inestabilidad vesical secundaria. El bloqueo de los receptores alfa libera la obstrucción infravesical a través de una acción directa sobre el músculo prostático. Los estudios in vivo en animales han demostrado que el clorhidrato de alfuzosina disminuye la presión uretral y en consecuencia, la resistencia al flujo de orina durante?la micción. Más aún, el clorhidrato de alfuzosina inhibe
la respuesta hipertónica de la uretra más rápidamente
que la del músculo vascular. En ratas conscientes normotensas muestra uroselectividad funcional, ya que disminuye la presión uretral a dosis que no afectan la presión sanguínea. En el hombre, el clorhidrato de alfuzosina mejora los parámetros miccionales mediante la reducción del tono uretral y de la resistencia al paso de
la orina, facilitando el vaciamiento de la vejiga.

En estudios controlados con placebo en pacientes con hipertrofia prostática benigna, clorhidrato de alfuzosina: a) aumenta significativamente la velocidad de flujo máximo (Cmáx) en pacientes con Cmáx de 15 ml/s en un promedio de 30%, esta mejoría se observa desde la primera dosis, y b) reduce significativamente el volumen urinario residual.

Estos efectos urodinámicos favorables traen consigo una mejoría de los síntomas del tracto urinario inferior, esto es, en los síntomas de sensación (irritantes) y en los de falta de micción (obstructivos), lo cual fue claramente demostrado. Se observa una frecuencia menor de retención urinaria aguda en los pacientes tratados con clorhidrato de alfuzosina que en los no tratados.

La biodisponibilidad relativa de 104.4% comparado con una formulación de 10 mg en voluntarios sanos de mediana edad y las concentraciones plasmáticas pico se alcanzan a las 9 horas de su administración. La vida media de eliminación aparente es de 9.1 horas. Los estudios han demostrado que se obtienen perfiles farmacocinéticos consistentes cuando el producto se administra después de una comida. Comparado con voluntarios sanos de mediana edad, los parámetros farmacocinéticos (Cmáx y AUC) no aumentan en pacientes ancianos. Comparado con individuos con función, renal normal, los valores promedio de Cmáx y AUC aumentan moderadamente en pacientes con insuficiencia renal, sin modificarse la vida media de eliminación aparente.

Este cambio en el perfil farmacocinético no se considera clínicamente relevante y no requiere de ajustes en la dosis. La alfuzosina se une a las proteínas plasmáticas en 90% y sufre un metabolismo extenso por el hígado, con sólo 11% del componente original excretado sin cambios en la orina. La mayoría de los metabolitos (que son inactivos) son excretados en las heces (75 a 91%). El perfil farmacocinético de alfuzosina no se ve afectado en insuficiencia cardiaca crónica.

No está indicado ni en niños y está contraindicado en los siguientes casos: Hipersensibilidad a cualquier componente de la fórmula.

Embarazo: mujeres embarazadas o que pueden embarazarse (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia. Embarazo y exposición a la finasteride riesgo para el feto de sexo masculino).

Hipersensibilidad a los derivados de la quinazolina, antecedentes de hipotensión ortostática, combinación con otros bloqueadores alfa-1, insuficiencia hepática.

Finasteride: Antes de comenzar el tratamiento de la hiperplasia de próstata con finasteride se debe realizar una evaluación cuidadosa para descartar otras patologías: infección, cáncer de próstata, estenosis, vejiga hipotónica u otros trastornos neurógenos que podrían semejarse a una hiperplasia prostática benigna.

Los pacientes con un gran volumen de residuo urinario y/o una disminución intensa del flujo urinario deben ser vigilados cuidadosamente ante la posibilidad de una uropatía obstructiva.

Aunque no se ha demostrado ningún efecto clínico beneficioso en los pacientes con cáncer de próstata tratados con finasteride, la administración de este fármaco ocasiona una reducción de hasta 50% de la PSA (antígeno prostático específico), un marcador tumoral para el cáncer de próstata. En los estudios clínicos realizados, incidencia global de cáncer de próstata no varió significativamente en los pacientes tratados con finasteride o con un placebo. Sin embargo, antes de comenzar un tratamiento con finasteride y periódicamente durante su administración, se recomienda realizar un tacto rectal y otras evaluaciones dirigidas al diagnóstico del cáncer de próstata.

Alfuzosina: Al igual que con todos los bloqueadores alfa-1, en algunos individuos, en particular pacientes tratados con fármacos antihipertensivos, puede presentarse hipotensión ortostática en las primeras horas después de su administración, caracterizada por vértigo, fatiga y sudación; en este caso, el paciente debe recostarse hasta que los síntomas hayan desaparecido. Estos fenómenos son pasajeros, se presentan al principio del tratamiento y en general no impiden continuar con alfuzosina. El paciente debe ser informado de la posible aparición de estos efectos.

El clorhidrato de alfuzosina debe administrarse con especial precaución en aquellos pacientes que hayan manifestado previamente hipersensibilidad a los bloqueadores alfa-1. En pacientes con enfermedad coronaria, el tratamiento específico de la insuficiencia coronaria debe continuarse y en caso de reaparición o empeoramiento del síndrome anginoso, el tratamiento con alfuzosina debe suspenderse.

Finasteride/alfuzosina están contraindicados en mujeres embarazadas o que puedan embarazarse, no deben manipular grageas rotas de finasteride/alfuzosina, debido a la posibilidad de que se absorba finasteride con el consiguiente riesgo potencial para los fetos del sexo masculino.

Madres lactantes: Finasteride/alfuzosina no está indicado en mujeres. No se sabe si la finasteride es excretada con la leche humana.

Finasteride: Las únicas reacciones adversas de una cierta relevancia clínica observadas en los estudios de 12 meses de duración fueron impotencia, reducción
de la libido y reducción del volumen eyaculado, reacciones que se observaron en 3% de los pacientes. La misma incidencia de efectos secundarios ha sido observada en los estudios de 36 meses de duración.

Otros efectos secundarios observados con una frecuencia inferior a 1% son disuria, mareos, jaquecas, astenia, dolor abdominal, diarrea, rash y dolor en las mamas. En los estudios controlados para el tratamiento de la calvicie masculina, 1.4% de los pacientes tuvieron que retirarse del tratamiento debido a los efectos secundarios. En estos mismos estudios, los sujetos tratados con placebo que discontinuaron el tratamiento, fue de 1.6%.

Al discontinuar el tratamiento con finasteride, 1.2%?de los pacientes experimentó alguna reacción adversa
de tipo sexual, frente a 0.9% en los sujetos tratados con placebo.

Después de su puesta en el mercado, se han comunicado algunos casos de ginecomastia, siempre en sujetos tratados con dosis de 5 mg. En 30% de los casos, la ginecomastia fue unilateral, siendo bilateral o sin especificar en los restantes. En 37% de los casos los pacientes tomaban otra medicación capaz de inducir ginecomastia. En 80% de estos casos, la ginecomastia se resolvió al discontinuar el tratamiento con finasteride, pero en dos casos, la ginecomastia evolucionó a un tumor intraductal de mama.

Alfuzosina: Los efectos adversos observados con mayor frecuencia son: trastornos gastrointestinales (náuseas, gastralgia y diarrea), sensación de vértigo, desvanecimiento, malestar y cefalea.

Con menos frecuencia se ha presentado: hipotensión ortostática, taquicardia, palpitaciones, dolor torácico, síncope, astenia, somnolencia, edema, rubor, sequedad de boca, rash, prurito.

En algún caso se observó que el uso concomitante de teofilina y finasteride aumentaba el aclaramiento de la teofilina con la correspondiente reducción de su semi-vida plasmática. Sin embargo, estos cambios fueron clínicamente irrelevantes.

Lógicamente, dado el mecanismo de acción de la finasteride, su administración conjunta con testosterona y otros andrógenos está contraindicada.

No se han detectado interacciones cuando la finasteride se utiliza simultáneamente con antipirina, digoxina, propranolol, o warfarina.

Aunque no se han llevado a cabo estudios específicos para determinar interacciones, la finasteride ha sido administrada con a-bloqueantes, inhibidores de ECA, analgésicos, antiepilépticos, benzodiazepinas, ß-bloqueantes, antagonistas del calcio, diuréticos, bloqueantes H₂, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, nitratos, AINEs y quinolonas antibacterianas sin observarsen interacciones significativas.

Alfuzosina: No debe administrarse concomitantemente con otros bloqueadores alfa-1. La administración de anestésicos generales a pacientes tratados con alfuzosina puede ocasionar inestabilidad de la presión arterial. Se ha observado acción sinérgica de los efectos hipotensores entre alfuzosina y los fármacos antihipertensivos.

Combinaciones que se deben tener en cuenta: Fármacos antihipertensivos.

Anestésicos generales: La administración de anestésicos generales a enfermos tratados con alfuzosina puede producir una inestabilidad de la presión arterial. Se recomienda suprimir el tratamiento con alfuzosina 24 horas antes de una anestesia general.

La actividad vasoconstrictora de la dopamina, metaraminol, metoxamina y fenilefrina pueden ser antagonizados por la administración concomitante de alfuzosina.

Al evaluar las determinaciones de laboratorio del APE, se debe tener en cuenta que finasteride/alfuzosina disminuye las concentraciones en el suero.

No se observó ninguna otra diferencia en los parámetros usuales de laboratorio entre los pacientes tratados con placebo y los tratados con finasteride/alfuzosina.

Finasteride: No se observó ningún indicio de efectos tumorigénico en un estudio de 24 meses en ratas que recibieron hasta 320 mg/kg/día de finasteride (3,200 veces más que la dosis de 5 mg diarios recomendada en humanos).

En un estudio de carcinogenicidad de 19 meses en ratones se observó un aumento estadísticamente significativo
(p = £ 0.05) en la incidencia de adenomas testiculares de las células de Leyding con una dosificación de 250?mg/kg/día (2,500 veces mayor que la de 5 mg diarios recomendada en humanos); no se observaron adenomas en los ratones que recibieron 2.5 ó 25 mg/kg/día (25 ó 250 veces más que la dosis de 5 mg diarios recomendados en humanos).

Se observó un aumento de la hiperplasia de las células de Leydig con una dosificación de 25 mg/kg/día en los ratones y de 40 mg/kg/día o más en las ratas (250 y 400 o más veces mayores, respectivamente, que la de 5 mg diarios recomendada en humanos). Se ha demostrado una correlación positiva entre los cambios proliferativos de las células de Leydig y el aumento de las concentraciones séricas de HL (al doble o al triple que las iniciales) en ambas especies de roedores tratados con dosis altas de finasteride. Esto sugiere que los cambios en las células de Leydig son secundarios al aumento de las concentraciones séricas de HL y no debido a un efecto directo de la finasteride.

No se observaron cambios en las células de Leydig relacionados con el medicamento en ratas o en perros tratados con finasteride durante un año a dosis de 20?mg/kg/día y 45 mg/kg/día (200 y 450 veces mayores, respectivamente, que la de 5 mg diarios recomendada en humanos) ni en ratones tratados durante 19 meses con 2.5 mg/kg/día (25 veces más que la dosis de 5 mg diarios recomendada en humanos).

No se observó ningún indicio de mutagenicidad en un ensayo de mutagénesis bacteriana in vitro, en un ensayo de mutagénesis en células de mamífero no en un ensayo de elución alcalina in vitro, cuando se trataron células de ovario de hámster chino con concentraciones altas (450-550 µmol) de finasteride hubo un ligero aumento de las aberraciones cromosómicas. Esas concentraciones son 4,000 a 5,000 veces mayores que las concentraciones plasmáticas máximas obtenidas en el hombre con una dosis total de 5 mg. Además, las concentraciones empleadas en los estudios in vitro (450-550 µmol) no se pueden alcanzar en un sistema biológico. En un ensayo de aberración cromosómica in vivo en ratones no se observó ningún aumento de las aberraciones cromosómicas relacionado con el tratamiento administrando la finasteride a la máxima dosificación tolerada (250 mg/kg/día, 2,500 veces mayor que la de 5 mg diarios recomendada en humanos).

En conejos machos sexualmente maduros tratados con 80 mg/kg/día de finasteride (800 veces más que la dosis de 5 mg diarios recomendada en humanos) hasta por 12 semanas, no se observó ningún efecto sobre la fertilidad, el número de espermatozoides ni el volumen de la eyaculación.

En ratas macho sexualmente maduras tratadas con esa misma dosificación de finasteride después de 6 ó 12 semanas de tratamiento, sin embargo, cuando se prolongó éste hasta 24 ó 30 semanas, se notó una disminución de la fertilidad y fecundidad acompañada de una reducción significativa de los pesos de las vesículas seminales y de la próstata.

Todos estos efectos fueron reversibles en las seis semanas siguientes a la suspensión del tratamiento. La disminución de la fertilidad en las ratas tratadas con finasteride es secundaria al efecto de éste sobre los órganos sexuales accesorios (próstata y vesículas seminales), que impide que se forme el tapón seminal indispensable para la fertilidad normal de las ratas.

Este efecto no tiene importancia en el hombre, en el cual no se forman tapones copulatorios.

No se ha observado en las ratas ni en los conejos ningún efecto relacionado con el medicamento sobre los tes­tículos o el apareamiento.

Se observó hipospadias con una incidencia de 3.6 a 100%, dependiendo de la dosis, en los fetos machos de ratas preñadas que recibieron finasteride a dosis que variaron entre 100 µg/kg/día y 100 mg/kg/día (1 a 1,000 veces más que la dosis de 5 mg diarios recomendada en humanos). Además, las ratas preñadas produjeron fetos machos con menor peso de la próstata y de las vesículas seminales, retraso en la separación del prepucio y crecimiento pasajero de los pezones cuando se les administró finasteride a dosis de 30 mg/kg/día o más (³ 30% de la dosis de 5 mg diarios recomendada en humanos), y con disminución de la distancia anogenital cuando se les suministraron dosis ³ 3 mg/kg/día (³ 3% de la de 5 mg diarios recomendada en humanos). Se ha determinado que el periodo crítico para la inducción de estos efectos en las ratas es los días 16-17 de gestación.

Los cambios descritos son efectos farmacológicos esperados de los inhibidores de la 5a-reductasa de tipo II. Mucho de los cambios observados en ratas machos expuestas in útero a la finasteride, como hipospadias, son similares a los encontrados en niños varones con deficiencia genética de 5a-reductasa de tipo II. No se observó ningún efecto en las hembras expuestas in útero a la finasteride con ninguna de las dosificaciones empleadas.

La administración de la finasteride a ratas (3 mg/kg/día, 30 veces más que la dosis de 5 mg recomendada en humanos) durante la última etapa de la gestación y el periodo de lactancia ocasiona una ligera disminución de la fertilidad en los machos de la primera generación. No se ha observado ninguna anormalidad del desarrollo en las crías machos o hembras de la primera generación como resultado del apareamiento de ratas macho tratadas con finasteride (80 mg/kg/día, 800 veces más que la dosis de 5 mg diarios recomendada en humanos) con hembras no tratadas. No se ha observado ningún indicio de malformaciones en fetos de conejo expuestos a la finasteride in útero del día 6 al día 18 de la gestación, a dosis de hasta 100 mg/kg/día (1,000 veces más que la dosis de 5 mg diarios recomendada en humanos).

Los efectos de la exposición a finasteride in útero durante el periodo embrionario y el desarrollo fetal fueron evaluados en monos Rhesus ( días 20 a 100 de la gestación), por ser éstos una especie más predictiva del desarrollo fetal humano que la de los conejos o las ratas. La administración intravenosa de finasteride a monas preñadas a dosis tan altas como 800 ng/día (por lo menos 60 a 120 veces mayores que la exposición más alta estimada de mujeres embarazadas a la finasteride existente en el semen de hombres que estén tomando 5 mg diarios) no produjo malformaciones en los fetos masculinos. Como confirmación de importancia del modelo del mono Rhesus respecto al desarrollo fetal humano, la administración a monas preñadas de dosis orales muy altas de finasteride (2 mg/kg/día; 20 veces más que la dosis de 5 mg diarios recomendada en humanos), o aproximadamente 1-2 millones de veces más que la exposición más alta estimada de mujeres embarazadas a la finasteride existente en el semen de hombres que estén tomando 5 mg diarios) produjo anormalidades de los órganos genitales externos en los fetos masculinos.

No se observó ninguna otra anormalidad en los fetos masculinos ni anormalidades relacionadas con la finasteride en los fetos femeninos con ninguna de las dosis empleadas.

Alfuzosina: Diversos estudios en animales (ratas, perros, conejos) han demostrado que alfuzosina no produce ninguno de estos efectos.

Con respecto a finasteride no se recomienda tratamiento específico para la sobredosificación.

Los pacientes han recibido dosis únicas de finasteride de hasta 400 mg y dosis múltiples de hasta 80 mg diarios durante tres meses sin efectos adversos.

En caso de sobredosis, el paciente deberá hospitalizarse, mantenerse en posición supina y recibir tratamiento convencional para hipotensión. Debido a que se une en un amplio porcentaje a las proteínas, alfuzosina no se dializa fácilmente.

Caja con 14, 20, 28 y 30 tabletas.

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

No se use en el embarazo ni en la lactancia.
Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
Literatura exclusiva para médicos.

REPRESENTACIONES E INVESTIGACIONES
MÉDICAS, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 186M2007, SSA IV

GEAR-07330021830059/R2007