Cada TABLETA contiene:

Besilato de amlodipino
equivalente a            5 mg
de amlodipino

Ácido acetilsalicílico            75 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

El amlodipino/ácido acetilsalicílico está indicado como tratamiento inicial de primera elección de la hipertensión arterial y como auxiliar en la prevención de fenómenos tromboembólicos en pacientes con alto riesgo de desarrollar cardiopatía coronaria, por ejemplo, pacientes obesos, pacientes con diabetes, antecedentes de accidente vascular cerebral u otras enfermedades vasculares cerebrales, enfermedad vascular periférica o con cardiopatía coronaria.

En sujetos hipertensos con estados de riesgo aumentado de trombosis arterial y/o venosa, tromboembolismo o tromboflebitis.

Propiedades farmacodinámicas: El amlodipino es un inhibidor de la entrada de iones de calcio (bloqueador de los canales lentos o antagonista del ion calcio) e inhibe la afluencia transmembrana de los iones de calcio tanto del músculo cardiaco como del músculo liso.

El mecanismo de la acción antihipertensiva de amlodipino se debe al efecto relajante directo sobre el músculo liso de los vasos. No ha sido completamente esclarecido el mecanismo preciso mediante el cual amlodipino alivia la angina pero amlodipino reduce la carga isquémica total por medio de las dos acciones siguientes:

1. El amlodipino dilata las arteriolas periféricas reduciendo la resistencia periférica total (poscarga) contra la cual trabaja el corazón. Dado que la frecuencia cardiaca no se modifica esta reducción en la carga de trabajo cardiaco se acompaña de una disminución tanto en el consumo de energía como en los requerimientos de oxígeno por el miocardio.

2. El mecanismo de acción de amlodipino probablemente involucra también dilatación de las principales arterias y arteriolas coronarias tanto en zonas de isquemia como normales. Esta dilatación incrementa el aporte de oxígeno al miocardio en pacientes con espasmo arterial coronario (angina variante o de Prinzmetal) y en episodios agudos de vasoconstricción coronaria inducidos por fumar.

En pacientes con hipertensión la administración de una dosis diaria produce reducciones significativas de la presión arterial tanto en posición supina como erecta durante un periodo de 24 horas. Debido a su lento inicio de acción la hipotensión aguda no es característica de la administración de amlodipino.

En pacientes con angina la administración de amlodipino una vez al día incrementa el tiempo total de ejercicio así como el tiempo para la aparición de la angina y el tiempo en el que se presenta una depresión de 1 mm en el segmento ST. Además disminuye tanto la frecuencia de los ataques de angina y el consumo de tabletas de nitroglicerina.

Los estudios in vitro han mostrado que aproximadamente 97.5% de amlodipino circulante está unido a las proteínas plasmáticas. El amlodipino no ha sido asociado con ningún efecto metabólico adverso o cambios en los lípidos del plasma.

Uso en pacientes con insuficiencia cardiaca: Estudios hemodinámicos y estudios clínicos controlados basados en pruebas de ejercicio realizados en pacientes con insuficiencia cardiaca clase II-IV de la NYHA han demostrado que amlodipino no ocasiona deterioro clínico cuando se evalúan sus efectos mediante la tolerancia al ejercicio, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y la sintomatología clínica.

En un estudio controlado con placebo (Praise) diseñado para la evaluación de pacientes con insuficiencia cardiaca clase III-IV de la NYHA quienes recibían digoxina, diuréticos e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina se demostró que amlodipino no produjo un aumento en el riesgo de mortalidad y morbilidad en pacientes con insuficiencia cardiaca.

En un estudio de seguimiento a largo plazo controlado con placebo (Praise-2) de amlodipino en pacientes con insuficiencia cardiaca clase III y IV de la NYHA sin síntomas clínicos o resultados objetivos sugestivos de enfermedad isquémica subyacente con dosis estables de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, digitálicos y diuréticos amlodipino no tuvo ningún efecto en mortalidad total o cardiovascular.

En esta misma población el amlodipino fue asociado con un incremento de reportes de edema pulmonar a pesar de no haber ninguna diferencia significativa en
la incidencia de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca con respecto a placebo.

Uso en pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC): Los efectos de amlodipino en la morbilidad y mortalidad cardiovascular; la progresión de aterosclerosis coronaria y carótida se estudiaron en la evaluación prospectiva randomizada de los efectos vasculares (PREVENT por sus siglas en inglés). Este estudio multicéntrico randomizado doble-ciego controlado con placebo dio seguimiento durante 3 años a 825 pacientes con enfermedad arterial coronaria definida angiográficamente. La población incluyó a pacientes con infarto del miocardio previo (IM) (45%) angioplastía coronaria percutánea transluminal (ACPT) basal (42%) o historia de angina (69%). La severidad de EAC medida desde 1 vaso enfermo (45% de los pacientes) hasta 3 vasos enfermos (21%) fueron excluidos del estudio los pacientes con hipertensión no controlada (presión sanguínea diastólica > 95 mmHg).

Los eventos cardiovasculares mayores fueron adjudicados por un comité cegado de puntos terminales. Aunque no hubo efectos demostrables en la velocidad de progresión de lesiones en las arterias coronarias amlodipino detuvo la progresión del engrosamiento de las capas íntima y media de la carótida. Fue observada una reducción significativa (–31%) en los pacientes tratados con amlodipino en el punto de terminación combinado de la muerte cardio­vascular IM evento cardiovascular cerebral ACPT colocación de By-pass en arteria coronaria (CBAC) hospitalización por angina inestable y empeoramiento de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC). También se observó una reducción significativa (–42%) en procedimientos de revascularización (ACPT, CBAC) en los pacientes tratados con amlodipino.

Fueron observadas menos hospitalizaciones (–33%) para angina inestable en pacientes tratados con amlodipino que en el grupo placebo.

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: Después de la administración oral de dosis terapéuticas, amlodipino se absorbe bien con niveles sanguíneos máximos entre 6-12 horas posteriores a la administración de la dosis.

Se ha estimado que la biodisponibilidad absoluta es de 64 a 80%. El volumen de distribución es de aproximadamente 21 l/kg. La absorción de amlodipino no se afecta por el consumo de alimentos.

Biotransformación/eliminación: La vida media de eliminación terminal plasmática es alrededor de 35-50 horas en consistencia con la dosificación una vez al día.

Las concentraciones plasmáticas en estado estable se alcanzan después de 7-8 días de administración continua. El amlodipino sé metaboliza ampliamente por el hígado con formación de metabolitos inactivos excretándose en la orina 10% del compuesto original y 60% como metabolitos.

Uso en ancianos: El tiempo para obtener las concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino es similar entre pacientes ancianos y jóvenes. La eliminación de amlodipino tiende a disminuir dando como resultado elevaciones en el ABC y en la vida media de eliminación en pacientes ancianos.

Los incrementos en el ABC y en la vida media de eliminación en pacientes de esta edad con insuficiencia cardiaca congestiva ocurrieron conforme a lo esperado.

La absorción de ácido acetilsalicílico es rápida y completa tras la administración oral; los alimentos disminuyen la velocidad pero no el grado de absorción. Su unión a las proteínas (albúmina) es alta, pero decrece según aumenta la concentración plasmática, con concentraciones bajas de albúmina, en la disfunción renal y durante el embarazo. La vida media es de 15 a 20 minutos (para la molécula in-
tacta), ya que se hidroliza rápidamente a salicilato. Se elimina por vía renal como ácido salicílico libre y como metabolitos conjugados. La excreción de ácido salicílico no metabolizado aumenta con dosis elevadas y en la orina alcalina, y disminuye en la orina ácida. Se excreta también en la leche materna, observándose que tras la ingestión de una dosis única de 650 mg se han detectado concentraciones máximas de salicilato de 173 a 483 µg/ml.

Contraindicado en sujetos con antecedentes de hipersensibilidad conocida a los componentes de la fórmula.

Hipersensibilidad a salicilatos y otras sustancias similares, úlcera péptica, reflujo gastroesofágico, asma, enfermedad acidopéptica, diátesis hemorrágica, en pacientes en tratamiento con anticoagulantes.

Insuficiencia renal y/o hepática.

Uso en pacientes con insuficiencia cardiaca: En un estudio de seguimiento de amlodipino a largo plazo controlado con placebo (Praise 2) en pacientes con insuficiencia cardiaca clase III-IV de la NYHA de etiología no isquémica amlodipino fue asociado con un aumento de reportes de edema pulmonar aunque no hubo diferencia significativa en la incidencia de empeoramiento de insuficiencia cardiaca comparándolo con placebo.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática: Como sucede con otros calcioantagonistas la vida media de amlodipino se prolonga en pacientes con insuficiencia hepática y no se han establecido las recomendaciones de dosis en ellos por lo que este medicamento deberá administrarse con precaución en estos pacientes.

Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y usar maquinaria: Con base en la experiencia clínica con amlodipino es improbable que disminuya la capacidad para conducir vehículos o para operar maquinaria de precisión.

Trastornos renales, molestias gastroduodenales recurrentes crónicas, pacientes asmáticos, deficiencia de G6PD, embarazo, sobre todo en el último trimestre.

No se utilice en influenza ni varicela, ya que su uso se ha asociado a síndrome de Reye, en niños menores de 14 años. Presentación de vómitos persistentes podrían señalar un síndrome de Reye, que requiere de tratamiento inmediato.

Debe utilizarse con precaución en pacientes que presenten trastornos renales, molestias gastroduodenales recurrentes crónicas, pacientes asmáticos, con deficiencia de G6PD.

La seguridad de amlodipino durante el embarazo o la lactancia no ha sido establecida en el humano. Amlodipino no demostró toxicidad en estudios de reproducción en animales, salvo retraso del parto y trabajo de parto prolongado en ratas, con dosificaciones 50 veces mayores a las máximas recomendadas en humanos.

Aún no se cuenta con datos concluyentes sobre los efectos del AAS sobre el desarrollo embriológico humano en el primer trimestre del embarazo. Sólo se han documentado efectos en animales. Hay evidencias de que el AAS puede ocasionar sangrado fetal cuando se administran altas dosis a la mujer en el preparto.

No se recomienda su uso durante el embarazo o lactancia.

Psiquiátrico: Somnolencia. : El amlodipino es bien tolerado. En estudios clínicos controlados con placebo que incluyeron pacientes con hipertensión o angina, las reacciones secundarias más comúnmente observadas fueron:

Sistema nervioso autónomo: Bochornos.

Organismo en general: Fatiga.

Sistema cardiovascular: Edema.

Sistema nervioso central y periférico: Cefalea, mareos.

Gastrointestinal: Dolor abdominal, náuseas.

Ritmo cardiaco: Palpitaciones.

En estos estudios clínicos no se observaron modificaciones importantes en los estudios de laboratorio que pudieran relacionarse con la administración de amlodipino.

Reacciones secundarias que se han observado menos comúnmente:

Sistema nervioso autónomo: Sequedad bucal, diaforesis.

Organismo en general: Astenia, dolor de espalda, malestar general, dolor, aumento/disminución del peso corporal.

Sistema cardiovascular: Hipotensión, síncope.

Sistema nervioso central y periférico: Hipertonia, hipoestesia/parestesia, neuropatía periférica, temblor.

Endocrino: Ginecomastia.

Gastrointestinal: Alteración en los hábitos intestinales, dispepsia (incluyendo gastritis), hiperplasia gingival, pancreatitis, vómito.

Metabólico/nutricional: Hiperglucemia.

Musculosquelético: Artralgia, calambres musculares, mialgia.

Plaqueta/hemorragia/coagulación: Púrpura trombocitopénica.

Psiquiátrico: Impotencia, insomnio, cambios en el estado de ánimo.

Respiratorio: Tos, disnea, rinitis.

Piel y anexos: Alopecia, hipopigmentación, urticaria.

Sentidos: Alteración del gusto, tinnitus.

Urinario: Poliaquiuria, desorden de la micción, nicturia.

Vascular (extracardiaco): Vasculitis.

Visión: Alteraciones visuales.

Leucocitos: Leucopenia.

Rara vez pueden ocurrir reacciones alérgicas incluyendo prurito, rash, angioedema y eritema multiforme.

Hepatitis con muy poca frecuencia también se han llegado a reportar ictericia y elevación de las enzimas hepáticas (principalmente relacionadas con colestasis).

En asociación con amlodipino se han reportado algunos casos lo suficientemente graves como para requerir de hospitalización. En la mayoría de los casos es incierta una relación causal.

Al igual que con otros calcioantagonistas se han comunicado en raras ocasiones los siguientes eventos adversos los cuales no pueden distinguirse de la historia natural de la enfermedad subyacente: infarto del miocardio, arritmia (inclusive bradicardia, taquicardia ventricular y fibrilación auricular) y dolor torácico.

El efecto adverso más frecuente de AAS es la propensión a inducir ulceración gástrica o intestinal, debido fundamentalmente a la irritación local que provoca y a la inhibición de la biosíntesis de prostaglandinas gástricas que inhiben la secreción ácida por el estómago y promueven la secreción mucosa citoprotectora por el intestino. Otros de sus efectos también dependientes de la inhibición de la biosíntesis de las prostaglandinas endógenas incluyen disturbios de la función plaquetaria consistentes en el bloqueo de la formación del tromboxano A2 por la plaqueta, un potente agente agregante con lo que aumenta el tiempo de sangría. La prolongación de la gestación
y del trabajo de parto se debe a la inhibición de la síntesis de las prostaglandinas de la serie E y F que son potentes agentes uterotrópicos y aumentan notablemente en las horas que preceden al parto.

El ácido acetilsalicílico tiene poco efecto sobre la función renal normal, sin embargo, reduce el flujo sanguí-
neo renal y la tasa de filtración glomerular en pacientes que están hipovolémicos.

Su uso crónico puede causar nefropatía hasta llegar a insuficiencia renal irreversible. En individuos con intolerancia, pueden presentarse síntomas que varían de una rinitis vasomotora con profusa secreción acuosa hasta el colapso vasomotor total.

Evidencias epidemiológicas sugieren la asociación del uso de ácido acetilsalicílico en niños con problemas de varicela, influenza A o B y aparición de síndrome de Reye.

El amlodipino ha sido administrado con seguridad concomitante con diuréticos tiazídicos bloqueadores betabloqueadores alfa, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina nitratos de acción prolongada nitroglicerina sublingual antiinflamatorios no esteroideos antibióticos e hipoglucemiantes orales.

Datos obtenidos de estudios in vitro con plasma humano demuestran que amlodipino no tiene efecto sobre la unión a las proteínas con los medicamentos estudiados (digoxina, fenitoína, warfarina o indometacina).

Estudios especiales: Efecto de otros agentes en amlodipino.

Cimetidina: La coadministración de amlodipino con cimetidina no alteró la farmacocinética de amlodipino.

Jugo de toronja: La administración simultánea de 240?ml de jugo de toronja con una dosis única oral
de 10 mg de amlodipino en 20 voluntarios sanos no tuvo efecto significativo en la farmacocinética de amlodipino.

Aluminio/magnesio (antiácido): La administra-
ción simultánea de un antiácido con aluminio/magnesio con una dosis única de amlodipino no tuvo efecto significativo en la farmacocinética de amlodipino.

Sildenafil: Una dosis única de 100 mg de sildenafil en sujetos con hipertensión esencial no tuvo efecto en los parámetros de farmacocinética de amlodipino. Cuando amlodipino y sidenafil fueron usados en combinación cada agente independientemente ejerció su propio efecto reductivo de la presión sanguínea.

Estudios especiales: Efecto de amlodipino en otros agentes.

Atorvastatina: La administración simultánea de múl-
tiples dosis de 10 mg de amlodipino con 80 mg de atorvastatina resultó sin ningún cambio significativo en el estado estable de los parámetros farmacocinéticos de atorvastatina.

Digoxina: La administración simultánea de amlodipino con digoxina no modificó las concentraciones séricas de digoxina o su depuración renal en voluntarios sanos.

Etanol (alcohol): Dosis únicas y múltiples de 10 mg de amlodipino no tuvieron efecto significante en la farmacocinética del etanol.

Warfarina: La administración simultánea de amlodipino no modificó significativamente el efecto de warfarina sobre el tiempo de protrombina.

Ciclosporina: Estudios de farmacocinética con ciclosporina han demostrado que amlodipino no modifica significativamente la farmacocinética de ésta.

A la fecha no se ha observado patrón alguno de anormalidades en los exámenes de laboratorio con significado clínico atribuible a amlodipino.

La ingestión de ácido acetilsalicílico por individuos normales causa una definida prolongación del tiempo de sangrado, el cual no se debe a la hipoprotrombinemia, probablemente está causado por la acetilación de la ciclooxigenasa plaquetaria, con la consiguiente menor formación de tromboxano A₂ así como disminución de la adherencia plaquetaria.

En caso de daño hepático pueden aumentar los niveles de ALAT y ASAT.

Carcinogénesis: Ratas y ratones tratados con amlodipino en la dieta durante dos años en concentraciones calculadas para proveer diariamente un nivel de dosis?de 0.5, 1.25 y 2.5 mg/kg/día no presentaron evidencia
de carcinogénesis.

La dosis más alta (para ratones similar, y para ratas lo doble de la dosis clínica máxima recomendada de 10 mg en una base de mg/m²) fue parecida a la máxima dosis tolerada para ratones pero no para ratas.

Mutagénesis: Estudios de mutagenicidad revelaron que no hay efecto relacionado al fármaco ni en niveles de gen ni de cromosomas.

Fertilidad: No ha habido efecto en la fertilidad de ratas tratadas con amlodipino (machos por 64 días y hembras por 14 días antes del apareamiento) a dosis hasta de 10 mg/kg/día (8 veces* la dosis máxima recomendada para humanos en una base de mg/m².

Aún no se cuenta con datos concluyentes sobre los efectos del AAS sobre el desarrollo embriológico humano en el primer trimestre del embarazo. Sólo se han documentado efectos en animales. Hay evidencias de que el AAS puede ocasionar sangrado fetal cuando se administran altas dosis a la mujer en el preparto.

Oral.

Tanto para la hipertensión como para la angina, la dosis inicial habitual es de 5 mg de amlodipino/75 mg de ácido acetilsalicílico una vez al día, la cual puede incrementarse hasta una dosis máxima de 10 mg de amlodipino/150?mg de ácido acetilsalicílico dependiendo de la respuesta individual.

No se requieren ajustes en la dosis de amlodipino cuando se administra en forma concomitante con diuréticos tiazídicos, bloqueadores beta e inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina.

Uso en ancianos: Se recomienda regímenes de dosificación normales. Amlodipino, administrado en do-
sis similares en ancianos y en pacientes jóvenes es igualmente tolerado.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática: Véase Precauciones generales.

Uso en pacientes con insuficiencia renal: El amlodipino puede administrarse a estos pacientes en dosis normales. Los cambios plasmáticos de amlodipino no se correlacionan con la severidad de la insuficiencia renal. El amlodipino no es dializable.

La dosis inicial es de amlodipino 5 mg/ácido acetilsalicílico 75 mg una vez al día.

Los datos disponibles sugieren que una gran sobredosis de amlodipino podría resultar en una vasodilatación periférica excesiva y una posible taquicardia refleja. Se ha reportado una marcada y probablemente prolongada hipotensión sistémica hasta incluir choque con resultado fatal.

La administración de carbón activado a individuos sanos inmediatamente o hasta después de dos horas de haber ingerido 10 mg de amlodipino ha demostrado una disminución significativa en la absorción de amlodipino. El lavado gástrico puede ser útil en algunos casos.

La hipotensión clínicamente significativa debida a una sobredosis de amlodipino requiere un soporte cardiovascular activo incluyendo la frecuente vigilancia de la función cardiaca y respiratoria elevación de las extremidades y atención al volumen circulante y la diuresis.

Un vasoconstrictor podría ser útil para restaurar el tono vascular y la presión arterial siempre y cuando no haya contraindicación para su uso. El gluconato de calcio intravenoso podría ser de beneficio para revertir los efectos del bloqueo de los canales de calcio. Como amlodipino se une fuertemente a las proteínas, la diálisis no parecería ofrecer algún beneficio en particular.

El cuadro clínico de intoxicación por ácido acetilsalicílico depende de un importante número de factores, como edad, cantidad del fármaco absorbido y variación individual de los sujetos. Por ello, no es posible precisar con exactitud cual será el cuadro clínico que el sujeto intoxicado presentará. En general, las alteraciones se inician con náuseas y vómito, generalmente después de 3-8 horas de haberse ingerido el fármaco.

Posteriormente puede aparecer hipoacusia, tinnitus, mareo, vértigo, sudoración y cierto grado de confusión mental. Todos los síntomas citados son típicos de la intoxicación por salicilatos, especialmente cuando el sujeto es adulto y la dosis ingerida proporciona concentraciones sanguíneas superiores a los 300-400 mg/ml.

El tratamiento deberá encaminarse a evitar la absorción del fármaco ingerido y si se precisa, favorecer la eliminación del salicilato. La medida por lo tanto, será el lavado gástrico.

La administración de sustancias con capacidad absorbente como el carbón activado ha sido utilizada con éxito en la intoxicación por salicilatos.

En intoxicaciones graves se debe intentar aumentar la depuración renal del fármaco mediante diuresis alcalina forzada o proceder a su extracción directa mediante procedimientos de diálisis o hemoperfusión. Todas estas técnicas son eficaces, aunque con importantes riesgos, por lo que su indicación debe quedar restringida al tratamiento de intoxicaciones graves.

Caja con 10, 15, 20, 30, 40, 45 y 60 tabletas de 5 mg/75 mg.

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Protéjase de la luz.

No se use en el embarazo ni en la lactancia. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de
los niños. Literatura exclusiva para médicos.

REPRESENTACIONES E INVESTIGACIONES
MÉDICAS, S. A de C. V .

Reg. Núm. 143M2007, SSA IV

lEAR-0730022750010/RM2007