Diccionario de Especialidades Farmacéuticas.

Definición de Medicinas, Substancias Activas, Presentación e Indicaciones


DIABAMET


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DIABAMET 

Cápsulas

METFORMINA
PIOGLITAZONA

DESCRIPCION:
DIABAMET. Antidiabetico combinado. Capsulas. RIMSA


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada CÁPSULA contiene:

Clorhidrato de pioglitazona
equivalente a            15 mg
de pioglitazona

Clorhidrato de metformina
equivalente a            500 mg
de metformina

Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.

Cada CÁPSULA contiene:

Clorhidrato de pioglitazona
equivalente a    30 mg
de pioglitazona

Clorhidrato de metformina
equivalente a            500 mg
de metformina

Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.


INDICACIONES TERAPÉUTICAS

DIABAMET® está indicado como un adyuvante de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2 (diabetes mellitus no insulinodependiente), quienes ya han sido tratados con una combinación de pioglitazona y metformina en forma independiente o cuya diabetes no ha sido adecuadamente controlada con
metformina sola, o para aquellos pacientes que han respondido inicialmente a la pioglitazona sola y requieren un control glucémico adicional.

DIABAMET® también está indicado en fallas primarias y/o secundarias a otros hipoglucemiantes orales.

El manejo de la diabetes tipo 2 deberá incluir también consejos nutricionales, reducción de peso según se necesite y ejercicio.


FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

DIABAMET® contiene dos agentes antidiabéticos usados en el manejo de la diabetes tipo 2: clorhidrato de pioglitazona y clorhidrato de metformina. El uso concomitante de pioglitazona y metformina ha sido previamente aprobado en estudios clínicos en pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlados con metformina.

DIABAMET® combina dos agentes antidiabéticos con diferente mecanismo de acción para mejorar el control glicémico en pacientes con diabetes tipo 2: la pioglitazona es un miembro de la clase de las tiazolidinedionas, y el clorhidrato de metformina es un miembro de la clase de las biguanidas.

Clorhidrato de pioglitazona: La pioglitazona es un agonista potente y altamente selectivo del receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma (PPARg) perteneciente a la familia de las tiazolidinedionas. Los receptores PPARg se encuentran en tejidos importantes para la acción de la insulina, como son el tejido adiposo, el músculo esquelético y el hígado. La activación de los receptores nucleares PPARg modulan la transcripción de una serie de genes sensibles a la insulina que participan en el control de la glucosa y del metabolismo de los lípidos.

Em modelos animales de diabetes, la pioglitazona re-
duce la hiperglucemia, la hiperinsulinemia y la hipertrigliceridemia, características de los estados con resistencia a la insulina como la diabetes tipo 2. Los cambios metabólicos producidos por la pioglitazona dan como resultado un incremento en la sensibilidad de tejidos dependientes de insulina y se observan en diversos modelos animales de resistencia a la insulina.

Dado que la pioglitazona aumenta los efectos de la insulina circulante (al disminuir la resistencia a la insulina) no disminuye la glucosa sanguínea en los modelos animales que carecen de insulina endógena.

Farmacocinética y metabolismo: Las concentraciones séricas de pioglitazona total (pioglitazona más metabolitos activos) permanecen elevadas durante 24 horas depués de una dosis diaria única. Se alcanzan concentraciones séricas estables tanto de pioglitazona como de pioglitazona total en el curso de 7 días. En condición estable, dos de los metabolitos de pioglitazona farnacológicamente activos, metabolitos III (M-III) y IV (M-IV), alcanzan concentraciones séricas equivalentes o mayores que la pioglitazona.

Tanto en voluntarios sanos como en pacientes con diabetes tipo 2, la pioglitazona comprende alrededor de 30 a 50% de las concentraciones séricas máximas de pioglitazona total y 20 a 25% del área total bajo la curva de tiempo/concentración sérica (AUC). Tanto para la pioglitazona como para la pioglitazona total, la concentración sérica máxima (Cmáx), el AUC y la concentración sérica mínima (Cmín) se incrementan en forma proporcional a dosis de 15 y 30 mg por día. Existe un incremento ligeramente menor al proporcional para la pioglitazona y la pioglitazona total a una dosis de 60 mg por día.

Absorción: Después de la administración oral en ayuno, se puede medir la pioglitazona en suero dentro de los primeros 30 minutos y se observan concentraciones máximas en el curso de 2 horas. Los alimentos retrasan discretamente la concentración sérica máxima a 3 ó 4 horas, pero no alteran el grado de absorción.

Distribución: El volumen de distribución medio aparente (Vd/F) de pioglitazona posterior a la administración de una dosis única, es de 0.63 ± 0.41 (media ± DS) 1/kg de peso corporal. La pioglitazona se une en forma importante a las proteínas séricas en el humano (> 99%), en particular a la albúmina sérica. La pioglitazona también se une a otras proteínas séricas, pero con menor afinidad. Los metabolitos M-III y M-IV también se unen en gran proporción a la albúmina sérica (> 98%).

Metabolismo: La pioglitazona se metaboliza ampliamente mediante hidroxilación y oxidación; los metabolitos se convierten parcialmente en conjugados de glucurónido o de sulfato. Los metabolitos M-II y M-IV (derivados hidroxi de pioglitazona) y M-III (ceto derivados de pioglitazona) son farmacológicamente activos en modelos animales de diabetes tipo 2. Además de la pioglitazona, los M-III y M-IV son las especies principales asociadas al fármaco encontradas en el suero humano después de dosis múltiples. En condiciones estables, tanto en voluntarios sanos como en pacientes con diabetes tipo 2, la pioglitazona comprende alrededor de 30 a 50% de las concentraciones séricas máximas totales y de 20 a 25% del área total bajo la curva (AUC). La pioglitazona incubada con microsomas de expresión humana P-450 o de hígado humano, da como resultado la formación de M-IV y, en mucho menor grado, M-II. Las principales isoformas de citocromo P-450 involucradas en el metabolismo hepático de la pioglitazona son CYP2C8 Y CYP3A4 con contribución de una variedad de otras isoformas, incluyendo la CYP1A1, principalmente extrahepática. El ketoconazol inhibe hasta 85% del metabolismo hepático de la pioglitazona in vitro a una concentración molar igual a la pioglitazona.

La pioglitazona no inhibió la actividad P-450 cuando se incubó con microsomas P-450 de hígado humano. No
se han realizado estudios in vivo en humanos para investigar cualquier inducción de CYP3A4 por la pioglitazona.

Excreción y eliminación: Después de su administración oral, alrededor de 15 a 30% de la dosis de pioglitazona se recupera en la orina. La eliminación renal de la pioglitazona es insignificante, y el fármaco se excreta principalmente como metabolitos y sus conjugados. Se considera que la mayor parte de la dosis oral se excreta en la bilis, ya sea sin modificarse o como metabolitos, y se elimina en las heces.

La vida media sérica promedio de la pioglitazona y de la pioglitazona total varía entre 3 y 7 horas y, 16 y 24 horas, respectivamente; la pioglitazona tiene una depuración aparente, CL/F, calculada en 5-7 l/hora.

Clorhidrato de metformina: La metformina se absorbe de manera incompleta por el tubo digestivo, de mane-
ra que se recupera en las heces alrededor de 30% de una dosis oral.

La absorción es más lenta que la eliminación, las concentraciones plasmáticas máximas son alrededor de 2 mg y se alcanzan después de 2 horas. La absorción se lleva a cabo durante las 6 horas que siguen a la ingestión en la porción proximal del intestino delgado.

La biodisponibilidad es de 50 a 60%. La ingesta concomitante de alimentos puede disminuir levemente la absorción de la metformina.

La distribución de la metformina es rápida, pero se torna lenta cuando se trasfiere a los compartimientos profundos. Los valores promedio para el volumen aparente de distribución varían de 63 a 276 Iitros. La metformina se acumula en las paredes del esófago, estómago, duodeno, glándulas salivales y riñones.

La metformina no se liga a proteínas plasmáticas. La vida media de eliminación plasmática varía de 1.5 a 4.5 horas y la excreción urinaria es de 8.9 a 19 horas.

La vida media se alarga en pacientes con insuficiencia renal en relación a la depuración de creatinina, por lo que puede existir prolongación de ésta en el anciano.

La eliminación se lleva a cabo en los riñones por secreción tubular activa. Después de la administración oral de 500 mg de metformina, 50% se recupera en la orina y 27% en las heces. No hay datos acerca de la
excreción en la leche materna o de la transferencia placentaria. Aunque el hígado no parece ejercer acción sobre la cinética de la droga, ésta está contraindicada en la insuficiencia hepática por otras razones.

La metformina reduce la concentración de glucosa sanguínea sin incrementar la secreción de insulina, por lo que se considera como un agente antihiperglucemiante y no un fármaco hipoglucemiante. Algunos, pero no todos, los procesos que explican esta acción son el aumento en la captación de glucosa por el músculo, reducción de la gluconeogénesis e inhibición de la absorción intestinal de glucosa.

El mecanismo de acción de la unión del medicamento a los fosfolípidos de la membrana, ocasiona un cambio en el potencial electrostático de la superficie produciendo los efectos metabólicos y su regulación. Los mecanismos contrarreguladores enmascaran a los efectos de la droga sin cambio en la glucosa sanguínea. En pacientes diabéticos, por otro lado, hay reducción de la hiperglucemia.

La metformina puede potenciar la acción de la insulina ya sea incrementando la unión a los receptores y/o por actividad post-receptor. Además de disminuir la glucosa sanguínea, la metformina mejora el perfil de lipoproteínas tanto en diabéticos como en no diabéticos.

Inicialmente se han empleado dosis de 0.5 a 1.0 g y no se ha observado incremento de su efecto con dosis mayores de 3.0 g diarios. En pacientes diabéticos, la metformina reduce la glucosa sanguínea en ayuno y mejora la tolerancia a la glucosa.

La metformina incrementa la unión de la insulina a sus receptores, disminuye la gluconeogénesis. Normalmen-
te las concentraciones séricas de lactato no se elevan durante la terapia con metformina, disminuye la eliminación de lactato en menor grado que la fenformina. Se ha demostrado reducción de lípidos incluyendo reducción de los triglicéridos plasmáticos, LDL y en menor grado del colesterol total, no afecta las HDL.

La metformina puede inducir malabsorción de algunas sustancias como vitamina B12 y ácido fólico.


CONTRAINDICACIONES

–   Insuficiencia renal, hepática, respiratoria o cardiaca severas.

–   Contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a los componentes de la fórmula.

–   Diabetes gestacional.

–   Complicaciones agudas de la diabetes, como cetoacidosis o estado hiperosmolar.

–   Edad avanzada con deterioro de la función renal.

–   Desnutrición importante con compromiso del estado general.

–   Ingesta concomitante de alcohol.

–   Complicaciones agudas como infecciones severas, cirugía mayor y trauma severo.

–   Diabetes mellitus con complicaciones tardías severas (nefropatía, retinopatía).

–   Periodos previos a estudios radiológicos con administración de medio de contraste (por ejemplo, urografías o aortografías).

–   Deficiencia de vitamina B12, hierro y ácido fólico.

–   Embarazo y lactancia. Véase Precauciones generales, Clorhidrato de metformina.


PRECAUCIONES GENERALES

Clorhidrato de pioglitazona:

Hipoglucemia: Pacientes quienes reciben pioglitazona
en combinación con insulina o con otros agentes antidiabéticos puede aumentar el riesgo de hipoglucemia, la reducción en la dosis del agente concomitante es necesaria.

Ganancia de peso: El mecanismo del aumento de peso es probablemente secundario a la retención y acumulación de líquidos.

Efectos hepáticos: Debido a su mecanismo de acción la pioglitazona sólo es activa en presencia de insulina. Por lo tanto, no debe administrarse en pacientes con diabetes tipo 1.

Ovulación: El tratamiento con clorhidrato de pioglitazona al igual que con otras tiazolidinedionas, puede ocasionar ovulación en algunas mujeres anovulatorias premenopáusicas.

Como consecuencia del mejoramiento de su sensibilidad a la insulina, estas pacientes podrían tener mayor riesgo de embarazo, por lo tanto, se debe recomendar el uso de
medidas anticonceptivas adecuadas en las mujeres premenopáusicas.

Cardiovascular: En los estudios preclínicos, las tiazolidinedionas, causaron expansión del volumen plasmático e hipertrofia cardiaca inducida por la precarga. Por lo tanto, no se recomienda el uso de pioglitazona en estos pacientes.

Edema: Las tiazolidinedionas pueden causar retención de líquidos, lo cual puede exacerbar la insuficiencia cardiaca congestiva. La retención de líquidos puede muy raramente presentarse como un rápido y excesivo aumento de peso.

Los pacientes con riesgo de insuficiencia cardiaca (especialmente aquellos bajo tratamiento con insulina) deben ser monitoreados, para determinar la posible presencia de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca.

Hematológicas: En los pacientes tratados con pioglitazona se observaron decrementos de los valores medios de hemoglobina y hematócrito de una manera relacionada con la dosis (decrementos medios en los estudios individuales de hasta 1.0 g/dl de hemoglobina y de hasta 3.3% de hematócrito). El curso temporal y la magnitud de los decrementos fueron semejantes en los pacientes tratados con una combinación de pioglitazona y otros agentes hipoglucémicos o con monoterapia con pioglitazona.

Clorhidrato de metformina:

Acidosis láctica: Es una complicación metabólica rara pero grave, que puede presentarse a causa de la acumulación de metformina. Los casos reportados de acidosis láctica en pacientes bajo tratamiento con metformina se han presentado principalmente en diabéticos con insuficiencia renal.

Antes de iniciar el tratamiento con metformina se deben
evaluar los factores de riesgo asociados a la acidosis láctica: por ejemplo, diabetes mal controlada, cetosis, ayuno prolongado, ingesta excesiva de alcohol, insuficiencia hepática y cualquier afección asociada con hipoxia tisular.

Si se sospecha acidosis láctica la metformina deberá ser descontinuada y el paciente debe ser hospitalizado inmediatamente.

Monitoreo de la función renal: Se dispone de información limitada sobre los pacientes con insuficiencia renal severa que estén siendo tratados con pioglitazona. Como la metformina es excretada por el riñón, las concentraciones de creatinina sérica deben ser determinadas antes de iniciar el tratamiento y después en forma regular. Pioglitazona/metformina no debe usarse en pacientes con concentraciones de creatinina sérica > 135 µmol/l (hombres) o > 110 µmol/l (mujeres).

Insuficiencia renal: Se debe proceder con especial cuidado en los pacientes con probabilidad de tener insuficiencia renal, por ejemplo, los ancianos, o en situaciones donde la función renal pueda deteriorarse; por ejemplo, deshidratación, infección severa o shock.

Estudios radiológicos con medio de contraste: La administración intravascular de materiales de contraste yodados en los estudios radiológicos puede resultar en insuficiencia renal. Por lo tanto, debido al componente la metformina, debe discontinuarse antes de la prueba o cuando se haga ésta, y no debe reinstituirse hasta que la función renal haya sido confirmada como normal.

Insuficiencia hepática: Sin embargo, debido a la limitada experiencia con la coadministración de pioglitazona y metformina, no se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia hepática (véase Acidosis láctica).

Procedimientos quirúrgicos: El clorhidrato de met­formina debe discontinuarse 48 horas antes de la cirugía electiva con anestesia general y ordinariamente no debe reanudarse antes que hayan transcurrido 48 horas.

Información para el paciente: Informar sobre los riesgos y ventajas potenciales de pioglitazona/metformina y de las modalidades terapéuticas alternativas. También se les debe informar de la importancia del cumplimiento de las instrucciones dietéticas, de la pér-
dida de peso y de un programa regular de ejercicio porque estas medidas ayudan a mejorar la sensibilidad a la insulina.

Se debe hacer énfasis en la importancia de las pruebas regulares de la glucosa sanguínea, hemoglobina glucosilada (HbA1c), función renal y de los parámetros hematológicos. Se debe advertir a los pacientes que pioglitazona/metformina empezará a surtir efecto después de 1-2 semanas de iniciado el tratamiento; sin embargo, pueden requerirse de 2 a 3 meses para ver el efecto total de la mejoría glucémica.

Se debe explicar a los pacientes los riesgos de acidosis láctica, sus síntomas y las condiciones que predisponen al desarrollo de la misma, como se menciona en Precauciones generales. Se debe recomendar a los pacientes que inmediatamente descontinúen pioglitazona/metformina y que sin dilación notifiquen a su médico si experimentan hiperventilación inexplicable, mialgia, malestar general, somnolencia fuera de lo común u otros síntomas inespecíficos. Una vez que el paciente se ha estabilizado con cualquier nivel de dosis de pioglitazona/metformina, es improbable que los síntomas gastrointestinales estén relacionados con el fármaco, los cuales son comunes durante el inicio del tratamiento con metformina. La aparición posterior de síntomas gastrointestinales podría deberse a la acidosis láctica o a otra enfermedad severa.

Consumo de alcohol: Se debe informar a los pacientes que eviten el consumo excesivo de alcohol, ya sea agudo o crónico, mientras estén recibiendo pioglitazona/met­formina.

El tratamiento con pioglitazona/metformina puede causar la reanudación de la ovulación en mujeres anovulatorias premenopáusicas con resistencia a la insulina. Por tanto, se debe considerar el uso de medidas anticonceptivas.

Los pacientes que experimenten un aumento de peso excepcionalmente rápido o edema, o que desarrollen disnea u otros síntomas de insuficiencia cardiaca durante el tratamiento con pioglitazona/metformina, deben reportar inmediatamente estos síntomas a su médico.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Embarazo categoría C: Como la información actual sugiere enfáticamente que las concentraciones sanguíneas anormales de glucosa durante el embarazo están asociadas con una frecuencia más alta de anomalías congénitas así como con un aumento de la morbilidad y la mortalidad neonatales, la mayoría de los expertos recomiendan que se use monoterapia con insulina durante el embarazo para mantener las concentraciones sanguíneas de glucosa tan cerca de los valores normales como sea posible. Pioglitazona/metformina no debe usarse durante el embarazo a menos que el beneficio potencial justifique el riesgo potencial para el feto.

No se han hecho estudios adecuados y bien controlados de pioglitazona/metformina o sus componentes individuales en mujeres embarazadas.

Trabajo de parto y alumbramiento: No se conoce el efecto de pioglitazona/metformina en el trabajo de parto y el alumbramiento en humanos.

Lactancia: No se han hecho estudios con los componentes combinados de pioglitazona/metformina. En los estudios realizados con los componentes individuales, en la leche de ratas lactantes pudo detectarse material relacionado con la pioglitazona y la metformina.

No se sabe si la pioglitazona y/o la metformina son excretadas en la leche materna. Por lo tanto, no debe administrarse a una mujer lactante.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

Los efectos colaterales más comunes son trastornos gastroin­testinales como náuseas, vómito, diarrea, hiporexia, en forma más remota puede ocasionar reacciones de hipersensibilidad. La metformina a diferencia de las sulfonilureas no provoca hipoglucemia. La metformina puede causar acidosis láctica, especialmente en pacientes con insuficiencia renal o en pacientes que hayan ingerido sobredosis y en menor grado en pacientes con insuficiencia hepática, cardiaca y abuso de alcohol. Los efectos del tratamiento a largo plazo son absorción deficiente de vitamina B12 y ácido fólico. En raros casos se ha presentado ictericia.

Con el uso de pioglitazona se han reportado: infecciones del tracto respiratorio superior, cefalea, sinusitis, mialgias, trastornos dentales, faringitis, anemia, edema.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

Los estudios de metabolismo del fármaco in vitro sugieren que la pioglitazona en concentraciones clínicamente relevantes no inhibe ninguna de las princi­pales enzimas del citocromo P-450. Los datos in vitro demuestran que la pioglitazona es metabolizada prin­cipalmente por la isoenzima CYP2C8 y, en menor grado, por la isoenzima 2C9.

Clorhidrato de metformina:

Furosemida: Un estudio de interacción farmacológica de metformina-furosemida, de dosis únicas, en sujetos sanos demostró que los parámetros farmacocinéticos de ambos compuestos fueron afectados por la coadministración. La furosemida aumentó la Cmáx plasmática y sanguínea de metformina en 22% y el ABC sanguínea en 15%, sin cambios significativos en la depuración renal de la metformina. Cuando se administró con metformina,
la Cmáx y el ABC de la furosemida fueron 31 y 12% menores, respectivamente, que cuando se administró sola, y la vida media terminal se redujo en 32%, sin cambios significativos en la depuración renal de la furosemida. No hay información disponible acerca de la interacción de la metformina y la furosemida cuando se coadministran en forma crónica.

Nifedipino: Un estudio de interacción farmacológica de metformina-nifedipino, de dosis únicas, en voluntarios sanos normales demostró que la coadministración de nifedipino aumentó la Cmáx y el ABC plasmática de la metformina en 20 y 9%, respectivamente, y que también aumentó la cantidad excretada en la orina. El Tmáx y la vida media no fueron afectados. El nifedipino parece intensificar la absorción de la metformina. La metformina tuvo efectos mínimos sobre el nifedipino.

Fármacos catiónicos: Teóricamente, los fármacos catiónicos (por ejemplo, amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprim y vancomicina) que son eliminados por secreción tubular renal, tienen el potencial de interacción con la metformina al competir por los sistemas comunes de transporte de los túbulos renales. Esa interacción entre la metformina y la cimetidina oral se ha observado en voluntarios sanos normales en estudios de interacción farmacológica de metformina-cimetidi-
na, de dosis únicas y dosis repetidas, con un aumento de 60% de la concentración máxima de metformina y las concentraciones de sangre total y un aumento de 40% en el ABC de la metformina en el plasma y la sangre total. En el estudio de dosis únicas no hubo cambios en la vida media de eliminación. La metformina no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de la cimetidina. Aunque esas interacciones siguen siendo teóricas (con excepción de la cimetidina), se recomienda un monitoreo cuidadoso de los pacientes y ajuste de la dosis de pioglitazona/metformina y/o del fármaco interferente en los pacientes que estén tomando medicamentos catiónicos que sean excretados a través del sistema secretor tubular renal proximal.

Alcohol: Hay un aumento del riesgo de acidosis láctica en la intoxicación alcohólica aguda, atribuible al componente metformina.

Otras: Ciertos fármacos tienden a producir hiperglucemia y pueden dar lugar a pérdida del control glucémico. Entre estos fármacos figuran las tiazidas y otros diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, productos tiroideos, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, fármacos bloqueadores del canal del calcio e isoniazida. Cuando esos fármacos se le administran a un paciente que esté recibiendo pioglitazona/metformina, se le debe vigilar estrechamente para mantener un control adecuado de la glucemia. En los estudios de interacción con dosis únicas en voluntarios sanos, la coadministración de metformina y propranolol o de metformina e ibuprofeno no afectó los parámetros de los fármacos individuales.

La unión de la metformina a las proteínas plasmáticas es insignificante, por lo que es menos probable que interactúe con los fármacos extensamente unidos a las proteínas plasmáticas, como los salicilatos, las sulfonamidas, el cloramfenicol y el probenecid.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

Hematológicas: En los pacientes tratados con pioglitazona se observaron decrementos de los valores medios de hemoglobina y hematócrito de una manera relacionada con la dosis (decrementos medios en los estudios individuales de hasta 1.0 g/dl de hemoglobina y de hasta 3.3%
de hematócrito). El curso temporal y la magnitud de los decrementos fueron semejantes en los pacientes tratados con una combinación de pioglitazona y otros agentes hipoglucémicos o con monoterapia con pioglitazona.

Los niveles de hemoglobina y hematócrito antes del tratamiento fueron menores en pacientes tratados en los estudios de combinación con metformina y puede haber sido un factor que contribuyó a un reporte más elevado de anemia.

Las cuentas leucocitarias también disminuyeron ligeramente en los pacientes tratados con pioglitazona. Los decrementos en los parámetros hematológicos podrían estar relacionados con el aumento del volumen plasmático observado con el tratamiento con pioglitazona.

Vitamina B12: En estudios clínicos controlados de clorhidrato de metformina de 29 semanas de duración, en aproximadamente 7% de los pacientes se observó un decremento a valores subnormales de las concentraciones séricas anteriormente normales de vitamina B12, sin manifestaciones clínicas.

Ese decremento, sin embargo, posiblemente debido a la interferencia con la absorción de la vitamina B12 del complejo B12-factor intrínseco en muy raras ocasiones está asociado con anemia y parece ser rápidamente reversible con la discontinuación de la metformina o al administrar un suplemento de vitamina B12.

Lípidos: Durante el tratamiento con pioglitazona se han observado cambios de los lípidos séricos.

Niveles de transaminasas séricas: En los estudios clínicos en 4,598 pacientes tratados con pioglitazona que comprendieron alrededor de 3,600 años-paciente de uso, no hubo evidencia de hepatotoxicidad inducida por el fármaco o elevación de las concentraciones de ALAT.

En los estudios controlados, 0.2% de los pacientes tratados con pioglitazona tuvieron elevaciones reversibles de la ALAT > 3 veces el límite superior de lo normal en comparación con 0.2% de los tratados con placebo y 0.5% de los tratados con agentes comparativos activos. Se encontró hiperbilirrubinemia en 0.3% de los pacientes tratados con pioglitazona en comparación con 0.9% de los tratados con placebo y 1% de los tratados con agentes comparativos activos.

En el programa clínico, incluyendo la experiencia a largo plazo en condiciones abiertas, la tasa de elevación de la ALAT por cada 100 años-paciente de exposición a
> 3 veces el límite superior de lo normal fue de 0.35 para los pacientes tratados con pioglitazona, 0.59 para los tratados con placebo, y 0.78 para los tratados con agentes comparativos activos.

En los estudios clínicos previos a la aprobación, no hubo casos de reacciones farmacológicas idiosincráticas que derivaran en insuficiencia hepática. En la experiencia post-comercialización con pioglitazona se han recibido reportes de elevaciones de las enzimas hepáticas de tres o más veces el límite superior de lo normal, así como de la hepatitis (véase Precauciones generales).


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

Uso durante el embarazo:

Embarazo categoría C: La pioglitazona no fue teratógena en ratas a dosis oral hasta 80 mg/kg o en conejos a los que se administró hasta 160 mg/kg durante la organogénesis (aproximadamente 17 y 40 veces la dosis oral máxima en mg/m2 recomendada en humanos, respectivamente). Se observaron retraso del parto y embriotoxicidad (según lo evidenció el incremento de pérdidas por implantación posterior, retraso en el desarrollo y pesos corporales bajos) en ratas a dosis oral de 40 mg/kg/día y superiores (aproximadamente 10 veces la dosis oral máxima en mg/m2 recomendada en humanos).

No se observó toxicidad funcional ni de comportamiento en la progenie de ratas. En conejos, se observó embriotoxicidad a una dosis de 160 mg/kg (aproximadamente 40 veces la dosis oral máxima en mg/m2 recomendada en humanos).

Se apreció retraso en el desarrollo post-natal atribuido a disminución del peso corporal, en la descendencia de ratas bajo dosis oral de 10 mg/kg y superiores durante los periodos de gestación tardía y lactancia (aproximadamente 2 veces la dosis oral máxima en mg/m2 recomendada en humanos).

No existen estudios adecuados ni bien controlados en mujeres embarazadas. La pioglitazona deberá emplearse durante el embarazo sólo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial sobre el feto.

Considerando que la información actual sugiere fuertemente que los niveles anormales de glucosa sanguínea durante el embarazo están asociados con una mayor incidencia de anormalidades congénitas, así como a una elevación de la morbilidad y mortalidad neonatal,
la mayoría de los expertos recomienda que se utilice insulina durante el embarazo para mantener los niveles de glucemia lo más cerca posible de los límites normales.

Uso durante la lactancia: La pioglitazona se secreta en la leche de ratas en periodo de lactancia. Se desconoce si la pioglitazona se secreta en la leche humana, pero como muchos fármacos se excretan en la leche humana, no se deberá administrar pioglitazona a mujeres que dan alimentación al seno materno.

El empleo de metformina está contraindicado en el embarazo y lactancia.


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

La selección de la dosis debe basarse en las dosis actuales de pioglitazona y/o metformina utilizadas por el paciente.

Las siguientes recomendaciones referentes al uso de pioglitazona/metformina en pacientes mal controlados con pioglitazona y metformina como monoterapias están basadas en la experiencia clínica con la terapia combinada de pioglitazona y metformina.

La dosis de pioglitazona/metformina en los pacientes diabéticos debe individualizarse con base en la eficacia y la tolerabilidad, en tanto no se administre una cantidad mayor a la dosis diaria máxima recomendada.

Pioglitazona/metformina debe administrarse en tomas divididas con los alimentos, con incremento gradual de las dosis. Esto reduce los efectos secundarios gastrointestinales (causados principalmente por la metformina) y permite la determinación de la dosis mínima eficaz para el paciente.

Para evaluar la adecuación de la respuesta terapéutica se debe dejar transcurrir tiempo suficiente después de la iniciación del tratamiento con pioglitazona/metformina o de cualquier aumento de la dosis. Para determinar la respuesta terapéutica de pioglitazona/metformina se debe usar la glucosa plasmática en ayunas (GPA).

Luego de un aumento de la dosis de metformina se recomienda ajustar la dosis si los pacientes no están controlados adecuadamente después de 1 a 2 semanas.

Posteriormente a un aumento de la dosis de pioglitazona
se recomienda ajustar la dosis si los pacientes no están controlados adecuadamente después de 8 a 12 semanas.








No se han realizado estudios específicos que examinen la seguridad y eficacia de pioglitazona/metformina en pacientes previamente tratados con otros agentes hipoglucemiantes orales. Cualquier cambio en la terapia de la diabetes tipo 2 debe realizarse con cuidado y los pacientes deben ser monitoreados adecuadamente, en vista de que pueden ocurrir cambios en el control glucémico.

Poblaciones específicas de pacientes: No se recomienda el uso de pioglitazona/metformina durante el embarazo ni en niños. Debido a la posibilidad de función renal disminuida en los ancianos, las dosis iniciales y de mantenimiento de pioglitazona/metformina deben ser conservadoras en esta población de pacientes.

Cualquier ajuste de la dosis debe estar basado en una evaluación cuidadosa de la función renal. En general, los pacientes ancianos, debilitados y desnutridos no deben ser tratados con la dosis máxima de pioglitazona/metformina. El monitoreo de la función renal es necesario para ayudar a prevenir la acidosis láctica asociada con la metformina, especialmente en los pacientes de edad avanzada (véase Precauciones generales).

El tratamiento con pioglitazona/metformina no debe instaurarse si el paciente exhibe evidencia clínica de enfermedad hepática activa o concentraciones elevadas de transaminasas séricas (ALAT > 2.5 veces el límite superior de lo normal al inicio del tratamiento) (véase Farmacología clínica, Insuficiencia hepática).

Uso geriátrico: Se sabe que la metformina es excretada sustancialmente por el riñón y como el riesgo de reacciones adversas serias al fármaco es mayor en los pacientes con insuficiencia de la función renal, pioglitazona/metformina sólo debe usarse en pacientes con función renal normal (véase Farmacología clínica). Como el envejecimiento está asociado con la función renal disminuida, pioglitazona/metformina debe usarse con precaución a medida que aumenta la edad. La selección de la dosis debe hacerse con gran cuidado y con base en el monitoreo cuidadoso y regular de la función renal. Generalmente, los pacientes de edad avanzada no deben ser tratados con la dosis máxima de pioglitazona/metformina.

 


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

Clorhidrato de metformina: No se ha observado hipoglucemia con la ingestión de hasta 85 gramos de clorhidrato de metformina, aunque en esas circunstancias ha habido acidosis láctica. La metformina es dializable, con una depuración de hasta 170 ml/min en buenas condiciones hemodinámicas. Por lo tanto, la hemodiálisis puede ser útil para la eliminación de la metformina acumulada de los pacientes en quienes se sospeche sobredosis con metformina.

Pioglitazona: Durante los estudios clínicos controlados, se reportó un caso de sobredosis con pioglitazona. Un paciente masculino tomó 120 mg por día durante 4 días, luego 180 mg por día durante siete días. El paciente negó la presencia de algún signo clínico durante ese periodo.

En caso de sobredosis, deberá iniciarse el tratamiento de apoyo adecuado de acuerdo con los signos y síntomas clínicos del paciente.


PRESENTACIONES
Caja con 15, 20 y 30 cápsulas de 15 mg/500 mg y 30 mg/500 mg respectivamente.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.


LEYENDAS DE PROTECCIÓN

El uso de este medicamento durante el embarazo
y la lactancia queda bajo la responsabilidad
del médico. Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.

REPRESENTACIONES E INVESTIGACIONES
MÉDICAS, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 112M2006, SSA IV

DEAR-06330021830034/R2006



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