Diccionario de Especialidades Farmacéuticas.

Definición de Medicinas, Substancias Activas, Presentación e Indicaciones


GLIVEC


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NOVARTIS FARMACÉUTICA, S.A. DE C.V.
 
Calz. de Tlalpan Núm. 1779, Col. San Diego Churubusco, Deleg.Coyoacán, 04120 México D.F.
Tel.: 5549-3000



GLIVEC 

Cápsulas

IMATINIB

DESCRIPCION:
GLIVEC. Tratamiento de la LMC en crisis blastica, fase acelerada o fase cronica. Capsulas. NOVARTIS


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada CÁPSULA contiene:

Mesilato de imatinib

equivalente a......... 50 mg y 100 mg

de imatinib

Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.


INDICACIONES TERAPÉUTICAS

GLIVEC® está indicado en el tratamiento de pacientes con diagnóstico reciente de leucemia mieloide crónica (LMC) y de los pacientes con LMC en crisis blástica, en fase acelerada o en fase crónica, después del fracaso de un tratamiento con interferón alfa. GLIVEC® también está indicado en el tratamiento de los pacientes adultos con tumores gastrointestinales del estroma (GIST) malignos, no resecables técnicamente o metastásicos.

La eficacia de GLIVEC® se basa en los porcentajes de respuesta hematológica y citogenética globales y en la supervivencia sin progresión obtenidas en la LMC, así como en los porcentajes de respuesta perceptible obtenidas en los GIST (consultar propiedades farmacocinéticas). No hay ensayos clínicos controlados que demuestren una mayor supervivencia.


FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Farmacocinética: Se estudió la farmacocinética de GLIVEC® en el intervalo de dosis de 25 a 1,000 mg. Se analizaron las curvas farmacocinéticas plasmáticas los días 1 y 7 ó 28, tiempo en que las concentraciones plasmáticas habían alcanzado el estado estacionario.

Absorción: La media de biodisponibilidad absoluta del imatinib es del 98%. El coeficiente de variación del AUC plasmático del imatinib es del 40-60% después de la administración oral. Cuando el imatinib se administró con una comida rica en grasas, la velocidad de absorción del imatinib se vio apenas reducida (11% de reducción en la Cmáx, y una prolongación del tmáx de 1.5 h), con una pequeña reducción del AUC (7.4%) respecto a la condición de ayuno.

Distribución: Según los experimentos in vitro, el imatinib, en concentraciones de interés clínico, se une a las proteínas plasmáticas en aproximadamente un 95%, principalmente a la albúmina y a la glucoproteína ácida a1, y poco a las lipoproteínas.

Metabolismo: El metabolito principal en la circulación sanguínea humana es el derivado piperazínico N-desmetilado, que presenta una potencia similar al compuesto original in vitro. El AUC plasmático de este metabolito es solo el 16% del AUC del imatinib. La unión del metabolito N-desmetilado de las proteínas del plasma es similar a la del compuesto precursor.

Eliminación: Sobre la base de la recuperación de compuestos después de la administración de una dosis oral de 14C-imatinib, alrededor del 81% de la dosis se elimina en un plazo de 7 días en las heces (68% de la dosis) y en la orina (13% de la dosis). El imatinib inalterado dio cuenta del 25% de la dosis (5% en la orina, 20% en las heces), siendo el resto, metabolitos.

Farmacocinética plasmática: Después de la administración oral a voluntarios sanos, la semivida fue de alrededor de 18 horas, lo cual indica que una sola administración diaria es adecuada. El aumento de la media del AUC con la dosis fue lineal y proporcional a la dosis en el intervalo de 25­1,000 mg de imatinib después de la administración oral. No se apreciaron cambios en la cinética del imatinib con la administración repetida y la acumulación fue igual a 1.5-2.5 veces más en el estado estacionario cuando se administraba una vez por día.

Farmacocinética poblacional: Un análisis farmacocinético poblacional indicó que la edad afectaba ligeramente al volumen de distribución (aumento del 12% en pacientes de más de 65 años). Este cambio no se considera clínicamente significativo. Respecto al efecto del peso corporal en la depuración del imatinib, se ha calculado que la media de depuración será de 8.5 l/h para un paciente que pese 50 kg, y de 11.8 l/h para un paciente de 100 kg. Estos cambios no se consideran suficientes para justificar el reajuste de la dosis con arreglo al peso corporal expresado en kg. El sexo de los individuos no afecta a la cinética del imatinib.

Un análisis farmacocinético poblacional complementario realizado en el estudio de fase III en pacientes con LMC recientemente diagnosticada indicó que el efecto de las covariantes y de la comedicación, tanto en la depuración como en el volumen, parece ser pequeño y no es suficientemente pronunciado para justificar una readaptación de la dosis.

Farmacocinética en niños: A semejanza de lo que se había observado en los pacientes adultos, el imatinib se absorbió de forma rápida al ser administrado por vía oral a pacientes pediátricos en un estudio de fase I. En estos niños, la administración de dosis de 260 y de 340 mg/m2 logró una exposición idéntica a la observada con las dosis de 400 mg y 600 mg de los adultos, respectivamente. La comparación de los AUC(0-24) de los días 8 y 1 después de la administración de una dosis de 340 mg/m2 reveló una acumulación de fármaco igual a 1.7 veces superior a los valores de la administración repetida de una dosis diaria.

Disfunción orgánica: La excreción renal del imatinib y de sus metabolitos no es significativa.

Si bien los resultados del análisis farmacocinético revelaron una considerable variación interindividual, la exposición media al imatinib no aumentó entre los pacientes con diversos grados de disfunción hepática, en comparación con los que presentaban una función hepática.

Farmacodinamia: El imatinib es un inhibidor de la proteína tirosina-cinasa, que inhibe fuertemente la actividad de la tirosina-cinasa de las células tumorales Bcr-Abl in vitro, a nivel celular e in vivo. El compuesto inhibe selectivamente la proliferación e induce la apoptosis en líneas celulares Bcr-Abl+ y en células leucémicas de pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) o LMC Ph+. En los ensayos de transformación de colonias en los que se utilizaron muestras de médula ósea y de sangre periférica ex vivo, el imatinib inhibió selectivamente las colonias Bcr-Abl+ de los pacientes con LMC.

El imatinib por si solo presenta actividad antitumoral in vivo en modelos animales con células tumorales Bcr-Abl+.

Además, el imatinib es un inhibidor de las tirosina-cinasas receptoras del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, platelet-derived growth factor) y del factor de células precursoras (SCF, stem cell factor), c-Kit, y bloquea los sucesos celulares mediados por PDGF y SCF. In vitro, el imatinib inhibe la proliferación e induce la apoptosis en las células tumorales del estroma gastrointestinal, que expresan la mutación kit activante.

Estudios clínicos de LMC: La efectividad de GLIVEC® se basa en los porcentajes de respuesta citogenética y hemática generales. No existen ensayos controlados que evidencien un beneficio clínico, como el mejoramiento de los síntomas asociados a la enfermedad o a una mayor supervivencia.

Se realizaron tres amplios estudios de fase II, internacionales, de diseño abierto y sin controles, en pacientes con cromosoma Filadelfia (Ph+) y leucemia mieloide crónica (LMC) en fase avanzada, blástica o acelerada, con otras leucemias Ph+, o con LMC en fase crónica, que habían sido tratados previamente con interferón a (IFN) sin éxito. Se ha llevado a cabo un vasto estudio internacional de fase III, de diseño abierto, multicéntrico y aleatorizado, en pacientes con LMC Ph+ recientemente diagnosticada. Además, se ha tratado a niños en dos estudios de fase I.

En todos los estudios clínicos, del 38 al 40% de los pacientes tenían más de 60 años, y entre un 10 y un 12%, más de 70 años.

Fase crónica, recientemente diagnosticada: En este estudio de fase III se comparó la monoterapia con GLIVEC® con la politerapia con interferón a (IFN) y citarabina (Ara-C). A los pacientes que no respondían  (ausencia de respuesta hemática total a los seis meses, recuento leucocitario elevado y ausencia de respuesta citogenética significativa a los 24 meses), a los recidivantes (pérdida de respuesta hemática total o de respuesta citogenética significativa) o a los pacientes con grave intolerancia al tratamiento se les permitió pasar al grupo terapéutico alternativo. En el grupo de GLIVEC®, los pacientes recibieron 400 mg diarios. En el grupo de IFN, los pacientes recibieron una dosis diaria de IFN igual a 5 MUI/m2/día por vía subcutánea asociada a una dosis subcutánea de Ara-C igual a 20 mg/m2/día durante 10 días al mes.

Un total de 1,106 pacientes procedentes de 177 centros de 16 países fue distribuido aleatoriamente en dos grupos de 553 pacientes cada uno. Las características iniciales estaban bien repartidas en ambos grupos. La mediana de edad fue de 51 años (intervalo de 18 a 70 años); el 21.9% de los pacientes tenía más de 60 años. El 59% eran varones y el 41%, mujeres; el 89.9% era de raza blanca y el 4.7%, de raza negra. A la fecha de cierre de este análisis, la mediana de tiempo de seguimiento de estos pacientes era de 31 y 30 meses en los grupos de GLIVEC® y de IFN, respectivamente. El 80% de los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de GLIVEC® continúan recibiendo tratamiento de primera línea. A consecuencia del gran porcentaje de interrupciones y de cambios de grupo terapéutico, solamente el 7% de los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de IFN continúan en tratamiento de primera línea. En el grupo de IFN, el motivo más frecuente de interrupción del tratamiento de primera línea fue el retiro de consentimiento (13.6%) y la razón más frecuente de cambio al grupo terapéutico de GLIVEC® fue la grave intolerancia al tratamiento (25.1%). El criterio principal de eficacia del estudio es la supervivencia exenta de progresión. Se entiende por progresión cualquiera de los siguientes eventos: progresión a fase acelerada o crisis blástica, muerte, pérdida de respuesta hematológica completa o de respuesta citogenética mayor, o en los pacientes que no logran una respuesta hematológica completa, un recuento leucocitario creciente pese al tratamiento apropiado. La respuesta citogenética mayor, la respuesta hematológica, respuesta molecular (evaluación de la enfermedad residual mínima), el tiempo transcurrido hasta la fase acelerada o la crisis blástica y la supervivencia son básicamente criterios de valoración secundarios. La tabla 1 recoge los datos de las respuestas. La respuesta hemática total, la respuesta citogenética mayor y la respuesta citogenética completa así como la respuesta molecular significativa fueron asimismo superiores en el grupo de GLIVEC® que en el de IFN + Ara-C. El porcentaje estimado de pacientes sin progresión a fase acelerada o crisis blástica a los 30 meses en el grupo de GLIVEC® fue significativamente superior al del grupo de IFN (94.8% frente a 89.6%, p=0.0016) (figura 1).

El porcentaje estimado de supervivencia sin progresión a los 30 meses es de 87.8% en el grupo GLIVEC® y de 68.3% en el grupo testigo (p<0.001) (Figura 2). Se registraron 33 y 46 muertes en el grupo de GLIVEC® y de IFN, las tasas de supervivencia estimadas a los 30 meses supusieron el 94,6% y 91,6%, respectivamente (diferencia no significativa).

La probabilidad de continuar sin progresión a los 30 meses alcanzó el 100% para los pacientes con una respuesta citogenética completa que mostraban una respuesta molecular significativa (reducción ³ 3 log) a los 12 meses, frente al 93% para aquellos con una respuesta citogenética completa pero sin una respuesta molecular significativa y 82% para los que no manifestaban una respuesta citogenética completa en ese momento (p < 0.001).

En este estudio se permitió incrementar la dosis desde 400 mg al día hasta 600 mg al día y luego, desde 600 mg al día hasta 800 mg al día. Al cabo de 42 meses de seguimiento, 11 pacientes, que habían alcanzado una respuesta hematológica completa a los 3 meses y una respuesta citogenética completa a los 12 meses con una dosis diaria de 400 mg, mostraron una pérdida confirmada (4 semanas después) de la respuesta citogenética. Cuatro de estos 11 pacientes aumentaron la dosis hasta 800 mg al día y 2 de ellos recuperaron la respuesta citogenética (1 parcial y otra completa; este último también alcanzó una respuesta molecular), mientras que sólo uno de los 7, que no aumentaron la dosis, recuperó la respuesta citogenética completa. El porcentaje de algunas reacciones adversas resultó mayor entre los 40 pacientes cuya dosis se incrementó hasta los 800 mg al día, en comparación con la población de pacientes anterior al incremento posológico (n=551). Estas reacciones adversas más comunes consistieron en hemorragias digestivas, conjuntivitis y elevación de las transaminasas, y de la bilirrubina. Las demás reacciones adversas se notificaron con una frecuencia menor o igual.

Tabla 1. Respuesta en el estudio de LMC recientemente diagnosticada (datos de los 30 meses)


(Mejores porcentajes    GLIVEC®         IFN+Ara-C

de respuesta)                 n=553              n=553


Respuesta hematológica

Porcentaje de respuesta 527 (95.3%)*    308 (55.7%)*

hematológica completa (%)

[IC de 95%]               [93.2%, 96.9%] [51.4%, 59.9%]

Respuesta citogenética

Respuesta mayor (%)  482 (87.2%)*    127 (23.0%)*

[IC de 95%]               [84.1%, 89.8%] [19.5%, 26.7%]

Respuesta completa (%) 436 (78.8%)*    59 (10.7%)*

Respuesta parcial (%)     46 (8.3%)        68 (12.3%)

Respuesta molecular

Respuesta mayor

a los 12 meses (%)           40%*                2%*

Respuesta mayor

a los 24 meses (%)            54%                NA**

Fuente: Tablas internas 9-2, 9-6 del informe del estudio clínico.

*  p < 0,001, prueba exacta de Fischer.

**             Datos insuficientes, pues sólo se dispuso de las muestras de dos pacientes Criterios de respuesta hemática (todas las respuestas debían confirmarse pasadas ³ 4 semanas).

   Leucocitos < 10x109/L, plaquetas < 450x109/L, mielocitos + metamielocitos <5% en la sangre, ningún blasto ni promielocito en la sangre, basófilos <20%, ausencia de afectación extramedular.

   Criterios de respuesta citogenética: completa (0% de metafases Ph+), parcial (1-35%), menor (36-65%) o mínima (66-95%). La respuesta mayor (0-35%) incluye tanto la respuesta completa como la parcial [1].

   Criterios de respuesta molecular significativa: se miden en sangre periférica después de 12 meses de tratamiento y se basan en la reducción (³3 logaritmos) del número de transcritos de BCR-ABL (medidos con una reacción cuantitativa en cadena por la polimerasa con transcriptasa inversa y en tiempo real), sobre el valor basal estandarizado.

 

F I G U R A S

 

La calidad de vida se evaluó utilizando la escala validada FACT-BRM (Functional Assessment of Cancer Therapy- Biologic Response Modifiers). Se evaluaron todas las esferas y se observaron puntuaciones significativamente mayores en el grupo de GLIVEC® que en el del IFN. Los datos de calidad de vida indicaron que los pacientes experimentaban un constante bienestar mientras seguían en tratamiento con GLIVEC®.

Fase crónica, fracaso del interferón: 532 pacientes recibieron una dosis inicial de 400 mg. Se dividieron los pacientes en tres categorías principales: fracaso hematológico (29%), fracaso citogenético (35%) o intolerancia al interferón (36%). Los pacientes habían recibido anteriormente dosis ³ 25x106 U.I. de interferón/semana durante una mediana de 14 meses y todos se hallaban en fase crónica tardía, con una mediana de tiempo de 32 meses desde el diagnóstico. El criterio principal de eficacia del estudio fue el porcentaje de respuesta citogenética mayor (respuesta total más parcial: de 0 a un 35% de metástasis Ph+ en la médula ósea).

En este estudio se logró una respuesta citogenética mayor en el 65% de los pacientes, que fue total en el 53% de ellos (tabla 2). El 95% de pacientes presentó una respuesta hematológica completa.

Fase acelerada: Se reclutaron 235 pacientes con enfermedad en fase acelerada. Los primeros 77 pacientes comenzaron el tratamiento con 400 mg, y después modificaron el protocolo para poder administrar dosis mayores, los 158 pacientes restantes comenzaron el tratamiento con 600 mg.

El criterio principal de eficacia fue el porcentaje de respuesta hematológica, ya sea total, sin manifestaciones de leucemia (es decir, desaparición de los blastocitos de la médula y de la sangre, aunque sin una completa recuperación de la sangre periférica como en el caso de las respuestas totales) o en forma de una reversión a la LMC de fase crónica. En el 71.5% de los pacientes se apreció una respuesta hemática confirmada (tabla 3). Lo importante es que el 27.7% de pacientes presentó asimismo una respuesta citogenética significativa, que fue total en el 20.4% de ellos. En los pacientes tratados con 600 mg, el porcentaje estimado de supervivencia sin progresión y de supervivencia global fueron de 22.9% y 42.5%, respectivamente. En un análisis multifactorial, la dosis de 600 mg se asoció con una mejoría en el tiempo de progresión, con independencia de la cifra de plaquetas, blastocitos sanguíneos y hemoglobina ³ a 10 g/l.

Crisis blástica mieloide: Se reclutaron 260 pacientes con crisis blástica mieloide. Noventa y cinco (el 37%) habían recibido una quimioterapia anterior de la fase acelerada o de la crisis blástica (“pacientes pretratados”) y 165 (el 63%), no (“pacientes no tratados”). Los primeros 37 pacientes comenzaron el tratamiento con 400 mg, y después modificaron el protocolo para poder administrar dosis mayores, los 223 pacientes restantes comenzaron el tratamiento con 600 mg.

El criterio principal de eficacia fue el porcentaje de respuesta hematológica, registrada como respuesta hematológica completa, sin manifestaciones de leucemia, o reversión a la LMC de fase crónica, aplicando los mismos criterios que se aplicaron en el estudio de fase acelerada. En este estudio, el 31% de los pacientes logró una respuesta hematológica (igual al 36% en los pacientes no tratados con anterioridad y del 22% en los pacientes tratados con anterioridad). El porcentaje de respuesta en el grupo de 600 mg fue asimismo superior (33%) al del grupo de 400 mg (16%, p=0.0220). Actualmente, la supervivencia de los pacientes no tratados o tratados con anterioridad se estima en una mediana de 7.7 y de 4.7 meses, respectivamente.

Tabla 2. Respuesta en la LMC


                                                         Estudio 0110             Estudio 0109                      

                                                     Datos de 37 meses   Datos de 40.5 meses        Estudio 0102

                                                         Fase crónica,            Fase acelerada        Datos de 38 meses

                                                        fracaso de IFN                (n=235)         Crisis blástica mieloide

                                                             (n=532)                                                       (n=260)


                                                                                   % de pacientes (IC95%)

Respuesta hematológica1                    95% (92.3-96.3)           71% (65.3-77.2)           31% (25.2-36.8)

Respuesta hematológica completa (RHC)      95%                           42%                            8%

Sin manifestaciones de leucemia (SML)   No aplicable                     12%                            5%

Reversión a la fase crónica (RFC)          No aplicable                     17%                           18%

Respuesta citogenética mayor2            65% (61.2-69.5)           28% (22.0-33.9)           15% (11.2-20.4)

Completa                                                  53%                           20%                            7%

Parcial                                                      12%                            7%                             8%

1Criterios de respuesta hematológica (todas las respuestas deben confirmarse después de 4 semanas):

   RHC: Estudio 0110 [cifra leucocítica<10x109/1, plaquetas <450x109/1, mielocito+metamielocito <5% en sangre, ni blastocitos ni promielocitos en sangre, basófilos <20%, sin afectación extramedular] y en los estudios 0102 y 0109 [RAN³1.5x109/l, plaquetas ³ 100x109/l, ausencia de blastocitos sanguíneos, blastocitos medulares <5%, y ausencia de enfermedad extramedular].

   SML: idénticos criterios a los de la RHT, pero RAN ³ 1 x109/l y plaquetas ³ 20x109/l (solamente 0102 y 0109).

   RFC: <15% de blastocitos medulares y sanguíneo-periféricos, <30% de blastocitos + promielocitos en médula ósea y sangre periférica, <20% de basófilos en sangre periférica, ausencia de enfermedad extramedular en órganos distintos de hígado y bazo (solamente en el caso de 0102 y de 0109).

2Criterios de respuesta citogenética:

La respuesta mayor es la suma de las respuestas completas y parciales: respuesta total (0% de metafases Ph+), respuesta parcial (1-35%).

Pacientes pediátricos: En un ensayo de fase I de dosis escalonadas se reclutó un total de 31 pacientes pediátricos con LMC en fase crónica (n=15) o en crisis blástica o con leucemias agudas Ph+ (n=16). Esta población de pacientes presentaba sólidos antecedentes terapéuticos, dado que el 45% ya había recibido BMT y el 68%, una quimioterapia multimedicamentosa anterior. La edad mediana era de 14 años (intervalo: 3 a 20). Entre los pacientes con LMC, el 28% tenía entre 2 y 12 años y el 50%, entre 12 y 18 años de edad. Los pacientes recibieron dosis de GLIVEC® de 260 mg/m2/día (n=6), 340 mg/m2/día (n=11), 440 mg/m2/día (n=8) y 570 mg/m2/día (n=6). De los 13 pacientes con LMC y datos citogenéticos disponibles, 7 (54%) y 4 (31%) lograron una respuesta citogenética completa y parcial, respectivamente, lo que totaliza un porcentaje de respuesta significativa del 85%. Se han tratado ocho niños adicionales (3 con LMC, 4 con leucemias agudas y 1 en crisis blástica linfoide) en un estudio de fase I. Tres recibieron una dosis variable entre 173 y 200 mg/m2/día, cuatro, una dosis de aproximadamente 260 mg/m2 y uno, una dosis de 360 mg/m2/día. Dos de los tres pacientes con LMC lograron una respuesta citogenética completa. En ninguno de los 39 pacientes se halló nada especial en relación con la seguridad en comparación con los ensayos de adultos.

Ensayos clínicos de TEGI: Se llevó a cabo un ensayo de fase II, multinacional, aleatorizado y de diseño abierto, en pacientes con tumores malignos del estroma gastrointestinal, irresecables o metastásicos (TEGI malignos). En este estudio, se distribuyó aleatoriamente a 147 pacientes para recibir 400 ó 600 mg por vía oral cada día durante 36 meses. Estos pacientes tenían una edad variable entre 18 y 83 años y un diagnóstico patológico de TEGI maligno Kit+, irresecable o metastásico.

El principal indicio de eficacia fueron los porcentajes de respuesta objetiva. Los tumores tenían que ser mesurables en por lo menos alguno de los emplazamientos de la enfermedad, y la caracterización de la respuesta debía basarse en los criterios del grupo SWOG (Southwestern Oncology Group). La tabla 3 muestra los resultados obtenidos.

 

Tabla 3. Respuesta tumoral óptima en el ensayo STIB2222 (TEGI)


Mejor respuesta           Todas las dosis (n=147)

                                          400 mg (n=73)

                                          600 mg (n=74)

                                                 n (%)


Respuesta completa                    1 (0.7)

Respuesta parcial                      98 (66.7)

Enfermedad estable                   23 (15.6)

Enfermedad progresiva              18 (12.2)

No evaluable                              5 (3.4)

Desconocida                              2 (1.4)

No hubo diferencias entre las tasas de respuesta de los dos grupos de dosificación. Un número significativo de pacientes, que presentaba enfermedad estable en el análisis provisional, alcanzó una respuesta parcial al prolongar el tratamiento (mediana de seguimiento de 31 meses). La mediana del tiempo hasta la respuesta resultó de 13 semanas (IC del 95%: 12-23). La mediana del tiempo hasta el fracaso terapéutico alcanzó 122 semanas entre los respondedores (IC del 95%: 106-147), mientras que llegó a 84 semanas en la población general del estudio (IC del 95%: 71-109). La mediana de supervivencia general no se llegó a alcanzar. La supervivencia a los 36 meses del seguimiento es del 68%, según las estimaciones de Kaplan-Meier.

Estimación, según Kaplan-Meier, de la supervivencia general desde el comienzo del estudio, en función del tratamiento

ENTRA FIGURA

 

 

En los dos estudios clínicos (estudio B2222 y estudio intergrupal S0033), la dosis diaria de GLIVEC® se incrementó hasta 800 mg si el paciente había progresado después del tratamiento con las dosis diarias inferiores de 400 mg o 600 mg. En total, la dosis diaria de 103 pacientes se elevó hasta 800 mg: 6 pacientes alcanzaron una respuesta parcial y 21 una estabilización de la enfermedad después de incrementar la posología, lo que representa un beneficio clínico general del 26%. Según señalan los datos disponibles de seguridad, el incremento de las dosis inferiores de 400 mg o de 600 mg hasta 800 mg no cambió, aparentemente, el perfil de seguridad de GLIVEC®.

Estudios clínicos en la insuficiencia hepática: En un estudio sobre pacientes con distintos grados de disfunción hepática (leve, moderada y grave; la exposición media al imatinib (AUC normalizada para la dosis) no aumentó en comparación con los pacientes con una función hepática normal. En el citado estudio se administraron 500 mg al día, sin ningún problema de toxicidad, a pacientes con disfunción hepática leve y 300 mg al día, a los demás. Aunque los pacientes con disfunción hepática moderada o grave sólo recibieron una dosis diaria de 300 mg, el análisis farmacocinético prevé que la dosis de 400 mg se puede administrar de manera segura.

Tabla 4. Clasificación de la función hepática


Disfunción hepática Pruebas de función hepática


Leve                        Bilirrubina total: = 1,5 LSN

                               SGOT: >LSN (puede ser normal o

                               <LSN si la bilirrubina total es

                               >LSN)

Moderada                  Bilirrubina total: >1,5-3,0 LSN.

                               SGOT: cualquiera

Grave                       Bilirrubina total: >3-10 LSN

                               SGOT: cualquiera

LSN = límite superior de la normalidad para la institución.

SGOT = transferasa glutámico-oxalacética sérica.


CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.


PRECAUCIONES GENERALES

GLIVEC® debe tomarse con alimentos y con un vaso grande con agua para minimizar el riesgo de molestias gastrointestinales.

Cuando se administra GLIVEC® con otros medicamentos, hay un potencial de interacciones medicamentosas (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Un paciente que estuvo tomando paracetamol/acetaminofén regularmente por fiebre, murió de insuficiencia hepática. A pesar de que en la actualidad se desconoce la etiología, debe tenerse cuidado especial al utilizar paracetamol/acetaminofén.

Puede esperarse que la exposición a GLIVEC® aumente si se deteriora la función hepática y deberá utilizarse GLIVEC® con precaución en pacientes con deterioro hepático. No puede darse una recomendación específica respecto al ajuste de dosis, dado que no se han realizado actualmente estudios clínicos con GLIVEC® en pacientes con deterioro de la función hepática. No debe utilizarse GLIVEC® en pacientes con deterioro hepático severo, a menos que sea indispensable. En estos casos, las biometrías hemáticas y enzimas hepáticas deben monitorearse con cuidado (véase Dosis y vía de administración y Reacciones secundarias y adversas).

Las incidencias de retención severa de líquidos (derrame pleural, edema, edema pulmonar, ascitis) se han reportado en aproximadamente 1 al 2% de los pacientes bajo tratamiento con GLIVEC®. Por lo tanto, se recomienda pesar a los pacientes en forma regular. Deberá investigarse cuidadosamente un aumento rápido inesperado de peso y si se considera necesario, deberán llevarse a cabo medidas terapéuticas y de cuidado de apoyo adecuadas. En estudios clínicos hubo una mayor incidencia de estos eventos en pacientes ancianos y aquellos con una historia previa de insuficiencia cardiaca.

En el estudio clínico de GIST se reportaron ocho pacientes (5.4%) presentaron hemorragia gastrointestinal (GI) y se reportaron cuatro pacientes (2.7%) con hemorragias en los sitios del tumor. Las hemorragias tumorales han sido intraabdominales o intrahepáticas, dependiendo de la ubicación anatómica de las lesiones tumorales. Los sitios GI del tumor pueden haber contribuido a reportes de sangrado GI en esta población de pacientes.

Manejo de maquinaria de precisión y vehículos: Aunque no se han recibido informes al respecto, se debe prevenir a los pacientes de la posible manifestación de efectos secundarios, como mareo o vista borrosa, durante el tratamiento con GLIVEC® (imatinib). Así pues, debe aconsejarse cautela a la hora de conducir vehículos u operar máquinas de precisión.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Embarazo: No existen datos precisos sobre el uso de imatinib en mujeres embarazadas. Sin embargo, los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva y se desconoce el riesgo potencial para el feto. GLIVEC® no debe utilizarse durante el embarazo, excepto cuando sea claramente necesario. Si se utiliza durante el embarazo, debe informarse a la paciente del riesgo potencial para el feto. Debe recomendarse a las mujeres en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento.

Lactancia: Se desconoce si el imatinib se excreta en la leche humana. En animales, el imatinib y/o sus metabolitos se excretaron en gran medida en la leche. Por lo tanto, las mujeres que estén tomando GLIVEC® no deben amamantar a sus hijos.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

Los pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) o GIST maligno en etapas avanzadas pueden tener múltiples condiciones clínicas confusas que pueden hacer difícil la evaluación de la causalidad de los eventos adversos, dada la variedad de síntomas relacionados con la enfermedad subyacente, su progresión y la coadministración de numerosos medicamentos.

GLIVEC® fue generalmente bien tolerado a una dosis oral diaria crónica en pacientes con LMC. En su mayoría, los pacientes experimentaron eventos adversos en algún momento, pero casi todos fueron de grado leve a moderado y en los estudios clínicos se observó descontinuación del medicamento por eventos adversos relacionados con el medicamento sólo en el 1% de los pacientes en fase crónica, en el 2% de los pacientes en fase acelerada y en el 5% de los pacientes en crisis blástica. En el estudio de GIST se descontinuó GLIVEC® por eventos adversos relacionados con el medicamento en el 3% de los pacientes.

En general, los pacientes con LMC han tolerado bien el tratamiento diario y prolongado con GLIVEC® por la vía oral. La mayoría de ellos manifestó eventos adversos en algún momento, casi siempre de carácter leve o moderado; en los ensayos clínicos, la retirada del medicamento por eventos adversos relacionados con el imatinib se dio en el 2% de los pacientes recién diagnosticados [63], el 4% de aquellos con una fase crónica tardía tras el fracaso del interferón [68], el 4% de aquellos con una fase acelerada tras el fracaso del interferón [69] y el 5% de los que presentaron una crisis blástica después del fracaso interferónico [63]. En el estudio sobre TEGI, el 4% de los pacientes suspendió GLIVEC® por eventos adversos relacionados con este fármaco.

Las reacciones adversas fueron similares en pacientes con LMC y GIST, con dos excepciones. Hubo menos mielosupresión y la hemorragia intratumoral se observó sólo en la población con GIST. Los eventos adversos relacionados con el medicamento más frecuentes fueron náusea, vómito, diarrea, mialgia y calambres musculares leves y rash, que fueron fácilmente tratables. Un hallazgo común en todos los estudios fueron edemas superficiales, siendo descritos principalmente como edemas periorbitales o de extremidades inferiores. Sin embargo, estos edemas raramente fueron severos y pudieron ser tratados con diuréticos, otras medidas de apoyo o reduciendo la dosis de GLIVEC® en algunos pacientes.

Diversos efectos adversos como derrame pleural, ascitis, edema pulmonar y aumento rápido de peso con o sin edema superficial pueden ser descritos en forma conjunta como “retención de líquidos”. Estos eventos generalmente pueden manejarse suspendiendo temporalmente el tratamiento con GLIVEC® y/o con diuréticos u otras medidas terapéuticas apropiadas. Sin embargo, algunos de estos eventos pueden ser serios o amenazantes para la vida y algunos pacientes con crisis blástica murieron con una historia clínica compleja de derrame pleural, insuficiencia cardiaca congestiva e insuficiencia renal. No hubo hallazgos especiales sobre la seguridad del medicamento en los ensayos clínicos con pacientes pediátricos.

A continuación se detallan las reacciones adversas notificadas, excepto los casos aislados, por clase de sistemas orgánicos y por frecuencia.

Las frecuencias se definen como: muy comunes (³ 1/10), comunes (³ 1/100, < 1/10), poco comunes (³ 1/1,000, < 1/100), raros ( 1/10,000, < 1/1,000), muy raros (<1/10,000 incluidos los casos aislados). Las reacciones adversas se ordenan, dentro de cada grupo de frecuencia, según el grado decreciente de intensidad.

Infecciones e infestaciones:

Poco comunes: sepsis, neumonía, herpes simple, herpes zoster, infecciones del tracto respiratorio superior, gastroenteritis.

Trastorno del sistema circulatorio y linfático:

Muy comunes: neutrocitopenia, trombocitopenia, anemia.

Comunes: neutrocitopenia febril.

Poco comunes: pancitopenia, depresión de médula ósea.

Trastorno del metabolismo y nutrición:

Comunes: anorexia.

Poco comunes: deshidratación, hiperuricemia, hipopotasemia, aumento del apetito, disminución del apetito, gota, hipofosfatemia.

Raros: hiperpotasemia, hiponatremia.

Trastornos psiquiátricos:

Poco comunes: depresión, ansiedad, disminución de la libido.

Raros: confusión.

Trastornos del sistema nervioso:

Muy comunes: cefalea.

Comunes: mareo, alteraciones del gusto, parestesia, insomnio.

Poco comunes: hemorragia cerebral, síncope, neuropatía periférica, hipoestesia, somnolencia, migraña (jaqueca), pérdida de la memoria.

Raros: edema cerebral, incremento de la presión intracraneal, convulsiones.

Trastornos oculares:

Poco comunes: conjuntivitis, aumento de lagrimeo, vista borrosa, irritación ocular, hemorragia conjuntival, sequedad ocular, edema orbital.

Raros: edema macular, papiledema, hemorragia retiniana, hemorragia vítrea, glaucoma.

Trastornos auditivos y laberínticos:

Poco comunes: vértigo, tinnitus.

Trastornos cardiacos:

Poco comunes: insuficiencia cardíaca, edema pulmonar, taquicardía.

Raros: derrame pericardial, pericarditis, taponamiento cardiaco.

Trastornos vasculares:

Poco comunes: hematomas, hipertensión, hipotensión, rubefacción, enfriamiento periférico.

Raros: trombosis/embolia.

Trastornos respiratorios, torácicos y medíastínicos:

Comunes: epistaxis, disnea.

Poco comunes: tos, derrame pleural, dolor faringolaríngeo.

Raros: fibrosis pulmonar, neumonía intersticial.

Trastornos gastrointestinales:

Muy comunes: náusea, vómito, diarrea, dispepsia y dolor abdominal.

Comunes: distensión abdominal, flatulencia, estreñimiento, reflujo gastroesofágico, úlceras bucales.

Poco comunes: hemorragia gastrointestinal, melena, ascitis, úlcera gástrica, gastritis, reflujo gastroesofágico, eructo, sequedad de boca.

Raros: colitis, obstrucción íleo/obstrucción intestinal, pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares:

Comunes: enzimas hepáticas elevadas.

Poco comunes: ictericia, hepatitis, hiperbilirrubinemia.

Raros: insuficiencia hepática.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Muy comunes: edema periorbital, dermatitis, eccema, rash.

Comunes: edema facial, edema palpebral, prurito, eritema, sequedad de piel, alopecia, sudación nocturna.

Poco comunes: petequia, contusión, aumento de la sudación, urticaria, onicoclasis, reacción de fotosensibilidad, púrpura, hipotricosis, queilitis, hiperpigmentación de la piel, hipopigmentación de la piel, psoriasis, dermatitis exfoliativa y erupciones ampollas.

Raros: angioedema, exantema vesicular, síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet).

Trastornos musculosqueléticos, del tejido conectivo y óseo:

Muy comunes: espasmos y calambres musculares, dolor musculosquelético incluyendo artralgia.

Comunes: tumefacción de las articulaciones.

Poco comunes: ciática, rigidez articular y muscular.

Trastornos renales y urinarios:

Poco comunes: insuficiencia renal, dolor renal, micción frecuente, hematuria.

Trastornos del sistema reproductor y mamarios:

Poco comunes: ginecomastia, aumento del tamaño de las mamas, edema escrotal, menorragia, dolor del pezón, disfunción sexual.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración:

Muy comunes: retención de líquidos y edema, fatiga.

Comunes: pirexia, debilidad, escalofríos.

Poco comunes: malestar, hemorragia.

Raros: anasarca, hemorragia o necrosis del tumor.

Otros:

Comunes: aumento de peso.

Poco comunes: aumento de fosfatasa alcalina sanguínea, aumento de la creatinina sanguínea, pérdida de peso, aumento de la creatinina-fosfocinasa sanguínea, aumento de la Iactato-deshidrogenasa sanguínea.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

Medicamentos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de GLIVEC®: Sustancias que inhiben la actividad de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina) podrían disminuir el metabolismo y aumentar las concentraciones de imatinib. Se produce un aumento significativo en la exposición a imatinib (la Cmáx promedio y el ABC de imatinib aumentaron un 26 y 40%, respectivamente) en sujetos sanos cuando se coadministró con una sola dosis de ketoconazol (un inhibidor de CYP3A4). Debe tenerse cuidado al administrar GLIVEC® con inhibidores de la familia de CYP3A4.

Medicamentos que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de GLIVEC®: Las sustancias que son inductoras de la actividad de CYP3A4 podrían aumentar el metabolismo y disminuir las concentraciones plasmáticas de imatinib. La medicación que induce CYP3A4 (ejemplo: dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o Hypericum perforatum, también conocido como Hoja de San Juan) puede reducir significativamente la exposición a GLIVEC®.

El tratamiento previo de 14 voluntarios sanos con dosis múltiples de rifampicina, 600 mg diarios durante 8 días, y luego con una dosis única de 400 mg de GLIVEC®, aumentó la depuración de la dosis oral de GLIVEC® unas 3.8 veces (intervalo de confianza del 90% = de 3.5 a 4.3 veces), lo cual representa una disminución medía de la Cmáx del ABC(0-24) y del ABC(0-¥) igual al 54, 68 y 74% de los valores respectivos del tratamiento sin rifampicina. En los pacientes en que la rifampicina u otros inductores de CYP3A4 estén indicados, se han de considerar otras opciones terapéuticas con un menor potencial de inducción enzimática.

Medicamentos que pueden tener su concentración plasmática alterada por GLIVEC®:

GLIVEC® aumenta la Cmáx promedio y el ABC de simvastatina (sustrato de CYP3A4) 2 y 3.5 veces, respectivamente, indicando una inhibición de CYP3A4 por imatinib. Por lo tanto, se recomienda tener precaución cuando se administre GLIVEC® con sustratos de CYP3A4 con una estrecho margen terapéutico (ejemplo: ciclosporina o pimozida). GLIVEC® puede aumentar la concentración plasmática de otros medicamentos metabolizados por la CYP3A4 (por ejemplo, triazol-benzodiazepinas, bloqueadores de canales de calcio de dihidropiridina, ciertos inhibidores de la reductasa HMG-CoA, por ejemplo, estatinas, etc.).

GLIVEC® también inhibe la actividad de CYP2C9 y CYP2C19 in vitro. La prolongación del TP se observó después de la coadministración con warfarina. Por lo tanto, cuando se administran cumarinas, es necesario el monitoreo del TP a corto plazo al inicio y al final de la terapia con GLIVEC® y cuando se altera la dosificación. De igual forma, debe considerarse el uso de heparina de bajo peso molecular.

GLIVEC® inhibe in vitro la actividad de la isoenzima CYP2D6 del citocromo P450 a concentraciones similares a aquellas que afectan la actividad de la CYP3A4. Por lo tanto, la exposición sistémica a sustratos de CYP2D6 se aumenta de manera potencial cuando se coadministra con GLIVEC®. Sin embargo, no se han realizado estudios específicos y se recomienda tener precaución.

En condiciones in vitro, GLIVEC® inhibe la O-glucuronidación del paracetamol (valor Ki de 58.5 µmol/L en concentraciones terapéuticas) (véase Advertencias y precauciones especiales de empleo).


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

Hematología: En citopenias por LMC, particularmente neutrocitopenia y trombocitopenia, se han encontrado de manera constante en todos los estudios, sugiriendo una mayor frecuencia a dosis elevadas ³ 750 mg (estudio Fase 1). Sin embargo, la presencia de citopenias fue también claramente dependiente de la etapa de la enfermedad. En pacientes con LMC recientemente diagnosticada, las citopenias fueron menos frecuentes que en otros pacientes con LMC. La frecuencia de neutrocitopenias grados 3 ó 4 (CAN<1.0x109/l) y trombocitopenias (recuento de plaquetas < 50x109/l) fue entre 4 y 6 veces mayor en crisis blástica y en fase acelerada (del 59 al 64% para neutrocitopenia y trombocitopenia del 44 al 63%), que la de los pacientes recientemente diagnosticados de LMC en fase crónica (15% neutrocitopenia y 8.5% trombocitopenia). En la LMC de fase crónica recientemente diagnosticada se observó trombocitopenia (recuento de plaquetas <10x109/l) y neutrocitopenia grado 4 (CAN <0.5x109/l) en menos del 1% y 3% de los pacientes, respectivamente. La duración promedio de los episodios de neutrocitopenia y trombocitopenia normalmente fue de 2 a 3 semanas y de 3 a 4 semanas, respectivamente. Estos eventos pueden ser tratados por lo general con reducción de dosis o con interrupción del tratamiento con GLIVEC®, pero en casos raros puede llevar a la descontinuación permanente del tratamiento.

En pacientes con GIST, el 5.4% y 0.7% de los pacientes reportaron anemia grados 3 y 4, respectivamente y puede haber estado relacionada con sangrado gastrointestinal o intratumoral en al menos algunos de estos pacientes. Se observó neutrocitopenia grados 3 y 4 en el 7.5% y 2.7% de los pacientes, respectivamente y trombocitopenia grado 3 en el 0.7% de los pacientes. Ningún paciente desarrolló trombocitopenia grado 4. Las disminuciones en leucocitos y recuentos de neutrófilos ocurrieron principalmente durante las primeras 6 semanas de terapia, con valores que permanecieron relativamente estables después.

Bioquímica: La elevación severa de transaminasas o de bilirrubina fue poco común (< 3% de los pacientes) en pacientes con LMC y se manejó generalmente con reducción o interrupción de la dosis (la duración promedio de estos episodios fue de aproximadamente una semana). En menos del 0.5% de los pacientes LMC, el tratamiento se descontinuó de forma permanente debido a anormalidades en las pruebas hepáticas de laboratorio. El 6.8% de los pacientes con GIST (estudio B2222), manifestó elevaciones de SGPT (transferasa glutámico pirúvica sérica) de grado 3 ó 4 y el 4.8%, elevaciones de SGOT (transferasa glutámico-oxalacética sérica) de grado 3 ó 4. La elevación de la bilirrubina se registró entre menos del 3% de estos enfermos.

Se produjeron casos de hepatitis citolítica y colestásica así como de insuficiencia hepática, en ocasiones de carácter mortal.

Otras alteraciones de las pruebas de laboratorio: Durante el tratamiento con GLIVEC® deben realizarse regularmente biometrías hemáticas completas. El tratamiento con GLIVEC® de pacientes con LMC se ha asociado con neutrocitopenia y trombocitopenia. Sin embargo, la presencia de estas citopenias depende de la etapa de la enfermedad que se esté tratando y son más frecuentes en pacientes con LMC en fase acelerada o crisis blástica, en comparación con pacientes con LMC en fase crónica. El tratamiento con GLIVEC® puede ser interrumpido o la dosis ser reducida, conforme se recomienda en Dosis y vía de administración.

La función hepática (transaminasas, bilirrubina, fosfatasa alcalina) se debe monitorear de manera regular en pacientes que estén recibiendo GLIVEC®, como se recomienda en Dosis y vía de administración y en Reacciones secundarias y adversas. Estas anormalidades de laboratorio deben controlarse interrumpiendo y/o reduciendo el tratamiento con GLIVEC®.

GLIVEC® y sus metabolitos no se excretan por vía renal en un grado significativo. Se sabe que la depuración de creatinina se reduce con la edad y que esta última no afecta de forma considerable la cinética de GLIVEC®. Sin embargo, no puede darse una recomendación específica respecto al ajuste de dosis, dado que no se han realizado estudios clínicos en pacientes con deterioro en la función renal.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

Se evaluó el imatinib mediante estudios de seguridad farmacotoxicológica, de toxicidad después de dosis repetidas, de genotoxicidad y de toxicidad en la reproducción. Entre los órganos diana asociados a la acción farmacológica del imatinib figuran la médula ósea, la sangre periférica, los tejidos linfáticos, las gónadas y el tracto gastrointestinal. También pueden ser órganos diana el hígado y el riñón.

El imatinib fue embriotóxico y teratógeno en ratas.

Los hallazgos urogenitales de un estudio de carcinogenia de dos años de duración efectuado en ratas que recibieron dosis de imatinib de 15, 30 y 60 mg/kg/día revelan la presencia de carcinomas o adenomas renales, papilomas en la vejiga urinaria y papilomas o carcinomas en la glándula clitoroideas dea y prepucial. La evaluación de otros órganos de las ratas sigue en curso.

El papiloma o carcinoma de la glándula prepucial o clitoroideas se advirtió a las dosis de 30 y 60 mg/kg/día de imatinib (de 0.5 a 4 veces superior a la exposición diaria humana correspondiente a 400 mg/día). El adenoma o carcinoma renal y el papiloma de la vejiga urinaria sólo se observaron a la dosis de 60 mg/kg/día. La mayor dosis examinada que no producía efectos tóxicos (NOEL) en los diversos órganos afectados con lesiones neoplásicas, fue de 15 mg/kg/día para la glándula prepucial y clitoroideas y de 30 mg/kg/día para los riñones y la vejiga urinaria.

No se sabe si los hallazgos del estudio de carcinogenia en ratas revisten importancia para los seres humanos. Un análisis de los datos de seguridad de los ensayos clínicos y de las notificaciones espontáneas de acontecimientos adversos no han aportado pruebas de que la incidencia general de enfermedades malignas o de tumores vesicales, renales y prostáticos sea mayor en los pacientes tratados con imatinib que en la población general.


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Oral.

La terapia debe iniciarse por un médico experimentado en el tratamiento de pacientes con LMC o tumores gastrointestinales de estroma respectivamente.

La dosis prescrita deberá ser administrada por vía oral con un gran vaso de agua durante una comida. Las dosis de 400 mg o de 600 mg se administrarán, una sola vez al día, mientras que la posología diaria de 800 mg se aplicará en dos tomas de 400 mg, con el desayuno y la cena.

Dosificación en LMC: La dosis recomendada de GLIVEC® es 400 mg/día para pacientes con LMC en fase crónica y 600 mg/día para pacientes en fase acelerada o crisis blásticas. La dosis prescrita debe administrarse en forma oral, una vez al día con un alimento y un vaso grande con agua. Si los pacientes (por ejemplo, niños) no pueden tragar las cápsulas, se debe disolver el contenido de éstas en un vaso con agua no gasificada o de jugo de manzana. Dado que los estudios en animales han indicado toxicidad en la reproducción, y teniendo en cuenta que se desconocen los riesgos para el feto humano, se debe aconsejar a las mujeres en edad de procrear que, cuando abran las cápsulas, manipulen su contenido con precaución y que eviten el contacto con los ojos o la inhalación del polvo (véase Embarazo y lactancia). Después de haber manipulado las cápsulas abiertas se deben lavar las manos.

El tratamiento debe continuarse durante todo el tiempo que el paciente continué presentando beneficio.

El aumento de la dosis de 400 mg a 600 u 800 mg en pacientes con enfermedad en fase crónica o de 600 mg a un máximo de 800 mg diariamente, en pacientes en fase acelerada o crisis blástica, puede considerarse ante la ausencia de reacciones medicamentosas adversas severas y neutrocitopenia no relacionada con leucemia severa o trombocitopenia en las siguientes circunstancias: progresión de la enfermedad (en cualquier momento); fracaso para alcanzar una respuesta hematológica satisfactoria después de por lo menos 3 meses de tratamiento; imposibilidad para obtener una respuesta citogenética después de 12 meses de tratamiento, o pérdida de una respuesta hematológica y/o citogenética previamente alcanzada.

La dosis en los niños debe adaptarse a la superficie corporal (mg/m2). En los niños con LMC en fase crónica, se recomienda administrar dosis diarias de 260 mg/m2 y en los niños con LMC en fase avanzada de 340 mg/m2, respectivamente. No obstante, la dosis diaria total de un niño no debe exceder de las dosis equivalentes de los adultos iguales a 400 y 600 mg, respectivamente. Se puede administrar una sola dosis diaria o se puede dividir la dosis diaria en dos tomas, una matutina y la otra vespertina. La recomendación posológica recomendada se basa en la actualidad en un pequeño número de pacientes pediátricos (véase Farmacocinética y farmacodinamia). No se tienen antecedentes del uso de GLIVEC® en niños menores de 3 años.

Posología en los tumores del estroma gastrointestinal (TEGI): La dosis recomendada de GLIVEC® es 400 mg/día para pacientes con TEGI malignos.

En la ausencia de reacciones medicamentosas adversas, puede considerarse una dosis mayor de 400 mg a 600 u 800 mg si las evaluaciones demuestran una respuesta insuficiente a la terapia.

El tratamiento con GLIVEC® en pacientes con TEGI debe continuarse hasta la progresión de la enfermedad.

Ajustes en la dosis por reacciones adversas en pacientes con LMC y TEGI:

Reacciones adversas no hematológicas: Si una reacción adversa no hematológica severa se desarrolla con el uso de GLIVEC®, debe suspenderse el tratamiento hasta que se haya resuelto el evento. Subsecuentemente, puede reanudarse el tratamiento según sea adecuado, dependiendo de la severidad inicial del evento.

Si ocurren elevaciones en bilirrubina del triple del límite superior de las cifras institucionales normales (LINS) o si la concentración de transaminasas hepáticas asciende a más de un quíntuplo del LINS, se suspenderá la administración de GLIVEC® hasta que los niveles de bilirrubina hayan regresado a 1.5 x el LINS y los niveles de transaminasas sean inferiores a 2.5 x el LINS. El tratamiento con GLIVEC® puede luego proseguir con una dosis diaria reducida. En los adultos, la dosis se debe disminuir de 400 a 300 mg o de 600 a 400 mg, y en los niños de 260 a 200 mg/m2/día o de 340 a 260 mg/m2/día.

Reacciones adversas hematológicas:

Se recomienda la reducción a la dosis o interrupción terapéutica para la neutrocitopenia y trombocitopenia severas conforme se indica en la siguiente tabla.

Ajustes a la dosis para neutrocitopenia y trombocitopenia

LMC fase crónica                             CAN < 1.0 x 109/l y/o         Interrumpir GLIVEC® hasta que el CAN sea ³ 1.5 x 109/I y las plaquetas

y TEGI (dosis inicial                         plaquetas < 50 x 10
9/l         ³ 75 x 109/l. Reanudar el tratamiento con GLIVEC® a la dosis anterior (antes de 

400 mg
2)                                         que ocurra una reacción adversa grave).

                                                     En el caso de recurrencia de CAN < 1.0 x 109/l y/o plaquetas < 50 x 109/l,

                                                     repetir el paso 1 y reanudar GLIVEC
® a dosis reducidas de 300 mg4.

LMC fase acelerada                         1CAN < 0.5 x 109/l              Revisar si la citopenia se relaciona con la leucemia (aspirado o biopsia de

y crisis blástica  y/o plaquetas          médula ósea). Si la citopenia no se relaciona con la leucemia, reducir la dosis

(dosis inicial       < 10 x 10
9/l             de GLIVEC® a 400 mg2.

600 mg3)                                         Si persiste la citopenia por 2 semanas, reducir subsecuentemente a 300 mg4.

                                                     Si persiste la citopenia por 4 semanas y todavía no se relaciona con la

                                                     leucemia, interrumpir GLIVEC
® hasta que el CAN sea ³ 1 x 109/l y las plaquetas

                                                    
³ 20 x 109/l, después reanudar el tratamiento a 300 mg4.

CAN = cuenta absoluta de neutrófilos.

1ocurriendo después de por lo menos 1 mes de tratamiento.

2 ó 260 mg/m2 en niños 3 ó 340 mg/m2 en niños 4 ó 200 mg/m2 en niños.

Niños: No se tienen antecedentes del uso de GLIVEC® en niños menores de 3 años.

Insuficiencia hepática: El imatinib se metaboliza principalmente en el hígado. Los pacientes con una disfunción hepática leve, moderada o grave recibirán la dosis mínima recomendada de 400 mg al día, que se podrá reducir en caso de toxicidad.

Insuficiencia renal: El imatinib y sus metabolitos no son excretados en forma considerable por el riñón. Debido a que la depuración renal de imatinib es insignificante, no se espera una disminución en la depuración corporal total en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, se recomienda tener precaución en insuficiencia renal severa.

Pacientes de edad avanzada: No se han observado diferencias farmacocinéticas importantes relacionadas con la edad en estudios clínicos que incluyeron a más del 20% de pacientes de 65 años o más. No es necesaria una recomendación de dosis específica en pacientes de esa edad.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

Se tienen datos escasos con la administración de dosis superiores a 800 mg. Se han reportado casos aislados de sobredosis de GLIVEC®. En caso de sobredosis, se debe observar al paciente y se deben tomar las medidas de apoyo que corresponda.

Un paciente en crisis blástica mieloide tomó accidentalmente una dosis de GLIVEC® de 1,200 mg durante 6 días y experimentó incremento de creatinina sérica grado I, ascitis de grado 2 y aumento de las transaminasas hepáticas, y aumento de bilirrubina de grado 3. Se interrumpió provisoriamente el tratamiento y las anomalías revirtieron por completo en una semana. Se reanudó el tratamiento con una dosis de 400 mg sin problemas recidivantes.

Otro paciente refirió calambres musculares fuertes después de tomas de 1,600 mg de GLIVEC® al día durante seis días. Después de suspender el tratamiento, los calambres musculares desaparecieron por completo y se reanudó la medicación. Otro paciente, a quien se había prescrito 400 mg de GLIVEC® al día ingirió 800 mg en el primer día y 1,200 mg en el segundo día. Se suspendió momentáneamente el tratamiento sin que ocurriera ningún acontecimiento adverso; luego, el paciente reanudó la medicación.


PRESENTACIONES

Caja con 30, 60 y 120 cápsulas.

Envase con 60 cápsulas de 100 mg con genérico imatinib, Clave 4225


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.


LEYENDAS DE PROTECCIÓN

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo,

ni la lactancia. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en hematología y oncología con experiencia en

quimioterapia antineoplásica.

Para mayor información comuníquese al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica, S. A. de C. V., Calzada de Tlalpan Núm. 1779, Col. San Diego Churubusco, Coyoacán, C.P. 04120, Tel.: 5420-8685, en el interior de la República 01 800 718-5459.

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Novartis Pharma Stein Ag

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NOVARTIS FARMACÉUTICA, S. A. de C. V.

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